KR920010926B1 - 라니티딘 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법 - Google Patents

라니티딘 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

라니티딘 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴 메틸티오)에틸]}-아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌 및 그의 히드로클로라이드의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
일반식(I)의 화합물(일반명 : 라니티딘)은 선택적 히스타민 H-2수용체 길항 물질이기 때문에 위 및 십이지장 궤양에 아주 우수한 약제이다. 치료의 목적을 위해서는, 일반식(I)의 화합물의 히드로클로라이드가 사용된다.
일반식(I)의 화합물의 히드로클로라이드를 제조하는 것에 관해서는 하기의 방법이 문헌에 기재되어 있다.
a) 공고된 독일연방공화국 특허출원 제2,734,070호의 실시예 32(75페이지)에는, 일반식(I)의 염기를 에탄올에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 가함으로써 형성된 히드로클로라이드를 침전시켜 출발물질로 사용한 염기로 계산해서 89.6%수율의 히드로클로라이드를 수득하는 일반식(I)의 화합물의 히드로클로라이드의 제조방법이 보고되어 있다.
b) 벨기에 특허 제890,574호의 실시예 (8페이지)에는, 일반식(I)의 염기 용액에 진한 염산을 가하고, 이소프로판올을 가함으로써 형성된 히드로클로라이드를 침전시켜 염기로 계산해서 93.9% 수율의 히드로클로라이드를 수득하는 일반식(I)의 화합물의 히드로클로라이드의 제조방법이 보고되어 있다.
상기 두 방법의 출발물질은 일반식(I)의 염기이다. 그러므로, 공지된 방법에 의하면, 먼저 히드로클로라이드의 형성에 적당한 성질의 일반식(I)의 염기가 제조되어야 한다. 상기에서 인용한 독일연방공화국 특허 출원 제2,734,070호의 실시예 24(68페이지)에 따라, 이 염기는 먼저 하기 일반식(II)의 2-[(2-아미노에틸)티오메틸]-5-디메틸아미노메틸푸란을 아세토니트릴 용액중에서 환류 온도로 14시간 동안 하기 일반식(III)의 1,1-비스(메틸티오)-2-니트로에틸렌과 반응시키고, 용매를 제거한 후, 조 증류 잔류물을 메탄올 용액과 함께 환류하 비등시킴으로써 제조된다(이후, 이 방법을 문헌 방법 “A”로 명명한다).
Figure kpo00002
상기 기재에 따르면 수율은 79.9%이다. 이 기재의 중요한 결점은 이 2-단계 반응의 제1단계의 생성물이 특정되어 있지 않다는 것이다. 또 다른 결점은 최종 생성물에 관하여 상기에 인용된 공고된 특허출원치 실시예 15(61페이지)에 기재된 일반식(I)의 염기의 수율 및 성질이 결정직인 중요성을 갖기는 하지만, 재결정의 정확한 조건이 기재되어 있지 않다는 것이다.
이 공고된 독일연방공화국 특허출원의 실시예 24에 기재된 방법을 살펴보면, 첫번째 단계에서 하기 일반식(IV)로 표시되는 매우 불순한 유성 생성물이 형성될 수 있으나, 그로부터 실시예에 기재된 방법에 의해 일반식(I)의 염기의 히드로클로라이드를 제조하는 데 적당한 품질의 일반식(I)의 염기를 수득할 수 없다 는 것을 알 수 있다.
Figure kpo00003
[본 발명자들이 실험한 바에 따르면, 상기의 실시예에 기재된 방법에 의해 제조된 일반식(IV)의 조 생성물은 길고 복잡한 공정(예. 컬럼 크로마토그래피 분리)에 의해서 많은 손질을 초래하면서만 정제 및 균질화될 수 있다]. 더우기, 실시예 24의 방법에 의해서는, 일반식(IV)의 순수한 화합물로부터 조차도 상기의 필요를 만족시킬 수 있는 품질의 일반식(I)의 염기를 제조할 수가 없다.
일반식(I)의 염기를 제조하기 위한 또 다른 방법이 헝가리 특허출원 제1827/83호(T/3115로 공고)에 보고되었는데, 이 방법에 따르면, 하기 일반식(IX)의 화합물을 질산은 또는 염화 제1구리와 같은 중금속염을 사용하여 양성자 결합제 존재하에 하기 일반식(V)의 1-메틸-3-니트로케텐이민으로 전환시키고, 일반식(V)의 케텐이민을 일반식(II)의 염기와 부가반응시켜 일반식(I)의 염기를 수득한다.
