WO2021200487A1 - トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法 - Google Patents

トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法 Download PDF

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昌一郎 朝長
育実 下川
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協和ファーマケミカル株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a trisulfide compound or a selenotrisulfide compound.
  • a compound containing a covalent bond structure (-SSS-) consisting of three sulfur atoms is called a trisulfide compound.
  • the trisulfide compounds there are those used as flavors such as dimethyl trisulfide and dipropyl trisulfide, and those expected as antioxidant components such as glutathione trisulfide.
  • Patent Documents 1 and 2 As a method for producing a trisulfide compound, the methods described in Patent Documents 1 and 2 and Non-Patent Document 1 are known.
  • a compound containing a covalent bond structure (-S-Se-S-) in which the sulfur atom in the center of trisulfide is replaced with a selenium atom is called a selenotrisulfide compound.
  • a selenotrisulfide compound compounds having anticancer activity such as glutathione selenotrisulfide have been found, and the selenotrisulfide compound is attracting attention as a pharmaceutical product.
  • An object of the present invention is to provide a safe and inexpensive method for producing a trisulfide compound or a selenotrisulfide compound.
  • a trisulfide compound or a selenotrisulfide compound can be obtained by passing a sulfoxide compound through an oxidation reaction of a disulfide compound or a thiol compound.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention relates to the following (1) to (14).
  • a tri which comprises a step of oxidizing a disulfide compound with an oxidizing agent to obtain a sulfoxide compound, and a step of reacting the obtained sulfoxide compound with a sulfur source or a selenium source to obtain a trisulfide compound or a selenotrisulfide compound.
  • the oxidizing agent is potassium peroxymonosulfate, peracetic acid, hydrogen peroxide, hydrogen peroxide and methyltrioxorenium or sodium periodate.
  • the sulfur source is sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide or hydrogen sulfide
  • the selenium source is sodium selenide, potassium selenium, sodium hydrogen selenium, potassium hydrogen selenium or selenium.
  • a disulfide compound a compound represented by R 1 -S-S-R 2 , R 1 and R 2 may be the same or different, each or together, selected from Substituent Group A
  • the disulfide compound is a compound represented by R 3 -SS-R 4 , and R 3 and R 4 may be the same or different, and may be protected by a protecting group from a cysteine to an SH group.
  • Tri A method for producing a sulfide compound or a selenotrisulfide compound.
  • the sulfur source is sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide or hydrogen sulfide
  • the selenium source is sodium selenide, potassium selenium, sodium hydrogen selenium, potassium hydrogen selenium or selenium.
  • the thiol compound is a compound represented by R 1 to SH, and R 1 represents an alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group A, and is a substituent group.
  • A is composed of an amino group and an oxo group which may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group and a substituent group B, and the substituent group B is a hydroxy group, an amino group and an oxo group.
  • the thiol compound is a compound represented by R 1- SH and a compound represented by R 2- SH, and R 1 and R 2 are differently one or more substitutions selected from the substituent group A.
  • the substituent group A is an amino group and an oxo group which may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a hydroxy group and a substituent group B.
  • the substituent group B is composed of an alkyl group and an acetyl group, which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, an amino group and an oxo group. The method according to any one of 10).
  • the thiol compound is a compound represented by R 3- SH, and R 3 may be protected by a group obtained by removing the SH group from a cysteine which may be protected by a protecting group or a cysteine which may be protected by a protecting group.
  • the thiol compound is a compound represented by R 3- SH and R 4- SH, and R 3 and R 4 are different groups obtained by removing the SH group from the cysteine which may be protected by a protecting group.
  • the method for producing a trisulfide compound or selenotrisulfide compound according to the present invention is safe and inexpensive.
  • the method for producing a trisulfide compound or a serenotrisulfide compound according to an embodiment of the present invention includes a step of oxidizing a disulfide compound with an oxidizing agent to obtain a sulfoxide compound (step 1), and a sulfur source of the obtained sulfoxide compound.
  • the step (step 2) of reacting with a selenium source to obtain a trisulfide compound or a selenotrisulfide compound is included.
  • steps 1 and 2 may be reacted in one pot without isolating the sulfoxide compound.
  • the solvent used in step 1 is not particularly limited as long as it dissolves the disulfide compound and the oxidizing agent and does not inhibit the oxidation reaction.
  • examples of such a solvent include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, and water is preferable.
  • the amount of the solvent used in step 1 can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL, with respect to 1 g of the disulfide compound.
  • oxidizing agent used in step 1 examples include potassium peroxymonosulfate (sold under a trade name such as Oxone (registered trademark)), peracetic acid, hydrogen peroxide, and sodium periodate. Hydrogen peroxide may be used with a catalytic amount of methyltrioxorenium. From the viewpoint of safety and cost, potassium peroxymonosulfate is a preferable oxidizing agent.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the disulfide compound.
  • the reaction temperature in step 1 can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time of step 1 can be 5 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • the solvent used in step 2 is not particularly limited as long as it dissolves the sulfoxide compound and the sulfur source or selenium source and does not inhibit the subsequent reaction.
  • examples of such a solvent include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, and water is preferable.
  • the amount of the solvent used in step 2 can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL, with respect to 1 g of the sulfoxide compound.
  • Examples of the sulfur source used in step 2 include sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide and hydrogen sulfide.
