DE3121922C2 - 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-halogenphenyl-s-triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

2-Amino-4-nicotinoylamino-6-halogenphenyl-s-triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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Description

in der X und Y gleich oder unterschiedlich und ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind, mit der Maßgabe, daß X und Y nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und ihre Säureadditionssalze.
2. Entzündungshemmende Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen.
25
Wie aus der DE-OS 27 11 746 bekannt ist, zeigen 2-Amino-4-nicotinoyl-6-phenyl-s-triazine bemerkenswerte pharmakologische Wirkungen.
Erfindungsgemäß wurden nun 2-Amino-4-nicotinoylamino-6-halogenphenyl-s-triazine und ihre Säureadditionssalze gemäß Anspruch 1 gefunden, die eine starke entzündungshemmende Wirkung aufweisen. Die Erfindung ist ferner auf entzündungshemmende pharmazeutische Mittel gemäß Ansprach 2 gerichtet.
Beispiele für N-Nicotinoylhalogenbenzoguanamine nach Anspruch 1 sind nachstehend aufgelistet:
Tabelle 1
35
Verbindung X und Y
Nr.
1 4-Chlor
2 3-Chlor
3 2-Chlor
4 4-Brom
5 3-Brom
6 2-Brom
7 4-Jod
8 3-Jod
9 2-Jod
10 4-Fluor
11 3-Flucr
12 2-Fluor
13 3,4-Dichlor
14 2,4-Dichlor
15 2,5-Dichlor
16 3,5-Dichlor
17 2,6-Dichlor
18 2,3-Dichlor
19 2-Fluor-5-chlor
20 2-FluoM-chlor
21 2,5-Dibrom
22 2-Brom-5-chlor
23 2-Fluor-5-brom
24 2-Chlor-5-fluor
Schmelzpunkt (Fp, 0C)
266-268 260-262 224-226 259-263 240-243 233-236 219-221 201-204 125-127 257-260 222-225 233-235 276-279 250-252 239-241 261-264 207-210 211-214 255-257 249-251 240-243 250-253 233-236 215-217
50 Verbindung
Nr. X und Y
Schmelzpunkt (Fp, "C)
2-Brom-5-fluor
3-Chlor-4-bram
2,5-Difluor
2-Brom-4-chlor
2-Chlor-5-brom
254-256 261-263 268-270 210-213 218-220
Alle diese vorstehend aufgeführten Verbindungen bilden mit verschiedenen Säuren Salze. Beispiele für solche in Arzneimitteln oder pharmazeutischen Produkten verwendbaren Salze sind die der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure, Malinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Nicotinsäure usw. Sämtliche Verbindungen nach der Erfindung zeigen eine starke entzündungshemmende Wirkung.
In der nachfolgenden Tabelle 2 ist das Unterdrükkungsverhältnis des Carrageenin-Ödems (bei Ratten) von repräsentativen Verbindungen nach der Erfindung angegeben.
Tabelle 2
Verbindung
Unterdrückung des Carrageenin-Ödems (%) bei Verabreichung von
50 mg/kg i.p.
100 mg/kg i.p.
56,8
43,6
37,1
44,4
41,9
38,1
53,8
49,0
40,9
43,2
34,2
42,7
35,6
46,5
40,7
51,2
42,8
38,7
57,2 54,2 45,5 49,3 40,2 40,5 56,1 47,1 49,2 54,5 47,8 50,8 40,6 45,1 45,9 53,6 48,4 49,2
Im Gegensatz dazu haben die nichthalogenierten Verbindungen des Standes der Technik (DE-OS 27 11 746), bei denen sowohl X als auch Y Wasserstoff sind, eine Unterdrückungwirkung von nicht mehr als 28,3% bzw. 40,3% bei Verabreichung in einer Dosis von 50 mg/kg bzw. 100 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich jedoch durch eine bemerkenswert stärkere Unterdrückungswirkung bei den genannten Dosen aus, wie in Tabelle 2 gezeigt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Verfahren synthetisiert werden, wobei tn das leichteste und wirksamste Verfahren darin besteht, daß man ein halogensubstituiertes Benzoguanamin mit aktivierten Derivaten der Nicotinsäure umsetzt. Als aktivierte Derivate der Nicotinsäure sind verschiedene
Sulfonsäureanhydride, wie Dichlorphosphorsäureanhydrid, Alkylkohlensäureanhydrid usw., und konventionelle Säurearihydride und Säurechloride geeignet Die Verfahren können auch in der Weise durchgeführt werden, daß die aktivierten Nicotinsäurederivate mit einem Oberschuß an Nicotinsäure umgesetzt und das erhaltene Nicotinsäureanhydrid dann mit Benzoguabamin umgesetzt wird.
