DE3121922A1 - "benzoguanaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel" - Google Patents
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Description
• ♦ · * J * - I
Benzoguanaminderivate, Verfahren zu ihrer
Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft Benzoguanaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende entzündungshemmende Arzneimittel
sowie die Verabreichung solcher Arzneimittel an Menschen und Tiere, die an entzündlichen Erkrankungen leiden.
Wie aus der Japanischen Patentanmeldung Sho-51-3^9^9 nach
Untersuchung verschiedener s-Triazinderivate in chemischer
und pharmakologiseher Hinsicht bekannt geworden ist, zeigen
2-Ainino-4-nicotinoyl-6-phenyl-s-triazine bemerkenswerte pharmakologis
ehe Wirkungen.
Erfindungsgemäß wurden nun S-Amino-^-nicotinoylamino-o-halogenphenyl-s-triazine
und ihre Säureadditionssalze gefunden, die eine starke entzündungshemmende Wirkung aufweisen, wenn die
Phenylgruppe mono- oder dihalogensubstituiert ist. Außerdem wurde erfindungsgemäß ein Syntheseverfahren für ihre Herstellung
gefunden, das aus wirtschaftlicher und produktionstechnischer
Sicht vorteilhaft ist. Die Erfindung ist ferner auf entzündungshemmende pharmazeutische Mittel in loser oder dosisgerechter
Form gerichtet, die entzündungshemmend effektive Mengen einer oder mehrerer der neuen Verbindungen neben den
üblichen Trägerstoffen enthalten, sowie auf die Verabreichung dieser Mittel an Menschen und Tiere, die an entzündlichen
Erkrankungen leiden.
Beispiele für neue N-Nicotinoylhalogenbenzoguanamine nach der
Erfindung der Formel (i) sind nachstehend aufgelistet»
Tabelle 1 | Sohmelspussjct (Fp, °c) | |
Verbindung Nr. |
X und Y | 266-268 |
1 | 4-Chlor | 260-262 |
2 | 3-Chlor | 224-226 |
3 | 2-Chlor | 259-263 '" |
4 | 4-Brom | 240-243 |
5 | 3-Brom | 233-236 |
6 | 2-Brom | 219-221 |
7 | 4-Jod | 201-204 |
8 | 3-Jod | 125-127 |
9 | 2-Jod | 257-26O |
10 | 4-Fluor | 222-225 |
11 | 3-Fluor | 233-235 |
12 | 2-Fluor | 276-279 |
13 | 3,4-Dichlor | 25O-252 |
14 | 2,4-Dichlor | 239-241 |
15 | 2,5-Dichlor | 261-264 |
16 | 3t5-Diclilor | 207-210 |
17 | 2,6-Dichlor | 211-214 |
18 | 2,3-Dichlor | 255-257 |
19 | 2-Fluor-5-chlor | 249-251 |
20 | 2-Fluor-4-chlor | 240-243 |
21 | 2,5-Dibrom | 25O-253 |
22 | 2-Brom-5-chlor | 233-236 |
23 | 2-Fluor-5-brom | 215-217 |
2k' | 2-Chlor-5-fluor | 254-256 |
25 | 2-Brom-5-fluor | 261-263 |
26 | 3-Chlor-4-brom | 268-270 |
27 | 2,5-Difluor | 210-213 |
28 | 2-Brom-4-chlor | 218-220 |
29 . | 2-Chlor-5-brom | |
Alle diese vorstehend aufgeführten Verbindungen bilden mit verschiedenen Säuren Salze. Beispiele für solche in Arzneimitteln
oder pharmazeutischen Produkten verwendbaren Salze sind die der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure, Malinsäure, Maleinsäure 9
Fumarsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Zimtsäure, Methansulfon~
säure, Benzolaulfonsäure, Toluolsulfoneäure, Nicotinsäure usv.
Sämtliche Verbindungen nach der Erfindung zeigen eine starke entzündungshemmende Wirkung.
In der nachfolgenden Tabelle 2 ist das Unterdrtickungsverhältnis
des Carrageenin-Ödems (bei Ratten) von repräsentativen Verbindungen nach der Erfindung angegeben.
Verbin- Unterdrückung des Carrageenin-Ödems
dung Nr. bei Verabreichung von
50 mg/kg i.p. 100 mg/kg i.p.