  • the amount of sulfur source used can be 0.5 equivalents to 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents, relative to 1 equivalent of the sulfoxide compound.
  • Examples of the selenium source used in step 2 include sodium selenide, potassium selenide, sodium hydrogen selenide, potassium hydrogen selenide, and hydrogen selenide.
  • the amount of selenium source used can be 0.5 equivalents to 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents, relative to 1 equivalent of the sulfoxide compound.
  • the reaction temperature in step 2 can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time of step 2 can be 10 minutes to 2 days, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • examples of the reaction solvent include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, preferably water, and the amount of the solvent is relative to 1 g of the disulfide compound. It can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL.
  • examples of the oxidizing agent used include potassium peroxymonosulfate, peracetic acid, hydrogen peroxide (which may be used together with a catalytic amount of methyltrioxolenium) and sodium periodate, preferably potassium peroxymonosulfate.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the disulfide compound.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the disulfide compound.
  • the sulfur source used include sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide and hydrogen sulfide, and the amount of the sulfur source used is 0.5 equivalent to 1 equivalent of the disulfide compound. It can be 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents.
  • Examples of the selenium source used include sodium selenide, potassium selenium, sodium hydrogen selenium, potassium hydrogen selenium and hydrogen selenium, and the amount of the selenium source used is based on 1 equivalent of the disulfide compound. It can be 0.5 equivalents to 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents.
  • the reaction temperature can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time can be from 15 minutes to 2 days, preferably 1 to 4 hours.
  • a step of protecting a functional group such as a hydroxy group, a carbonyl group, an amino group, and a carboxy group and a step of deprotecting the protected functional group may be included. ..
  • Protecting groups and protective / deprotective reactions of these functional groups are well known to those skilled in the art, and appropriate protecting groups and protective / deprotective reactions can be selected by referring to "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" and the like. can.
  • R 1 -S-S-R 2 a compound represented by R 1 -S-S-R 2 can be mentioned.
  • R 1 and R 2 may be the same (ie, symmetric disulfide compounds) and R 1 and R 2 may be different (ie, asymmetric disulfide compounds).
  • R 1 and R 2 may be combined to form the groups described below (ie, cyclic disulfide compounds).
  • R 1 and R 2 represent an alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group A.
  • Substituent group A is composed of a halogen atom, a hydroxy group, an amino group and an oxo group which may be substituted with one or more substituents selected from the substituent group B.
  • Substituent group B comprises an alkyl group and an acetyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, an amino group and an oxo group.
  • the alkyl group may have 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl group, ethyl group, propan-1-yl group, propane-2-yl group (isopropyl group), butane-1-yl group, butane-2.
  • Examples thereof include a-yl group, a pentan-1-yl group, a pentan-2-yl group, a pentan-3-yl group, a hexane-1-yl group, a hexane-2-yl group and a 3-hexyl group.
  • R 3 -S-S-R 4 a compound represented by R 3 -S-S-R 4 and the like.
  • R 3 and R 4 may be the same (ie, symmetric disulfide compounds) and R 3 and R 4 may be different (ie, asymmetric disulfide compounds).
  • R 3 and R 4 may be combined to form the groups described below (ie, cyclic disulfide compounds).
  • R 3 and R 4 represent a group obtained by removing an SH group from a cysteine which may be protected by a protecting group, or a group obtained by removing an SH group from a cysteine-containing peptide which may be protected by a protecting group.
  • the length of the peptide is not particularly limited, but for example, it may be a peptide consisting of 2 amino acids to 10 amino acids, and a peptide consisting of 2 amino acids to 5 amino acids is preferable.
  • Examples of the cysteine protected by the protecting group include cysteine in which a carboxy group and / or an amino group is protected, and specific examples thereof include N-acetylcysteine.
  • a peptide protected with a protective group is a side chain having a C-terminal carboxy group, an N-terminal amino group and / or a reactive functional group (for example, an amino group of a lysine residue, an aspartic acid residue and a carboxy of a glutamate residue.
  • a reactive functional group for example, an amino group of a lysine residue, an aspartic acid residue and a carboxy of a glutamate residue.
  • Examples include peptides with protected groups (such as groups).
  • the disulfide compound is a compound represented by R 3- S-S-R 4
  • the compound represented by -R 3 and the trisulfide compound produced is the compound represented by R 3- SSS-S-R 4
  • the selenotrisulfide compound produced is R 3-.
  • a compound represented by S-Se-S-R 4 is a compound represented by R 3- S-S-R 4 .
  • the method for producing a trisulfide compound or a serenotrisulfide compound according to another embodiment of the present invention includes a step of oxidizing a thiol compound with an oxidizing agent to obtain a sulfoxide compound (step 1'), and a step of obtaining the obtained sulfoxide compound.
  • the step (step 2) of reacting with a sulfur source or a selenium source to obtain a trisulfide compound or a selenotrisulfide compound is included.
  • reaction may be carried out in one pot without isolating the disulfide compound.
  • the solvent used in step 1' is not particularly limited as long as it dissolves the thiol compound and the oxidizing agent and does not inhibit the oxidation reaction.
  • examples of such a solvent include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, and water is preferable.
  • the amount of solvent used in step 1' can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL, relative to 1 g of the thiol compound.
  • step 1' and the amount thereof are the same as those described in step 1.