Nicotinsäureanhydrid N
N γ
NH2
(D
Benzoguanaminverbindungen der allgemeinen Formel II besitzen zwei Aminogruppen, und wenn eine nahezu äquimolare Menge an aktivierter Nicotinsäure bei der Umsetzung verwendet wird, werden als Hauptreaktionsprodukt Monoicotinoylverbindungen erhalten. Wenn die Umsetzung mit einem Überschuß an Nicotinsäure durchgeführt wird, werden in hoher Ausbeute Dinicotinoylverbindungen erhalten. Diese können leicht durch Behandlung mit Ammoniak oder verschiedenen primären oder sekundären Aminen in die erfindungsgemäßen Mononicotinoylverbindungen umgewandelt werden. Ein alternatives Verfahren, bei dem 2-Amino-4-chlor-6-halogenphenyl-s-triazine mit Nicotinamidalkalimetallsalzen umgesetzt werden, kann ebenfalls angewendet werden. In diesem Fall wird 2,4-Dichlor-6-halogenphenyl-s-triazin und 2 Mole Nicotinamidalkalimetallsalz umgesetzt und die erhaltene Dinicotinoylverbindung der vorstehend erläuterten Aminolyse unterzogen. ·
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Säureadditionssalze nach Anspruch 1 können als pharmazeutische Mittel mit den üblichen und konventionellen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen vermischt und die Gemische in geeigneter oder üblicher Weise zu Dosiseinheiten verarbeitet werden, wie durch Tablettieren oder Einhüllen in Gelatinekapseln. Es können gewünschtenfalls auch Flüssigkeiten oder Elixiere bereitet werden. Eine unerwünschte Toxizität oder Kontraindikationen sind von den erfindungsgemä- so ßen Verbindungen nicht bekannt. Die effektive Dosis wird in bekannter Weise in Abhängigkeit von der Schwere der Entzündung eingestellt
schriebene Weise die folgenden entsprechenden N-Mononicotinoylderivate erhalten werden:
Tabelle 3
Beispiel 1
Synthese von Verbindung 1
55
Ein Gemisch von 2 g 2,4-Diamino-6-p-chlorphenyl striazin vom Fp. 249 - 252° C und 2,2 g Nicotinsäureanhydrid werden unter Rühren zwei Stunden lang am RQckfluß erhitzt Nach Abkühlen der Reaktionslösung werden die erhaltenen unlöslichen Kristalle abfiltriert und mit Methanol und dann mit heißem Dioxan gewaschen. Fp. des Produktes 266-268° C. Ausbeute b5 2,11g.
Durch Einsatz der nachstehend aufgelisteten HaIogenbenzoguanamine können auf die vorstehend be-
X und Y Schmelzpunkte Daraus erhaltene
der Ausgangs Verbindungen
stoffe (II) in -C Nr.