1 56,8 57,2
2 43,6 54,2
3 37,1 45,5
4 44,4 49,3
5 41,9 40,2 9 38,1 40,5
10 53,8 56,1
11 49,0 47,1 13 40,9 49,2 15 43,2 54,5
19 . 34,2 47,8
20 42,7 50,8
21 35,6 40,6
24 46,5 45,1
25 40,7 45,9
27 51,2 53,6
28 42,8 48,4
29 38,7 49,2
' : .· r: tx ζ - ζ ; : Ί 1 ? 1
Im Gegensatz dazu haben nichthalogenierte Verbindungen der
Formel (l), bei denen sowohl X als auch Y Wasserstoff sind, eine Unterdrückungswirkung von nicht mehr als 28,3 # und
40,3 % bei Verabreichung in einer Dosis -von 50 mg/kg bzw,
100 mg/kg. Mono- und diphenylhalogenierte Verbindungen zeichnen
sich jedoch durch eine bemerkenswerte und statistisch stärkere Unterdrückungswirkung bei den genannten Dosen aus, wie in ;-Tabelle
2 gezeigt ist.
Verbindungen nach der Erfindung können nach verschiedenen Verfahren
synthetisiert werden, wobei das leichteste und wirksamste Verfahren darin besteht, daß man ein halogensubstituiertes
Benzoguanamin mit aktivierten Derivaten der Nicotinsäure umsetzt. Als aktivierte Derivate der Nicotinsäure sind verschiedene
Sulfonsäureanhydride, wie Dichlorphosphorsäureanhydrid,
Alkylkohlensäureanhydrid usw., und konventionelle Säureanhydride
und Säurechloride geeignet. Die Verfahren können auch in der Weise durchgeführt werden, daß die aktivierten Nicotinsäurederivate
mit einem Überschuß an Nicotinsäure . umgesetzt und das erhaltene Nicotinsäureanhydrid dann mit Benzoguanamin
umgesetzt wird.
Benzoguanaminverbindungen nach Formel (l) besitzen zwei Aminogruppen,
und wenn eine nahezu äquimolare Menge an aktivierter Nicotinsäure bei der Umsetzung verwendet wird, werden als
Hauptreaktionsprodukt Mononicotinoy!verbindungen erhalten. Wenn,
die Umsetzung mit einem Überschuß an Nicotinsäure durchgeführt wird, werden in hoher Ausbeute Dinicοtinoy!verbindungen erhalten.
Diese können leicht durch Behandlung mit Ammoniak oder verschiedenen primären oder sekundären Aminen in Mononicotinoylverbindungen
umgewandelt werden, und die Verbindungen nach der Erfindung können in gleicher Weise auf diese Art synthetisiert
werden. Ein alternatives Verfahren, bei dem 2-Amino-4-chlor-6-halogenphenyl-s-triazine
mit Nicotinamidalkalimetallsalzen umgesetzt werden, kann ebenfalls mit Vorteil angewendet werden.
Xn diesem Fall wird das folgende modifizierte Verfahren ange-
wandt, bei dem 2,4-Dichlor-6-ha4.ogenphenyl-s-triazin und
2 Mole Nieοtinamidalkalimetallsalz umgesetzt und die erhaltene
Dinicotinoy!verbindung der vorstehend erläuterten Aminolyse
unterzogen wird.
Anhand weiterer Beispiele werden Synthese und repräsentative Verbindungen nach der Erfindung erläutert:
Synthese von Verbindungen in Tabelle 1
Ein Gemisch von 2 g 2,4-Diamino-6-p-chlorphenyl-s-triazin
vom Pp. 2^9-252° C und 2,2 g Nicotinsäureanhydrid werden
unter Rühren zwei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung werden die erhaltenen unlöslichen
Kristalle abfiltriert und mit Methanol und dann mit heißem Dioxan gewaschen. Fp. des Produktes 266-268° C. Ausbeut© 2,11 g«
Durch Einsatz der nachstehend aufgelisteten Halogenbenzoguan«
amine können auf die vorstehend beschriebene Weise die folgenden entsprechenden N-Mononicοtinoy!derivate erhalten werden?
NHCO
Nieοtinsäure-N
anhydrid v <' 7~V "N
(II) (I)
X und Y
Schmelzpunkte der Ausgangsstoffe (il) in 0C
Daraus erhaltene Verbindungen Nr.