  • the reaction temperature in step 1' can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time of step 1' can be 10 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • reaction solvent examples include water, an aqueous solution of sulfuric acid, an aqueous solution of ethanol and an aqueous solution of acetonitrile, preferably water, and the amount of the solvent is 1 g of the thiol compound. It can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL.
  • oxidizing agent used include potassium peroxymonosulfate, peracetic acid, hydrogen peroxide (which may be used together with a catalytic amount of methyltrioxolenium) and sodium periodate, preferably potassium peroxymonosulfate.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the thiol compound.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1 equivalent to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the thiol compound.
  • Examples of the sulfur source used include sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide and hydrogen sulfide, and the amount of the sulfur source used is 0.5 equivalent to 1 equivalent of the thiol compound. It can be 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents.
  • Examples of the selenium source used include sodium selenide, potassium selenium, sodium hydrogen selenium, potassium hydrogen selenium and hydrogen selenium, and the amount of the selenium source used is based on 1 equivalent of the thiol compound. It can be 0.5 equivalents to 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents.
  • the reaction temperature can be ⁇ 20 ° C. to 30 ° C., preferably ⁇ 5 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction time can be from 15 minutes to 2 days, preferably 1 to 4 hours.
  • step 1'and step 2 a step of protecting functional groups such as a hydroxy group, a carbonyl group, an amino group, and a carboxy group and a step of deprotecting the protected functional group may be included.
  • protecting functional groups and protective / deprotective reactions of these functional groups are well known to those skilled in the art, and appropriate protecting groups and protective / deprotective reactions can be selected by referring to "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" and the like. can.
  • thiol compound a compound represented by R 1 -SH and the like.
  • the reaction may be carried out using two kinds of thiol compounds R 1- SH and R 2-SH.
  • the definitions of R 1 and R 2 are as described above.
  • the resulting trisulfide compound a compound represented by R 1 -S-S-S- R 1, a compound represented by R 2 -S-S-S- R 2 and R 1 -S-S-S- it is one or a mixture of these compounds represented by R 2.
  • the desired trisulfide compound or selenotrisulfide compound can be separated, if necessary.
  • thiol compound a compound represented by R 3 -SH and the like.
  • the reaction may be carried out using two types of thiol compounds, R 3- SH and R 4-SH.
  • R 3 and R 4 are as described above.
  • the thiol compound is a compound represented by R 3- SH
  • the trisulfide compound produced is is a compound represented by R 3 -S-S-S- R 3
  • seleno trisulfide compound produced is a compound represented by R 3 -S-Se-S- R 3.
  • the thiol compound is a compound represented by R 3- SH and a compound represented by R 4- SH
  • R 4 -S ( O) -S-R compound represented by 4
  • the resulting trisulfide compound, a compound represented by R 3 -S-S-S- R 3, a compound represented by R 4 -S-S-S- R 4 and R 3 -S-S-S-S- it is one or a mixture of these compounds represented by R 4.
  • the product seleno trisulfide compounds, R 3 compound represented by -S-Se-S-R 3 , a compound represented by R 4 -S-Se-S- R 4 and R 3 -S-Se-S -R is any or a mixture thereof of the compound represented by 4.
  • the desired trisulfide compound or selenotrisulfide compound can be separated, if desired.
  • Oxidized glutathione (GSSG) and an aqueous sulfuric acid solution were charged into a reaction vessel, and the temperature of this solution was adjusted.
  • Table 1 shows peracetic acid (AcO 2 H), hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), methyltrioxorenium (MeReO 3 ), sodium periodate (NaIO 4) and Oxone®. Amount was added and reacted.
  • the HPLC conditions are as follows. Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 220 nm) Column: LiChrosorb RP-18 (Kanto Chemical 4.0 x 250 mm, 5 ⁇ m) Column temperature: Constant temperature mobile phase around 40 ° C. A: Phosphoric acid aqueous solution (pH 3) Mobile phase B: Methanol Mobile phase liquid feed: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of the mobile phase A and the mobile phase B as follows. Flow rate: 0.6 mL / min
  • HPLC conditions are the same as those described in Example 1.
  • the HPLC conditions are as follows. Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 220 nm) Column: LiChrosorb RP-18 (Kanto Chemical 4.0 x 250 mm, 5 ⁇ m) Column temperature: Constant temperature mobile phase around 40 ° C. A: Phosphoric acid aqueous solution (pH 3) Mobile phase B: Methanol Mobile phase liquid feed: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of the mobile phase A and the mobile phase B as follows. Flow rate: 1.0 mL / min
  • HPLC conditions are the same as those described in Example 1.
  • the HPLC conditions are as follows. Detector: Ultraviolet absorptiometer (measurement wavelength: 220 nm) Column: LiChrosorb RP-18 (Kanto Chemical 4.0 x 250 mm, 5 ⁇ m) Column temperature: Constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: 40% (v / v) Acetonitrile aqueous solution Flow rate: 0.5 mL / min
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure with an evaporator, and the concentrate was purified by an ODS column (mobile phase: aqueous acetonitrile solution) to obtain 0.1 g (0.28 mmol) of N, N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide.
  • HPLC conditions are the same as those described in Example 5.
  • Example 7 500.3 mg (0.69 mmol) of oxidized glutathione (GSSG) and 8.5 mL of a 0.2 mol / L sulfuric acid aqueous solution were charged into a reaction vessel and cooled in an ice bath. To this, 278.0 mg (0.83 mmol) of Oxone (registered trademark) was added, and the mixture was reacted for about 2.5 hours. Subsequently, 6 mL of a 1.0 mol / L sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added dropwise, and then 3.8 mL (0.76 mmol) of a 0.2 mol / L sodium selenide aqueous solution was added dropwise, and the mixture was reacted for about 1 hour.