Figure kpo00004
이 특허출원은 2개의 실시예로 구성되어 있는데, 그중 어느것도 수율에 대한 언급이 없다[일반식(I)의 조염기의 정제방법 또한 보고되어 있지 않다] 이후, 이 방법은 문헌방법 “B”로 명명한다. 수득된 생성물의 확인 및 성질에 관해서는 분광학적인 증거가 기재되어 있지 않다. 한편, 수득된 생성물이 공고된 독일연방 공화국 특허출원 제2,734,070호의 실시예 15에서 설명된 바와 같이 제조된 라니티딘 염기와 동일하다고 언급되어 있으나, 본 발명자들의 연구에 의하면, 후자의 염기는 만족스런 순도로 라니티딘 히드로클로라이드를 제조하는 데 부적당하다.
그러므로, 본 발명의 목적은 공업적인 규모로 높은 수율 및 단순한 방법에 의해 이들 화합물을 제조할 수 있는 일반식(I)의 염기 및 그의 히드로클로라이드의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 일반식(VI)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}-아미노-1-(치환티오)-2-니트로에틸렌을 하기 일반식(Ⅶ)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}-3-니트로케텐이민으로 단순한 조작 및 높은 수율로 그 자리에서 전환시키고, 일반식(Ⅶ)의 케텐 이민을 메틸아민과 반응시킬때 상기의 목적이 완전히 성취될 수 있다는 것을 발견하였다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(상기 식중, R은 임의 치환된 알킬 또는 옥소 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 옥소아르알킬이다).
이런 발견은 여러가지 이유로 하여 놀라운 것이다. 지금까지, 문헌에는 문헌방법 “B”에 기재된 단순구조의 일반식(V)의 니트로케텐이민만이 공지되어 있으며, 그것도 최근에 와서야 공고된 것이다. 일반식(VI)의 화합물로부터 매우 짧은 시간(즉, 수분 이내)내에 출발물질인 일반식(VI)의 화합물 또는 생성된 일반식(VII)의 화합물에서 목적 반응에 참여하지 않는 분자기에 어떤 변화도 일으키지 않고 복잡한 구조의 일반식(VII)의 니트로케텐이민을 놀랄만큼 짧은 시간(즉, 수분)이내에 형성할 수 있다는 것은 예기치 않던 것이다. 마찬가지로, 복합한 구조의 일반식(VII)의 니트로케텐이민을 매우 짧은 시간내에 메틸 아민과 부가반응시켜, 거의 부반응을 일으키지 않고 고순도의 일반식(I)의 염기를 수득할 수 있다는 것도 기대하지 않던 것이다.
그러므로, 본 발명은 일반식(VI)의 1-{2-(5-디메틸아미노메틴-2-(푸릴메틸티오)에틸1]}-아미노-1-(치환티오)-2-니트로에틸렌을 산결합제의 임의 존재하에 유기용매 중에서 메르캅탄을 분해할 수 있는 시약과 반응시키고, 제조된 일반식(VII)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}-3-니트로케텐 이민을 메틸아민과 그 자리에서 반응시킨 후, 필요하다면 수득된 일반식(I)의 염기를 분리 및 정제하고, 및/또는 필요하다면 그의 히드로클로라이드로 전환시킴을 특징으로 하는 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌 및 그의 히드로클로라이드의 신규 제조방법에 관한 것이다. 일반식에서, R은 1∼4탄소원자를 함유한 임의 치환된 알킬기 또는 옥소알킬, 아릴, 아르알킬 또는 옥소 아르알킬기를 나타낸다.
본 발명의 방법에서 중간체로 형성된 일반식(VII)의 화합물은 신규의 화합물이다. 이 화합물의 형성은 후술하는 바와 같이 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에 틸)]}-아미노-1-메틸티오-2-니트로에틸렌(식(IV)의 화합물)과 질산은의 상호 작용에 의해 은메틸 메르캅티드가 거의 정량적으로 수득된다는 사실에 의해 뒷받침되고 있다.
