KR920000375B1 - 치환된 구아닐티오우레아의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 2-(1-알킬-3-구아니디노)-4-(2-메틸-4-이미다졸릴)티아졸 궤양 치료제의 합성에 있어서 중간체인, 치환된 구아닐티오우레아의 유리한 제조방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,560,690호에는 유용한 궤양치료 활성을 지닌 2-(1-n-펜틸-3-구아니디노)-4-(2-메틸-4-이미다졸리)티아졸 및 여러 동족체들의 합성이 개시되어 있다. 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 사용하는 궤양 억제방법이 포함되어 있는 상기 특허에는 이들 약제들이 하기의 반응도식에 의해 제조된다고 보고되어 있다.
[여기에서, R은 벤질 또는 (C1~C6)알킬이고, R1은 (C1~C5)알킬이다. ]
상기 반응의 중간체, 즉 일반식(Ⅱ) 화합물의 합성은 맹독성의 시약, 특히 황화수소를 사용한다. 특히 많은 과량의 황화수소(또는 그렇지 않으면 가압하의 황화수소)의 사용으로 인하여 배치(batch) 사이즈를 제한하게 되는 특정 문제들이 제기된다.
일반식(Ⅱ)의 화합물의 다른 제조방법이 국제출원 제PCT/US86/02308호에 기재되어 있는데, 이 방법은 하기 반응도식에 따른 아미디노티오우레이와의 아민교환을 포함한다.
상기의 반응 경로는 독성의 황화수소를 사용하지 않는다.
본 발명자는 이제 황화수소를 사용하지 않을 뿐만 아니라 본 명세서에 인용된 상기 국제출원에 기재된 보다 훨씬 높은 분리수율로 중간체(Ⅱ)를 제공하는, (Ⅱ)로의 또다른 반응경로가 존재함으로 밝혀내었다. 본 방법은 하기 일반식(A)의 화합물을 적어도 1몰 당량의 하기 일반식(B)의 아민과 함께 반응-불활성 용매 중에서 가열하는 것으로 이루어진다.
상기식에서, R1은 탄소수 1 내지 3의 알킬이고, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법의 바람직한 태양은 R이 n-펜틸이고 R1이 메틸인 상기의 화합물들의 반응이다. 다른 태양은 반응-불활성 용매로서 알칸올을 사용하는 것이다. 상기 용매로는 i-프로판올이 특히 바람직하다.
“반응-불활성 용매”라는 표현은 목적 생성물을 수율이나 순도에 악영향을 끼치는 방식으로 출발물질, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 의미한다.
본 발명의 방법은 요오드와 수소와 같은 산부가염을 적어도 동몰량의 나트륨 아세테이트와 반응시켜 생성시킨 S-알킬디티오비우렛 아세테이트를 적어도 동몰량의 아민 RNH2로 처리함으로써 용이하게 수행된다. 20% 정도 과량의 나트륨 아세테이트 및 10~20% 정도 과량의 아민을 반응의 경로나 생성물의 순도에 영향을 끼치지 않고 사용할 수 있다.
본 반응의 용매는 전술한 바와 같이 반응-불활성 용매이어야 할 뿐만 아니라, 반응을 65 내지 100℃의 범위내로 가열시킬 수 있는 것이며 반응물들을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 것이어야 한다. 이와 같은 용매로는 탄소수 1 내지 3의 알칸올이 있다.
반응시간은 출발 시료들의 고유한 반응성에 따라 달라지겠지만, 바람직한 용매의 환류온도에서는 반응이 약 24시간 이내에 완결되어져야 한다.
유리염기로서의 생성물은 반응 용매를 제거한 후 잔류물을 수성 중탄산나트륨과 수-불혼화성 용매(예를 들어 클로로포름) 사이에 분배하여 분리한다. 유기상을 건조하고 용매를 제거하여 최종 생성물을 얻는다. 필요한 경우 생성물을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
하기의 실시예들은 예시로서 주어진 것이므로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며, 본 발명의 범위 및 취지내에서 다수의 수정이 가능하다.
[실시예 1]
S-메틸디티오비우렛티움 요오다이드
케이.젠슨과 피.에이치.닐슨의 공정(참조 : K.Jensen and P.H.Nielsen, Acta Chem.Scand. 1966, 20,597)의 수정법에 의하여 제조 : 디티오비우렛(10.14g, 75.00밀리몰)을 솔(150㎖)에 용해시키고, 과량의 메틸 요오다이드(26.54g, 187.5밀리몰)로 일시에 처리하였다.
실온에서 24시간 동안 교반한 후, 혼합물을 톨루엔(300㎖)으로 희석하여, 생성물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 수시간동안 냉각시킨 다음, 고형물을 수집하여 냉 톨루엔 : THF(2 : 1)으로 충분히 세척하였다. 건조하여 18.33g(88%)의 연황색 고형물을 수득하였다. :
융점 135℃ 연화, 142~144℃, 용융(문헌상 132~134℃);
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 149(134.4), 134(100).
[실시예 2]
(N-n-펜틸구아닐)티오우레아(R=n-C5H11)
S-메틸디티오비우렛티움 요오다이드(5.54g, 20.0밀리몰), 나트륨 아세테이드(1.80g, 22.0밀리몰) 및 펜틸아민(1.83g, 21.0밀리몰)을 2-프로판올(100㎖)중에서 함께 환류시켰다. 22시간 후에 가온된 혼합물을 여과시켜 약간의 현탁물을 제거하고, 용매를 진공중에서 제거하였다.
잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 염기성화 시키고, 클로로포름(3회×50㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과 및 농축시켜 3.36g(89%)의 연황색 고형물을 수득하였다.
이 고형물을 섬광 크로마토그래피(5 : 95-메탄올 : 클로로포름)하여, 2.55g(68%)의 무색 고형물을 수득하였다. 200mg 분취량을 사이클로헥산(10㎖)/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 136mg의 미세한 무색 침상물을 수득하였다. :
융점 102~104℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도)M+, 188(100), 155(47.2) ;
1H-NMR(CDCl3) δ 0.82(3H, t), 1.3~1.6(6H, m), 3.15(2H, t).
C7H16N4S의 원소분석 :
계산치(%) : C, 44.65; H, 8.57; N, 29.76,
실측치(%) : C, 44.72; H, 8.21; N, 29.62.
[실시예 3]
(N-n-헥실구아닐)티오우레아(R=n-C6H13)
S-메틸디티오비우렛티움 요오다이드(5.54g, 20.0밀리몰), 나트륨아세테이드(1.80g, 22.0밀리몰) 및 n-헥실아민(2.12g, 21.0밀리몰)을 2-프로판올(100㎖)중에서 함께 환류시켰다. 23시간 후에 가온된 혼합물을 여과시켜 약간의 현탁물을 제거하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(100㎖)으로 염기성화 시키고, 클로로포름(3회×50㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산 마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과 및 농축시켜 4.10g(100%)의 연황색 고형물을 수득하였다.
이 고형물을 섬광 크로마토그래피(5 : 95-메탄올 : 클로로포름)하여, 3.03g(75%)의 무색 고형물을 수득하였다. 200mg 분취량을 사이클로헥산(10㎖)/에틸 아세테이트로부터 재결정시켜, 150mg의 부풀은 백색 고형물을 수득하였다. :
융점 75~76℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 202(100), 169(43.5) ;
1H-NMR(CDCl3) δ 0.82(3H,br t), 1.26(6H,br s), 1.43(2H, br s), 3.09(2H, q).
C8H18N4S의 원소분석 :
계산치(%) : C, 47.49; H, 8.97; N, 27.69,
실측치(%) : C, 47.81; H, 9.12; N, 27.46.
[실시예 4]
(N-벤질구아닐)티오우레아(R=n-C6H5CH2)
S-메틸디티오비우렛티움 요오다이드(5.54g, 20.0밀리몰), 나트륨아세테이드(1.80g, 22.0밀리몰) 및 벤질아민(2.25g, 21.0밀리몰)을 2-프로판올(100㎖)중에서 함께 환류시켰다. 23시간 후에 가온된 혼합물을 여과시켜 약간의 현탁물을 제거하고, 혼합물을 밤새 5℃까지 냉각시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 냉 2-프로판올로 세척하고, 건조시켜 3.19g(59%)의 생성물의 아세테이트염을 무색 분말상으로 수득하였다. 아세테이트 염으로부터의 여액을 진공중에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산 나트륨 용액(100㎖)으로 염기성화시키고, 클로로포름(3회×50㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과 및 농축시켜 1.62g(39%)의 연오렌지색 유상물을 수득하였다. 이 유상물을 섬광 크로마토그래피(5 : 95-메탄올 : 클로로포름)하여, 679mg(16%)의 담황색 고형물을 수득하였다. 총 수율 : 75%, 아세테이트염 200mg 분취량을 2-프로판올(5㎖)로부터 재결정시켜, 110mg의 부풀은 백색 고형물을 수득하였다 :
융점 157~159℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 208(73.1), 175(85.4), 91(100) ;
1H-NMR(d6-Me2SO) δ 1.87(3H, s), 4.38(2H, s), 7.27(5H, br s).
C9H12N4S·C2H4O의 원소분석 :
계산치 : C, 49.23; H, 6.01; N, 20.88,
실측치 : C, 49.09; H, 6.15; N, 20.64.
[실시예 5]
(N-페닐구아닐)티오우레아(R=C6H5)
S-메틸디티오비우렛티움 요오다이드(1.11g, 4.0밀리몰), 나트륨아세테이드(361mg, 4.4밀리몰) 및 아닐린(391mg, 4.2밀리몰)을 2-프로판올(40㎖)중에서 함께 환류 시켰다. 23시간 후에 두번째 분취량의 아닐린(75mg, 0.2당량)을 첨가하고 환류를 계속하였다. 다시 24시간이 경과한 후에 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액(50㎖)으로 염기성화시키고, 클로로포름(4회×25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘을 사용하여 건조시키고, 여과 및 농축시켜 780mg(100%)의 담황색 유상물을 수득하였다. 이 유상물을 섬광 크로마토그래피(5 : 95-메탄올 : 클로로포름)하여, 221mg(28%)의 순수 생성물을 수득하고, 이어서 에틸 아세테이트 (10㎖)로부터 재결정시켜, 122mg의 작은 무색 결정물을 수득하였다. :
융점 153~155℃ ;
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) M+, 194(100), 161(38.8) ;
1H-NMR(CD3OD) δ 7.13(1H,br t), 7.24(2H, m), 7.34(2H, t).
C8H10N4S의 원소분석 :
계산치 : C, 49.46; H, 5.19; N, 28.84,
실측치 : C, 49.16; H, 5.21; N, 28.81.
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