  • Oxone registered trademark
  • Example 8 246.8 mg (1.20 mmol) of ⁇ -lipoic acid and 4.9 mL of a 75% aqueous ethanol solution were charged in a reaction vessel and cooled in an ice bath. To this, 419.1 mg (1.26 mmol) of Oxone (registered trademark) was added, and the mixture was reacted for about 1 hour. The inorganic salt in the reaction solution was filtered and washed with 1 mL of ethanol. To the filtrate, 2.6 mL of a 1.0 mol / L sodium hydrogen carbonate aqueous solution was added dropwise, 117 mg (0.93 mmol) of sodium selenide was added, and the mixture was reacted for about 3 hours.
  • Oxone registered trademark
  • Detector Photodiode array detector (measurement wavelength: 190-285 nm) Mass spectrometer (ESI method, negative mode, m / z 100-1500) Capillary voltage: 2.5 kV Ion source temperature: 150 ° C Column: Meteoric Core C18 (YMC, 4.6 x 150 mm, 2.7 ⁇ m) Column temperature: Constant temperature around 40 ° C Mobile phase A: 0.1% formic acid aqueous solution Mobile phase B: 0.1% formic acid acetonitrile solution Mobile phase feed: The mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B is as follows. Change to and control the concentration gradient.

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Abstract

トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法を開示する。かかる製造方法は、ジスルフィド化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程、及び得られたスルホキシド化合物を硫黄源又はセレン源と反応させてトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得る工程を含む。

Description

トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法
　本発明は、トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法に関する。
　３つの硫黄原子による共有結合構造（－Ｓ－Ｓ－Ｓ－）を含む化合物はトリスルフィド化合物と呼ばれる。トリスルフィド化合物の中には、ジメチルトリスルフィド及びジプロピルトリスルフィドなどのようにフレーバーとして使用されるもの、グルタチオントリスルフィドなどのように抗酸化成分として期待されているものがある。
　トリスルフィド化合物の製造方法としては、特許文献１～２及び非特許文献１に記載された方法などが知られている。
　トリスルフィドの中央の硫黄原子がセレン原子に置き換わった共有結合構造（－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－）を含む化合物はセレノトリスルフィド化合物と呼ばれる。セレノトリスルフィド化合物の中には、グルタチオンセレノトリスルフィドなどのように抗がん活性を有する化合物が見つかっており、セレノトリスルフィド化合物が医薬品として注目を集めている。
中国特許出願公開第１０７６５２２６４号明細書 国際公開第２０１８／１１７１８６号
Moutiez et al., "Reduction of a trisulfide derivative of glutathione by glutathione reductase", Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 202, 1380-1386, 1994
　本発明の課題は、安全かつ安価なトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意努力したところ、ジスルフィド化合物又はチオール化合物の酸化反応によりスルホキシド化合物を経由させることで、トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の（１）～（１４）に関する。
（１）ジスルフィド化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源又はセレン源と反応させてトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得る工程を含む、トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法。
（２）スルホキシド化合物を得る工程、及び、トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得る工程をワンポットで行う、上記（１）に記載の方法。
（３）酸化剤が、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素、過酸化水素及びメチルトリオキソレニウム又は過ヨウ素酸ナトリウムである、上記（１）又は（２）に記載の方法。
（４）硫黄源が、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム又は硫化水素であり、セレン源が、セレン化ナトリウム、セレン化カリウム、セレン化水素ナトリウム、セレン化水素カリウム又はセレン化水素である、上記（１）～（３）のいずれかに記載の方法。
（５）ジスルフィド化合物がＲ１－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物であり、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、それぞれ又は一緒になって、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、上記（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
（６）ジスルフィド化合物がＲ３－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物であり、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なってもよく、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、上記（１）～（４）のいずれかに記載の方法。
（７）チオール化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源又はセレン源と反応させてトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得る工程を含む、トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法。
（８）スルホキシド化合物を得る工程、及び、トリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得る工程をワンポットで行う、上記（７）に記載の方法。
（９）酸化剤が、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素、過酸化水素及びメチルトリオキソレニウム又は過ヨウ素酸ナトリウムである、上記（７）又は（８）に記載の方法。
（１０）硫黄源が、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム又は硫化水素であり、セレン源が、セレン化ナトリウム、セレン化カリウム、セレン化水素ナトリウム、セレン化水素カリウム又はセレン化水素である、上記（７）～（９）のいずれかに記載の方法。
（１１）チオール化合物がＲ１－ＳＨで表される化合物であり、Ｒ１は、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、上記（７）～（１０）のいずれかに記載の方法。
（１２）チオール化合物がＲ１－ＳＨで表される化合物及びＲ２－ＳＨで表される化合物であり、Ｒ１及びＲ２は、異なって、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、上記（７）～（１０）のいずれかに記載の方法。
（１３）チオール化合物がＲ３－ＳＨで表される化合物であり、Ｒ３は、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、上記（７）～（１０）のいずれかに記載の方法。
（１４）チオール化合物がＲ３－ＳＨ及びＲ４－ＳＨで表される化合物であり、Ｒ３及びＲ４は、異なって、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、上記（７）～（１０）のいずれかに記載の方法。
　本発明に係るトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法は安全かつ安価である。