일반식(VII)의 화합물을 제조하는 데 사용되는 일반식(VI)의 화합물 중의 하나, 즉 일반식(IV)의 화합물은 이 물질의 특징(화학명 포함)이 기재되어 있지 않다 하더라도 공고된 독일연방공화국 특허출원 제2,734,070호의 실시예 24(68페이지) 및 특허청구의 범위 37항(7페이지)의 방법 b)에 보고된 일반식에서 알 수 있는 바와 같이 공지 물질로 간주될 수 있다. 일반식(VI)의 다른 화합물은 상기 특허출원에 기재되어 있지 않다. 공고된 유럽 특허출원 제0,002,930호의 실시예 1에 따르면, 일반식(IV)의 화합물은 71℃에서 용융한다. 본 발명자들이 알고 있는 한, 일반식(VI)의 어떤 다른 화합물도 문헌에 기재되어 있지 않다. 그러므로, 일반식(IV)의 화합물을 제외한 일반식(VI)의 화합물은 신규이다. 이들 화합물은 일반식(II)의 염기를 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시킴으로써 공지 방법으로 제조될 수 있다.
Figure kpo00007
(식중, R은 상기에 정의한 바와 같다)
일반식(Ⅷ)의 화합물의 일부는 공지이다(Acta Chem. Scand. 21, 2797(1967) ; Chem.Ber.100, 591(1967)]. 일반식(Ⅷ)의 신극 화합물은 공지의 방법으로 제조될 수 있다.
일반식(VI)의 화합물로는, 예를들면 일반식(Ⅶ)의 니트로케텐이민을 제조하기 위해 일반식(IV)의 화합물이 유용하다. 금속염, 금속 산화물 또는 미세하게 파쇄된 금속이 메르캅탄을 분해할 수 있는 시약으로 이용된다. 예를들면 금속염으로 질산은, 또는 염화 제 1구리를 이용하는 것이 편리하다. 유기 염기는 적당한 산결합제이다. 일반식(Ⅶ)의 화합물의 형성 및 메틸 아민과의 반응은 실온 내지 실온 이하의 온도에서 바람직하게 수행될 수 있다. 저급 지방족 알콜(예. 에탄올)과 같은 유기 용매가 적당히 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는 무수 에탄올에 녹인 일반식(IV)의 화합물의 용액 또는 현탁액을 5-30℃에서 질산은으로 처리하고, 직접 형성된 은 메르캅티드를 침전시킨 후, 메틸아민을 가하고, 반응 혼합물을 여과한 다음, 여과액으로부터 용매를 제거하고, 잔류물을 통상의 방법으로 처리하여 일반식(I)의 염기 및 메닐아민의 적당한 염을 함유한 잔류물을 수득하는 것이다. 필요하다면, 수득된 라니티딘을 재결정하고, 필요하다면 그의 히드로클로라이드로 전환시킨다.
본 발명의 또 다른 바람직한 예는 일반식(IV)의 화합물의 에탄을 현탁액에 질산은을 함유한 메틸아민 에탄을 용액을 적가하고, 상술한 공정을 수행하는 것이다.
본 발명의 방법의 이점은 하기와 같이 요약될 수 있다.
-본 발명의 방법의 두 단계, 즉 일반식(VII)의 화합물의 형성 및 메틸 아민과의 반응이 실온 또는 그 이하의 온도에서 급속하게 진행된다. 이러한 사실로 인해 일반식(VII)의 화합물이 안정성을 갖고 분해되지 않기 때문에, 형성된 일반식(I)의 염기는 분해 생성물에 의해 오염되지 않는다. 또다른 결과는 에너지 절약이다. 짧은 공정(생산 기간)의 결과, 장비가 효과적으로 이용될 수 있다.
-반응의 급속한 진행은 정상 조건하에 기체형인 메틸아민이 임의 과량으로 사용될 수 있으며, 반응 후, 과량으로 사용된 메틸 아민을 열을 이용하지 않고도 쉽게 제거할 수 있다는 사실에 의해 거의 가능하다. 그와는 반대로, 일반식(I)의 염기를 상기에 인용한 문헌 “B”방법, 즉, 일반식(IX)의 화합물을 일반식(V)의 니트로 케텐 이민으로 전환시키고, 이 화합물을 일반식(II)의 염기와 첨가 반응 시킴으로써 제조할때, 일반식(II)의 염기는 화학 양론적 양으로만 사용될 수 있으므로, 첨가 반응이 과량의 일반식(II)의 염기를 사용하여 가속될 수 없으며, 이 염기가 불안정하고 열에 민감하여 고온 및 고진공하에서만 제거될 수 있기 때문에 염기의 부분 분해는 중류 동안 퍼할 수가 없다. 그러므로, 수득된 일반식(I)의 염기는 잔량의 염기에 의해 또는 과량의 일반식(II)의 염기의 중류로부터 생성된 분해 생성물에 의해 심하게 오염된다.