2-Chlor 227-229 3
4-Brom 264-265 4
3-Brom 231-233 5
2-Brom 247-248 6
4-Jod 262-264 7
3-Jod 251-254 8
2-Jod 256-259 9
3-Fluor 252-254 11
2-Fluor 247-249 12
2,4-Dichlor 201-203 14
3,5-Dichlor höher als 300 16
2,6-Dichlor 270-277 η
2,3-Dichlor 240-242 18
2-Fluor-5-chlor 249-250 19
2-Fluor-4-chlor 303-307 20
2,5-Dibrom 273-274 21
2-Brom-5-chlor 262-265 22
2-Fluor-5-brom 269-272 23
2-Chlor-5.fluor 215-216 24
2-Brom-5-fluor 22C-225 25
3-Ch!or-4-brom 269-272 26
2,5-Difluor 241-243 27
2-Brom-4-chlor 215-216 28
2-Chlor-5-brom 281-282 29
Beispiel 2
Synthese von Verbindung 1
1,5 g Nicotinamid werden in 50 ml wasserfreiem Dioxan gelöst, 0,6 g Natriumhydrid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur werden 2,4 g 2-Amino-4-chlor-6-p-chlorphenyl-s-triazin (Fp. 273-275°C) zugesetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden unter Erwärmen gerührt Die Reaktionslösung wird abgekühlt, unlösliche Stoffe werden abfiltriert, mit Wasser und dann mit Methanol
15
gewaschen und aus Dioxan umkristallisiert. Fp. 265 -268° C, Ausbeute 2,51 g.
Dasselbe Verfahren wird unter Einsatz von
2-Amino-4-chlor-6-m-chlorphenyl-s-triazin
(Fp. 192-194"C),
2-Amino-4-chlor-6-(3,4-dichlorphenyi)-
s-triazin (Fp. 249 - 250° C) ooer
2-Amino-4-chlor-6-(2,5-dicnlorphenyl)-
s-triazin
angewendet, wobei die Verbindungen Nr. 2,13 bzw. 15 erhalten werden.
Beispiel 3
Synthese von Verbindung 1
2,21 g2,4-Diamino-6-p-chlorphenyl-s-triazinund 1,5 g Nicotinsäure werden zu 30 ml Pyridin zugesetzt und dann mit 2,0 g Phosphoroxychlorid auf einmal unter Eiskühlung und Rühren versetzt Das Gemisch wird 1 Stunde lang unter Rühren auf 70 bis WC erhitzt. Im Vakuum bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert mit Methanol gewaschen und aus einem Gemisch von Dioxan und Isopropanol (1 :1) umkristallisiert Fp. des Produktes 267-268° C, Ausbeute 1,98g.
Beispiel 4
Synthese von Verbindung 10
7,0 g Nicotinsäure werden in 150 ml Pyridin gelöst, 3,5 g Methansulfonsäurechlorid werden zugesetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Dann werden 4,9 g 2,4-Diamino-6-p-fluorphenyl-s-triazin (Fp. 280-284° C) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird das Gemisch im Vakuum eingeengt das Konzentrat wird mit Wasser aufgenommen, die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert in 300 ml Methanol gelöst die Lösung zwei Stunden lang unter Rehren am Rückfluß erhitzt eingeengt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert Fp. des Produktes 257-260°C, Ausbeute4,13 g.
;o Beispiel 5
Synthese von Verbindung 2
22 g 2,4-Diamino-6-m-chlorphenyl-s-triazin und 3,0 g Nicotinsäure werden zu 100 ml Pyridin zugesetzt und 2,6 g Methansulfonylchlorid werden während 10 Minuten unter Rühren und Rückfluß zugetropft Danach wird das Gemisch noch 4 Stunden lang am Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und bis zur Trockne eingedampft der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, unlösliche Stoffe werden abfiltriert und mit Wasser, Methanol und heißem Dioxan in dieser Reihenfolge gewaschen. Die erhaltene Verbindung ist 2,4-Dinicotinoylamino-6-m-chlorphenyl-s-triazin vom Fp. 253 - 256° C Ausbeute 3,81 g.
Die erhaltene Dinicotinoylverbindung (3,80 g) wird in 100 ml Dioxan suspendiert und die Suspension 4 Stunden lang mit 30 ml 28%igem Ammoniakwasser bei 20 bis 25° C gerührt Nach der dabei eintretenden Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum bei einer unterhalb 40° C liegenden Temperatur eingeengt das Konzentrat wird mit Wasser aufgenommen, die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Dioxan und Methanol (1:1) umkristallisiert. Fp. des Produktes 260 - 262° C, Ausbeute 1,75 g.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.2-Araino^-nicotinoylamino-e-halogenphenyl-striäzine der allgemeinen Formel '
NHCO-
(D
NH,
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