　本発明の一実施形態に係るトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法は、ジスルフィド化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程（工程１）、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源又はセレン源と反応させてトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得る工程（工程２）を含む。
　上記製造方法は、スルホキシド化合物を単離することなく、工程１及び工程２をワンポットで反応を行ってもよい。
　工程１に用いられる溶媒は、ジスルフィド化合物及び酸化剤を溶解し、酸化反応を阻害しないものであれば、特に限定されない。このような溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水である。工程１に用いられる溶媒の量は、ジスルフィド化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。
　工程１に用いられる酸化剤として、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）などの商品名で販売される）、過酢酸、過酸化水素及び過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。過酸化水素は触媒量のメチルトリオキソレニウムとともに使用してもよい。安全性及びコストの観点から、ペルオキシ一硫酸カリウムが好ましい酸化剤である。使用される酸化剤の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。
　工程１の反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～５℃である。
　工程１の反応時間は、５分間～２４時間とすることができ、好ましくは、０．５時間～２時間である。
　工程２に用いられる溶媒は、スルホキシド化合物及び硫黄源又はセレン源を溶解し、その後の反応を阻害しないものであれば、特に限定されない。このような溶媒としては、例えば、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水である。工程２に用いられる溶媒の量は、スルホキシド化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。
　工程２に用いられる硫黄源として、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム及び硫化水素が挙げられる。使用される硫黄源の量は、スルホキシド化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。工程２に用いられるセレン源として、セレン化ナトリウム、セレン化カリウム、セレン化水素ナトリウム、セレン化水素カリウム及びセレン化水素が挙げられる。使用されるセレン源の量は、スルホキシド化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。
　工程２の反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～２５℃である。
　工程２の反応時間は、１０分間～２日間とすることができ、好ましくは、０．５時間～２時間である。
　工程１及び工程２をワンポットで行う場合、反応溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水であり、溶媒の量は、ジスルフィド化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。使用される酸化剤としては、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素（触媒量のメチルトリオキソレニウムとともに使用してもよい）及び過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、ペルオキシ一硫酸カリウムであり、使用される酸化剤の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。使用される酸化剤の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。使用される硫黄源としては、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム及び硫化水素が挙げられ、使用される硫黄源の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。使用されるセレン源としては、セレン化ナトリウム、セレン化カリウム、セレン化水素ナトリウム、セレン化水素カリウム及びセレン化水素が挙げられ、使用されるセレン源の量は、ジスルフィド化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～２５℃である。反応時間は、１５分間～２日間とすることができ、好ましくは、１時間～４時間である。
　工程１及び工程２の他に、必要に応じて、ヒドロキシ基、カルボニル基、アミノ基、カルボキシ基などの官能基を保護する工程及び保護された官能基を脱保護する工程を含んでいてもよい。これらの官能基の保護基、保護／脱保護反応は当業者にとって周知であり、"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis"などを参照して、適切な保護基、保護／脱保護反応を選択することができる。
　ジスルフィド化合物の一例として、Ｒ１－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物が挙げられる。Ｒ１及びＲ２は同一であってもよく（すなわち、対称ジスルフィド化合物）、Ｒ１及びＲ２は異なってもよい（すなわち、非対称ジスルフィド化合物）。Ｒ１及びＲ２は一緒になって以下に述べる基を形成してもよい（すなわち環状ジスルフィド化合物）。
　Ｒ１及びＲ２は、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表す。置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなる。置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる。アルキル基の炭素数は１～６であってよく、例えば、メチル基、エチル基、プロパン－１－イル基、プロパン－２－イル基（イソプロピル基）、ブタン－１－イル基、ブタン－２－イル基、ペンタン－１－イル基、ペンタン－２－イル基、ペンタン－３－イル基、ヘキサン－１－イル基、ヘキサン－２－イル基および３－ヘキシル基が挙げられる。
　ジスルフィド化合物が、Ｒ１－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物である場合、生成するスルホキシド化合物は、Ｒ１－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ２又はＲ１－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２で表される化合物であり、生成するトリスルフィド化合物は、Ｒ１－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物であり、生成するセレノトリスルフィド化合物は、Ｒ１－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物である。
　ジスルフィド化合物の別の一例として、Ｒ３－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物が挙げられる。Ｒ３及びＲ４は同一であってもよく（すなわち、対称ジスルフィド化合物）、Ｒ３及びＲ４は異なってもよい（すなわち、非対称ジスルフィド化合物）。Ｒ３及びＲ４は一緒になって以下に述べる基を形成してもよい（すなわち環状ジスルフィド化合物）。
　Ｒ３及びＲ４は、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す。ペプチドの長さは特に限定されないが、例えば、２アミノ酸～１０アミノ酸からなるペプチドであってよく、２アミノ酸～５アミノ酸からなるペプチドであることが好ましい。保護基で保護されたシステインとしては、カルボキシ基及び／又はアミノ基が保護されたシステインが挙げられ、具体的には、Ｎ－アセチルシステインなどが挙げられる。保護基で保護されたペプチドとは、Ｃ末端カルボキシ基、Ｎ末端アミノ基及び／又は反応性官能基を有する側鎖（例えば、リジン残基のアミノ基、アスパラギン酸残基及びグルタミン酸残基のカルボキシ基など）が保護されたペプチドが挙げられる。
　ジスルフィド化合物が、Ｒ３－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物である場合、生成するスルホキシド化合物は、Ｒ３－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ４又はＲ３－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ３で表される化合物であり、生成するトリスルフィド化合物は、Ｒ３－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物であり、生成するセレノトリスルフィド化合物は、Ｒ３－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物である。
　本発明の別の実施形態に係るトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物の製造方法は、チオール化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程（工程１’）、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源又はセレン源と反応させてトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を得る工程（工程２）を含む。
　上記製造方法は、ジスルフィド化合物を単離することなく、ワンポットで反応を行ってもよい。