-두 단계에서 각각 1몰의 메틸 메르캅탄이 방출되는 문헌 방법 “A”와는 반대로, 본 발명의 방법에서는 이 독성 기체가 무해한 비활성 금속 메르캅티드의 형태로 결합되므로 환경이 오염되지 않는다.
-본 발명의 방법에 의해 수득된 일반식(I)의 조 염기의 수율은 거의 정량적이다. 이 조 생성물은 단지 매우 소량의 오염물 만을 함유한다(사용된 산 결합제의 염 제외). 따라서, 단순한 정제 공정에 의해, 히드로클로라이드를 형성하는데 이용되는 완전히 균일한 일반식(I)의 염기가 매우 양호한 수율(약 75%)로 수득된다. 이렇게 수득된 히드로클로라이드는 더 정제될 필요가 없다.
이러한 사실을 기초로, 본 발명의 방법은 일반식(I)의 염기 및 그의 히드로클로라이드를 공업적 규모로 양호한 수율로 제조하는 단순한 제조방법으로 유용하다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
[실시예 1]
1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌[일반식(I)의 염기]의 제조
4000m1의 무수 에탄올에 용해된 질산은 51.0g(0.30몰)을 99.5g(0.30몰)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸티오-2-니트로에틸렌[일반식(IV)의 화합물] 및 2500ml의 무수 에탄올을 함유한 용액에 10℃에서 1분 동안 가하여 즉시 은 메틸 메르캅티드를 형성시킨다. 557ml의 29.2% 메틸아민 에탄올 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물(그의 중량 및 조성을 기준으로 98.1% 수율의 은 메틸 메르캅티드)을 여과하고, 여과액을 실온에서 증발 건조시킨다. 증발 잔류물을 600ml의 물에 용해시키고, 필요하다면 pH값을 10으로 조절하면서 1200m1의 에틸 아세테이트로 8번 추출한다. 유기상을 합하고, 건조시킨 후, 감압하 증발시킨다. 증발 잔류물인 조 라니티딘 79g(84% 수율)을 수득한다.
히드로클로라이드를 제조하기 위해, 조 라니티딘 염기를 380m1이 무수 에탄올에 용해시키고, 0∼5℃에서 진한 염산을 가함으로써 용액의 pH값을 5.5로 조절한다. 혼합물을 0℃에서 40분간 더 교반한다.
결정성 침전물을 여과하여 에탄올로 세척하고 건조시켜 57.45g의 라니티딘 히드로클로라이드(수울 54.6%)를 수득한다. 융점 : 143℃ 모액으로부터 두번째 생성물 23.15g(수율 22.0%)을 수득한다. 융점 : 143℃.
출발물질로 사용된 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}-아미노-1-메 틸티오)-2-니트로에틸렌(일반식(IV)의 화합물)은 공고된 유럽 특허 출원 제0,002,930호의 실시예 1에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 2]
1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸아미노-2-니트로에 틸렌[일반식(I)의 염기] 및 그의 히드로클로라이드의 제조
200m1의 무수 에탄올에 용해시킨 2.55g(0.015몰)의 질산은의 용액을 125m1의 무수 에탄올에 용해시킨 5g(0.015몰)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸티오-2-니트로에틸렌[일반식(IV)의 화합물]의 용액에 6℃에서 교반하면서 1분 동안 가하여 즉시 은 메틸 메르캅티드를 형성시킨다. 혼합물을 5℃에서 3분간 교반하고, 30ml의 27% 메틸아민 에탄을 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과한다. 여과액을 5℃에서 밤새 방치하고, 다시 여과한 후, 여과액을 실온에서 감압하 증발시킨다. 50ml의 물을 잔류물에 가한 후, 1N 염산 수용액을 가하여 pH값을 5.5로 조절한다. 혼합물을 70m1의 디클로로메탄으로 2번 추출하고, 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 수상의 pH를 10으로 조절한 후, 70ml의 디클로로메탄으로 4번 추출한다. 후자의 추출에 의해 수득된 유기상을 합하여 건조 및 증발시키고, 4배 부피의 에틸 아세테이트를 증발 잔류물에 가한다. 침전된 결정을 여과하고 건조시켜 3.02g(64.0%)의 목적 염기를 수득한다. 융점 : 68∼70℃. 모액의 반복 증발 및 잔류물의 재결정 후, 0.55g(수율 11.2%)의 목적 염기를 추가로 수득한다.
