KR840001939B1 - 벤조구아나민 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

벤조구아나민 유도체의 제조방법
본 발명은 신규인 2-아미노-4-니코티노일아미노-6-할로게노페닐-S-트리아진류 및 그들의 산부가염류의 제조방법에 관한 것이다. 즉, 다음의 일반식(Ⅱ)
Figure kpo00001
(식중 X,Y는 동일 또는 달라져서 수소 또는 할로겐을 표시함. 단, 동시에 수소인 경우를 제외한다)로 표시되는 할로겐 치환벤조구아나민류에 니코틴산의 활성화유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음의 일반식(Ⅰ)
Figure kpo00002
(식중 X,Y는 상기와 같다)로 표시되는 니코티노일 벤조구아나민 유도체 및 그 산부가염류의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 니코틴산의 활성화유도체는 여러가지 있으나 가장 일반적인 유도체로서 산무수물 산클로라이드를 비롯 각종의 설폰산무수물, 디클로루인산무수물, 알킬탄산무수물 등이 있다. 각종의 할로겐치환 벤조구아나민류를 이들의 니코산의 활성화 유도체와 반응하여 목적으로 하는 니코티노일벤조구아나민 유도체를 합성한다. 상기의 활성화유도체를 과잉의 니코틴산과 반응시켜 우선 니코틴산무수물을 생성한 후에 벤조구아나민류와 반응하는 방법도 채용된다. 벤조구아나민류는 2개의 아미노기를 가지고 있으나 대략 동물의 활성화니코틴산을 사용하여 반응시키면 주로 모노니코티노일체를 얻을 수가 있다. 만약 과잉의 니코틴산 시약을 사용하여 반응시키면 높은 수량으로 디니코티노일체가 얻어진다. 이 디니코티노일 화합물은 암모니아 혹은 각종의 1급 또는 2급 아미노로 처리하면 용이하게 모노니코티노일체로 되돌릴 수 있으며 이 방법에 의하여 본 발명 화합물을 합성할 수도 있다.
본 발명자들은 오래전부터 여러가지의 S-트리아진 유도체에 대하여 화학적 및 약리적인 연구를 계속 하여왔는데, 그 결과 2-아미노-4-니코티노일아미노-6-페닐-S-트리아진류에 뛰어난 약리작용이 있다는 것을 발견하고 특허출원하였다(특원소 51-34949호). 본 발명자들은 그후 연구를 거듭한 결과, 페닐기에 여러가지의 할로겐치환기를 가지는 유도체에 강한 소염작용이 있다는 것을 알아내고, 더 나아가서 그들 유도체의 공업적으로도 유리한 합성법을 확립하므로써, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에 포함되는 신규인 N-니코티노일 할로게노벤조구아나민류(Ⅰ)의 구체적인 것을 예거하면, 아래에 나타낸 화합물들을 들 수가 있다.
[표 1]
Figure kpo00003
이들 화합물은 어느 것이든 산과 염을 형성하지만, 의약품으로서 사용할 수 있는 염으로서는 예를들면, 염산염, 취화수소산염, 황산염, 구연산염, 말론산염, 주석산염, 능금산염, 말레인산염, 푸마르산염, 안식향산염, 살리실산염, 계피산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 니코틴산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 포함되는 화합물은 어느 것이거나 강한 소염작용을 가지고 있으나 제 2표에 본 발명에 포함되는 대표적 화합물에 대해서 그 화합물의 생쥐에 대한 카라게닌(carrageenin) 부종억제활성을 표시한다.
[표 2]
Figure kpo00004
그리고, 일반식(Ⅰ)에 있어서의 X=Y=수소의 화합물은 50㎎/㎏에서 28.3%, 100㎎/㎏에서 40.3%의 활성을 가지고 있다.
이하 실시예에 의하여 본 발명에서 제조되는 화합물의 대표적인 예에 대하여 합성방법을 기술한다.
[실시예 1. 화합물 1)의 합성]
2,4-디아미노-6-p-클로로페닐-S-트리아진(융점 249-252℃) 2.0g 및 니코틴산무수물 2.2g을 디옥산 40㎖중에 용해시켜 2시간 교반하여 가열환류하고 반응액을 냉각시킨 다음 녹지 않은 결정을 여취(濾取)하고 메탄올, 이어서 가열 디옥산으로 세척한다. 융점 266-268℃, 수량(收量) 2.11g. 아래에 나타낸 할로게노벤조구아나민을 원료로 하면, 위와 동일한 조작에 의하여 각기 대응하는 N-모노니코티노일 유도체를 얻을 수 있다.
[표 3]
원료물질(Ⅱ)의 융점
Figure kpo00005
Figure kpo00006
[실시예 2. 화합물 1)의 합성(별법)]
2,4-디아미노-6-p-클로로페닐-S-트리아진 2.21g 및 니코틴산 1.5g을 피리딘 30㎖중에 가하고 빙냉각 교반하옥시염화인 2.0g을 한꺼번에 가한다. 그후 70-80℃에서 1시간 가온교반하고, 반응물을 감압하 건고시키고 잔류물에 물을 가하여 불용물을 여취하고 메탄올로 세척후 디옥신-이소프로판올 1:1 혼액으로 재결정한다.
융점 : 267-268℃, 수량 1.98g
[실시예 3. 화합물 10)의 합성]
니코틴산 7.0g의 피리딘 150㎖에 용해하고, 메탄설폰산 클로라이드 3.5g을 가하여 30분간 가열 환류한다. 그후, 2,4-디아미노-6-p-플루오로페닐-S-트리아진(융점 : 280-283℃) 4.9g을 가하여 다시 3시간 가열 교반 환류한다. 반응후 반응액을 감압하에 농축하고 물을 가하여 녹지 않은 것을 여취하고 메탄올 300㎖에 용해하여 2시간 가열 환류하고 그후 농축하여 석출하는 결정을 여취한다. 융점 : 257-260℃, 수량 4.13g
[실시예 4. 화합물 2)의 합성]
2,4-디아미노-6-p-클로로페닐-S-트리아진 2.2g 및 니코틴산 3.0g을 피리딘 100㎖중에 가하고, 교반환류하에 메탄설포닐클로라이드 2.6g을 10분간에 걸쳐 적하(滴下)한다. 적하후 다시 4시간 교반 환류한 다음, 반응액을 감압하 농축건고하고 잔류물에 물을 가하여 녹지 않는 것을 여취하고, 물, 메탄올, 이어서 가열디옥산으로 세척한다. 2,4-비스--니코티노일아미노-6-p-클로로페닐-S-트리아진을 얻는다.
융점 253-256℃, 수량 3.81g
여기서 얻어진 비스니코티노일체 3.80g을 디옥산 100㎖에 현탁하고 28%암모니아수 30㎖을 가하여 20-25℃에서 4시간 교반한다. 반응후 40℃이하에서 반응액을 감압농축하고 잔류물에 물을 가하여 녹지않는 것을 여취하고 디옥산-메탄올 1:1 혼액으로 재결정한다. 융점 260-262℃, 수량 1.75g

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 할로겐치환 벤조구아나민류를 니코틴산의 활성화 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(Ⅰ)의 니코티노일 벤조구아나민 유도체 및 이의 산부 가염류를 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기 구조식에서, X와 Y는 동일 또는 달라져서 수소 또는 할로겐을 표시한다. 단, 동시에 수소인 경우는 제외된다.
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