　工程１’に用いられる溶媒は、チオール化合物及び酸化剤を溶解し、酸化反応を阻害しないものであれば、特に限定されない。このような溶媒としては、例えば、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水である。工程１’に用いられる溶媒の量は、チオール化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。
　工程１’に用いられる酸化剤及びその量は、工程１において説明したものと同様である。
　工程１’の反応温度は－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～５℃である。
　工程１’の反応時間は、１０分間～２４時間とすることができ、好ましくは、０．５時間～２時間である。
　工程１’及び工程２をワンポットで行う場合、反応溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水であり、溶媒の量は、チオール化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。使用される酸化剤としては、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素（触媒量のメチルトリオキソレニウムとともに使用してもよい）及び過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、ペルオキシ一硫酸カリウムであり、使用される酸化剤の量は、チオール化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。使用される酸化剤の量は、チオール化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１当量～１．３当量である。使用される硫黄源としては、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム及び硫化水素が挙げられ、使用される硫黄源の量は、チオール化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。使用されるセレン源としては、セレン化ナトリウム、セレン化カリウム、セレン化水素ナトリウム、セレン化水素カリウム及びセレン化水素が挙げられ、使用されるセレン源の量は、チオール化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～２５℃である。反応時間は、１５分間～２日間とすることができ、好ましくは、１時間～４時間である。
　工程１’及び工程２の他に、必要に応じて、ヒドロキシ基、カルボニル基、アミノ基、カルボキシ基などの官能基を保護する工程及び保護された官能基を脱保護する工程を含んでいてもよい。これらの官能基の保護基、保護／脱保護反応は当業者にとって周知であり、"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis"などを参照して、適切な保護基、保護／脱保護反応を選択することができる。
　チオール化合物の一例として、Ｒ１－ＳＨで表される化合物が挙げられる。２種類のチオール化合物Ｒ１－ＳＨ及びＲ２－ＳＨを用いて反応を行ってもよい。Ｒ１及びＲ２の定義は上述のとおりである。
　チオール化合物が、Ｒ１－ＳＨで表される化合物である場合、生成するスルホキシド化合物は、Ｒ１－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ１で表される化合物であり、生成するトリスルフィド化合物は、Ｒ１－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ１で表される化合物であり、生成するセレノトリスルフィド化合物は、Ｒ１－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ１で表される化合物である。チオール化合物が、Ｒ１－ＳＨで表される化合物及びＲ２－ＳＨで表される化合物である場合、生成するスルホキシド化合物は、Ｒ１－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ１で表される化合物、Ｒ２－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ２で表される化合物、Ｒ１－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ２で表される化合物及びＲ１－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ２で表される化合物のいずれか又はこれらの混合物である。混合物である場合、必要に応じて、所望のスルホキシド化合物を分離することができる。生成するトリスルフィド化合物は、Ｒ１－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ１で表される化合物、Ｒ２－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物及びＲ１－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物のいずれか又はこれらの混合物である。生成するセレノトリスルフィド化合物は、Ｒ１－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ１で表される化合物、Ｒ２－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物及びＲ１－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物のいずれか又はこれらの混合物である。混合物である場合、必要に応じて、所望のトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を分離することができる。
　チオール化合物の別の一例として、Ｒ３－ＳＨで表される化合物が挙げられる。２種類のチオール化合物Ｒ３－ＳＨ及びＲ４－ＳＨを用いて反応を行ってもよい。Ｒ３及びＲ４の定義は上述のとおりである。
　チオール化合物が、Ｒ３－ＳＨで表される化合物である場合、生成するスルホキシド化合物は、Ｒ３－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ３で表される化合物であり、生成するトリスルフィド化合物は、Ｒ３－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ３で表される化合物であり、生成するセレノトリスルフィド化合物は、Ｒ３－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ３で表される化合物である。チオール化合物が、Ｒ３－ＳＨで表される化合物及びＲ４－ＳＨで表される化合物である場合、生成するスルホキシド化合物は、Ｒ３－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ３で表される化合物、Ｒ４－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ４で表される化合物、Ｒ３－Ｓ（＝Ｏ）－Ｓ－Ｒ４で表される化合物及びＲ３－Ｓ－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ４で表される化合物のいずれか又はこれらの混合物である。混合物である場合、必要に応じて、所望のスルホキシド化合物を分離することができる。生成するトリスルフィド化合物は、Ｒ３－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ３で表される化合物、Ｒ４－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物及びＲ３－Ｓ－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物のいずれか又はこれらの混合物である。生成するセレノトリスルフィド化合物は、Ｒ３－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ３で表される化合物、Ｒ４－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物及びＲ３－Ｓ－Ｓｅ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物のいずれか又はこれらの混合物である。混合物である場合、必要に応じて、所望のトリスルフィド化合物又はセレノトリスルフィド化合物を分離することができる。
実施例１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）、硫酸水溶液を反応容器に仕込み、この溶液を温度調整した。ここに、過酢酸（ＡｃＯ２Ｈ）、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、メチルトリオキソレニウム（ＭｅＲｅＯ３）、過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ４）及びＯｘｏｎｅ（登録商標）を表１に記載の量を加え、反応させた。反応後の生成物（ＧＳ（＝Ｏ）ＳＧ）のＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）純度を測定した結果および反応条件を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水溶液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
実施例２
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）１０ｇ（１３．９７ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液２０ｍＬを反応容器に仕込み、氷浴にて冷却した。ここに、ＡｃＯ２Ｈ（８．７％酢酸溶液、１５．８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、約２時間反応させた。続いて、室温まで昇温後、表２に示す硫黄源を添加し、約２時間反応させた。反応液に、エタノールを２７ｍＬ添加後、飽和した炭酸ナトリウム水溶液を３ｍＬ添加した。スラリー液をろ過後、５０％エタノール水溶液２０ｍＬで結晶を洗浄した。ろ取した結晶を室温で減圧乾燥し、グルタチオントリスルフィド（生成物）を得た。結果および反応条件を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　ＨＰＬＣ条件は実施例１に記載した条件と同一である。