실시예 2에 따라 제조된 염기는 예를들면 하기의 방법에 의해 그의 히드로클로라이드로 전환될 수 있다.
3.5g의 조 라니티딘을 17.5ml의 무수 에탄올에 용해시키고, 0℃에서 교반하면서 진한 염산을 가하여 이 용액의 pH를 5∼5.5로 조절한다. 혼합물을 0℃에서 40분간 더 교반하고, 0∼5℃에서 밤새 방치한다. 결정성 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척 및 건조시켜 3.72g(84.4%)의 목적 히드로클로라이드를 수득한다.
융점 : 143℃.
[실시예 3]
1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌[일반식(I)의 염기]의 제조
0.85g(0.005몰)의 질산은 및 10ml의 메틸아민 에탄올 용액으로부터 제조된 용액을 10m1의 무수 에탄올에 현탁된 1.66g(0.005톨)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸티오-2-니트로 에틸렌[일반식(IV)의 화합물]의 현탁액에 실온에서 교반하면서 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반하고, 여과한 후, 감압하 증발시킨다. 실시예 2와 같은 방법으로 처리하여 1.21g(77.1%)의 목적 염기를 수득한다. 융점 : 68∼70℃.
[실시예 4]
1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌(일반식(I)의 염기]의 제조
60m1의 알릴 알콜에 용해시킨 0.85g(0.005몰)의 질산은 용액을 1.66g(0.005몰)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸티오-2-니트로에틸렌[일반식(IV)의 화합물]의 용액에 8∼10℃에서 교반하면서 2∼3분간 소량씩 가한다. 8ml의 메틸아민 에탄올 용액을 같은 온도에서 1∼2분간 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 실시예 2와 같은 방법으로 처리하여 0.95g(60.5%)의 목적 염기를 수득한다. 융점 70∼72℃.
[실시예 5]
[대조 실험]
본 발명의 방법에서 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸티오-2-니트로에틸렌[일반식(IV)의 화합물]이 먼저 질산은과 반응하여 동시에 은 메틸 메르캅티드를 침전시키고, 이어서 형성된 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}-3-니트로케텐이민[일반식(VII)의 화합물]이 메틸아민과 반응한다는 것을 지지하기 위해 하기의 대조 실험을 수행한다.
질산은을 가한 후, 용액에 형성된 침전물을 여과, 세척 및 건조하여 분석하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따른다. 침전물은 2.28g(98.1%)이다.
CH3AgS의 분석(분자량 154.98)
계산치 : C ; 7.75%, H ; 1.95%, Ag ; 69.6%
실측치 : C ; 7.69%, H ; 1.36%, Ag ; 69.1%

Claims (5)

  1. 하기 일반식(VI)의 1-{2-[5-메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1- (치환티오)-2-니트로에틸렌을 유기용매 중에서 은화합물인 메르캅탄을 분해할 수 있는 시약과 반응시키고, 생성된 하기 일반식(VII)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틴-2-(푸릴메틸티오)에틸]}-3-니트로케텐이민을 그대로 메틸아민과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 1-{2-[5-디메틸아미노메틸-2-(푸릴메틸티오)에틸]}아미노-1-메틸아미노-2-니트로에틸렌 및 그의 히드로크로라이드의 제조방법.
    Figure kpo00008
    (상기 식중, R은 1∼4탄소원자를 갖는 치환될 수 있는 알킬기, 또는 옥소알킬, 아릴, 아르알킬 또는 옥소아르알킬기를 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, 메틸메르캅탄을 분해하는데 적당한 시약이 질산은인 방법.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, 유기용매가 저급 지방족 알콜인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 화합물(VI)와 메르캅탄을 분해할 수 있는 시약과의 반응을 산 결합제 존재하에 수행하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 수득된 일반식(I)의 염기를 분리 및 정제하여 그의 히드로클로라이드로 전환시키는 방법.
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