実施例３
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　α－リポ酸２．０ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）、７５％エタノール水溶液４０ｍＬを反応容器に仕込み、内温０℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）３．４ｇ（１０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、約２時間反応させた。反応液中の無機塩をろ過後、エタノール７ｍＬで洗浄した。ろ液に、硫化ナトリウム九水和物５．８ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、約１時間反応させた。この反応液に３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を７ｍＬ滴下後、続けて、水２０ｍＬ、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）４５ｍＬを添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層をＡｃＯＥｔ２０ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物にエタノール３ｍＬを加えて溶解した後、溶解液をＯＤＳカラム（ＹＭＣ　Ｄｉｓｐｏ　ＰａｃｋＡＴ、移動相：アセトニトリル水溶液）により精製し、α－リポ酸トリスルフィド０．７ｇ（２．３９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：１００％）を得た。
　ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水溶液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
実施例４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　Ｌ－シスチン１．０ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液１０ｍＬを反応容器に仕込み、氷浴にて冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１．５ｇ（４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、約１時間反応させた。続いて、硫化ナトリウム九水和物１．１ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、約３時間反応させた。反応液に、１ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液を１９ｍＬ滴下後、スラリー液をろ過し、水１０ｍＬで洗浄した。ろ取した湿晶を、室温で減圧乾燥し、システイントリスルフィド０．７５ｇ（２．７５ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：８９％）を得た。
　ＨＰＬＣ条件は実施例１に記載した条件と同一である。
実施例５
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－シスチン１．０ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬを反応容器に仕込み、内温１℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１．２５ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、約３時間反応させた。続いて、０．４４ｍｏｌ／Ｌ硫化ナトリウム水溶液８．５ｍＬ（３．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、約３時間反応させた。反応液に、アセトニトリルを３３ｍＬ添加後、無機塩をろ過し、アセトニトリル５ｍＬで洗浄した。このろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物はＯＤＳカラム（移動相：アセトニトリル水溶液）により精製し、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
　ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
実施例６
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン１．０ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）、２０％アセトニトリル水溶液４０ｍＬを反応容器に仕込み、内温５℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）３．４ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、約２．５時間反応させた。続いて、硫化ナトリウム九水和物１．５ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、約１時間反応させた。アセトニトリル３３ｍＬ加えた後、無機塩をろ過し、アセトニトリル３ｍＬで洗浄した。このろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物はＯＤＳカラム（移動相：アセトニトリル水溶液）により精製し、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を得た。
　ＨＰＬＣ条件は実施例５に記載した条件と同一である。
実施例７
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　酸化型グルタチオン（ＧＳＳＧ）５００．３ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、０．２ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液８．５ｍＬを反応容器に仕込み、氷浴にて冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）２７８．０ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、約２．５時間反応させた。続いて、１．０ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液６ｍＬを滴下後、０．２ｍｏｌ／Ｌセレン化ナトリウム水溶液３．８ｍＬ（０．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、約１時間反応させた。この反応液をＬＣ／ＭＳ（ＨＲ－ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）で分析し、ＧＳＳｅＳＧ（グルタチオンセレノトリスルフィド）の生成を確認した。
ＨＲ－ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ　ｍ／ｚ　６９１．０５９３（［Ｍ－Ｈ］－），ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　［Ｃ２０Ｈ３１Ｎ６Ｏ１２Ｓ２Ｓｅ］－　６９１．０６０７
実施例８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 α－リポ酸２４６．８ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）、７５％エタノール水溶液４．９ｍＬを反応容器に仕込み、氷浴にて冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）４１９．１ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、約１時間反応させた。反応液中の無機塩をろ過後、エタノール１ｍＬで洗浄した。ろ液に、１．０ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素ナトリウム水溶液２．６ｍＬを滴下後、セレン化ナトリウム１１７ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、約３時間反応させた。この反応液をＬＣ／ＭＳ（ＨＲ－ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）で分析し、α－リポ酸ＳＳｅＳ（α－リポ酸セレノトリスルフィド）の生成を確認した。
ＨＲ－ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２８４．９５２２（［Ｍ－Ｈ］－），ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　［Ｃ８Ｈ１３Ｏ２Ｓ２Ｓｅ］－　２８４．９５１４．
ＬＣ／ＭＳの条件は以下のとおり。
検出器：フォトダイオードアレイ検出器（測定波長：１９０～２８５ｎｍ）
質量分析計（ＥＳＩ法、ネガティブモード、ｍ／ｚ　１００～１５００）
キャピラリ―電圧：２．５ｋＶ
イオン源温度：１５０℃
カラム：Ｍｅｔｅｏｒｉｃ　Ｃｏｒｅ　Ｃ１８（ＹＭＣ、４．６×１５０ｍｍ、２．７μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：０．１％ギ酸水溶液
移動相Ｂ：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
保持時間：
実施例７
ＧＳ（＝Ｏ）ＳＧ（約５分）、ＧＳＳＧ（約１２分）、ＧＳＳｅＳＧ（約１６分）
実施例８
リポ酸スルホキシド（約２５分）、α－リポ酸（約２９分）、α－リポ酸セレノトリスルフィド（約３２分）
注入量：１０μＬ

Claims (28)

  1. 　ジスルフィド化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程、及び
    　得られたスルホキシド化合物を硫黄源と反応させてトリスルフィド化合物を得る工程を含む、
    トリスルフィド化合物の製造方法。
  2. 　スルホキシド化合物を得る工程及びトリスルフィド化合物を得る工程をワンポットで行う、請求項１に記載の方法。
  3. 　酸化剤が、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素、過酸化水素及びメチルトリオキソレニウム又は過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　硫黄源が、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム又は硫化水素である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 　ジスルフィド化合物がＲ１－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物であり、
    　Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、それぞれ又は一緒になって、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、
    　置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 　ジスルフィド化合物がＲ３－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物であり、
    　Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なってもよく、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  7. 　チオール化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程、及び
    　得られたスルホキシド化合物を硫黄源と反応させてトリスルフィド化合物を得る工程を含む、
    トリスルフィド化合物の製造方法。
  8. 　スルホキシド化合物を得る工程及びトリスルフィド化合物を得る工程をワンポットで行う、請求項７に記載の方法。
  9. 　酸化剤が、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素、過酸化水素及びメチルトリオキソレニウム又は過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項７又は８に記載の方法。
  10. 　硫黄源が、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム又は硫化水素である、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 　チオール化合物がＲ１－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ１は、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、
    　置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、
    請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 　チオール化合物がＲ１－ＳＨで表される化合物及びＲ２－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ１及びＲ２は、異なって、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、
    　置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、
    請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. 　チオール化合物がＲ３－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ３は、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、
    請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  14. 　チオール化合物がＲ３－ＳＨ及びＲ４－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ３及びＲ４は、異なって、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、
    請求項７～１０のいずれか一項に記載の方法。
  15. 　ジスルフィド化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程、及び
    　得られたスルホキシド化合物をセレン源と反応させてセレノトリスルフィド化合物を得る工程を含む、
    セレノトリスルフィド化合物の製造方法。
  16. 　スルホキシド化合物を得る工程及びセレノトリスルフィド化合物を得る工程をワンポットで行う、請求項１に記載の方法。
  17. 　酸化剤が、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素、過酸化水素及びメチルトリオキソレニウム又は過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項１５又は１６に記載の方法。
  18. 　セレン源が、セレン化ナトリウム、セレン化カリウム、セレン化水素ナトリウム、セレン化水素カリウム又はセレン化水素である、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 　ジスルフィド化合物がＲ１－Ｓ－Ｓ－Ｒ２で表される化合物であり、
    　Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なってもよく、それぞれ又は一緒になって、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、
    　置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、
    請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 　ジスルフィド化合物がＲ３－Ｓ－Ｓ－Ｒ４で表される化合物であり、
    　Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なってもよく、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、
    請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。
  21. 　チオール化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程、及び
    　得られたスルホキシド化合物をセレン源と反応させてセレノトリスルフィド化合物を得る工程を含む、
    セレノトリスルフィド化合物の製造方法。
  22. 　スルホキシド化合物を得る工程及びセレノトリスルフィド化合物を得る工程をワンポットで行う、請求項２１に記載の方法。
  23. 　酸化剤が、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素、過酸化水素及びメチルトリオキソレニウム又は過ヨウ素酸ナトリウムである、請求項２１又は２２記載の方法。
  24. 　セレン源が、セレン化ナトリウム、セレン化カリウム、セレン化水素ナトリウム、セレン化水素カリウム又はセレン化水素である、、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 　チオール化合物がＲ１－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ１は、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、
    　置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、
    請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 　チオール化合物がＲ１－ＳＨで表される化合物及びＲ２－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ１及びＲ２は、異なって、置換基群Ａから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基を表し、
    　置換基群Ａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群Ｂから選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアミノ基及びオキソ基からなり、
    　置換基群Ｂは、ヒドロキシ基、アミノ基及びオキソ基からなる群から選択される一以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基並びにアセチル基からなる、
    請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  27. 　チオール化合物がＲ３－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ３は、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、
    請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
  28. 　チオール化合物がＲ３－ＳＨ及びＲ４－ＳＨで表される化合物であり、
    　Ｒ３及びＲ４は、異なって、保護基で保護されていてもよいシステインからＳＨ基を除いた基又は保護基で保護されていてもよいシステイン含有ペプチドからＳＨ基を除いた基を表す、
    請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
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