2-Chlor
4-Brom
3-Brom
2-Brom
4-Jod
3-Jod
2-Jod
3-Fluor
2-Fluor
2,4-Dichlor 3,5-Dichlor
2,6-Dichlor 2,3-Dichlor 2-Fluor-5-chlor
2-Fluor-4-chlor 2,5-Dibrom 2-Brom-5-chlor
2-Fluor-5-brom 2-Chlor-5-fluor 2-Brom-5-fluor 3-Chlor-4-brom
2,5-Difluor 2-Brom-4-chlor
2-Chlor-5-brom
227-229 264-265
231-233 2^7-248
262-264 251-254
256-259 252-254 247-249 201-203 höher als 300
270-277
240-242 249-250 303-307
273-274 262-265 269-272 215-216 220-225
269-272 241-243 215-216
281-282
5 6
7 8
9 11 12 14 16 17 18
19 20 21 22
23
24
25 26
27
28 29
- 9 „
Synthese von Verbindung 1 (alternativ©© Verfahren)
I95 g Nicotinamid werden in 50 »al wasserfreien Dioxaa gelöst„
006 g Natriumhydrid werden &ug©©©tste und das Gemisch wird
30 Miauten lang unter Rühren asa Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen dar Reakt ions lösung auf Raumtemperatur werden 294 g 2»Aniiao·=
4=.©hlor«6-p-chlorphenyl-e~triaain (Fp0 273-275° C) sug©s©tst9
uad das Gemisch wird k Stunden unter Erwärmen gerührt«, Di©
Reakt ions lösung wird abgekühlt, unlöslich© Stoff© werden abfil·=
trlertj mit Wasser und dann mit Methanol gewaschea. und aus
Di-oxan umkristallieiert. Fp. 205-268° C, Ausbeut© 2 „51 g»
Dasselbe Verfahren wird unt©r Einsatz von 2 6-Hi-chlorphenyl-s-triazin (Fpe 192-194° C)9
6=»(3j4~dichlorphenyl)-s-tria3inL (Fp* 249-150° C) od©r 2-Amino
4=chl@r»6-(2f 5-<äichlorphenyl)-0~triasi3a angewendet ρ wobei die
Vartoimdungen Nr4, 2, 13 bzw. 15 erhalten werdesao
Synthes® von Verbindung 1 (weiteres modifiziertes Verfahren)
2,21 g 294-Diamino-6-p-clil©rph©M.yl>=s="triaEiEs und 1,5 S Nicotin=
säur© werden au 30 ml Pyridin zugssetst und damn mit 2,0 g
Phosphor oxy chlor id auf einmal unter Ei©kiihlHag und Rühron τθγ=
seist ο Das Gemisch wird 1 Stund© lang unter Rühren auf 70 bis
80 C erhitast» im Vakuum bis zur Troclaa© eingeengt „ der Rückstand
mit Wasser aufgenommen, dl© unlöslichen Stoff® werden
abfiltriert, mit Methanol gewaschen und aus einem Gemisch von
Diosan und Isopropanol (lsi) umkristallisiertο Fp0 des Pro=
duktos 267-2680 Ο, Ausbeut© 1998 g0
Synthese von Verbindung 10
7,0 g Nicotinsäure werden in 150 ml Pyridin gelöst, 3,5 g
Methansulfonsäurechlorid werden zugesetzt, und das Gemisch
wird 30 Minuten lang am Rückfluß erhitzt. Dann werden ht 9 S
2,4-Diamino-6-p-fluorphenyl-s-triazin (Fp. 280-284° c) zugesetzt, und das Gemisch wird 3 Stunden lang unter Rühren am
Rückfluß gehalten. Nach der Umsetzung wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, das Konzentrat wird mit Wasser aufgenommen, die
unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, in 300 ml Methanol gelöst, die Lösung zwei Stunden lang unter ^ühren am Rückfluß
erhitzt, eingeengt und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Fp. des Produktes 257-260° C, Ausbeute 4,13 g.
Synthese von Verbindung 2
2,2 g 2,4-Diamino-6-m-chlorpheny^^s-triazin und 3»0 g Nicotinsäure
werden zu 100 ml Pyridin zugesetzt, und 2,6 g Methansulf onylchlorid werden während 10 Minuten unter Rühren und
Rückfluß zugetropft. Danach wird das Gemisch noch k Stunden
lang am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum
eingeengt und bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen, unlösliche Stoffe werden abfiltriert
und mit Wasser, Methanol und heißem Dioxan in dieser Reihenfolge gewaschen. Die erhaltene Verbindung ist 2,4-Dinicotinoylamino-6-m-chlorphenyl-s-triazin
vom Fp. 253-256° C. Ausbeute 3,81 g.
Die erhaltene Dinicotinoylverbindung (3,80 g) wird in 100 ml Dioxan suspendiert und die Suspension k Stunden lang mit 30 ml
28 ^igem Ammoniakwasser bei 20 bis 25° C gerührt. Nach der
dabei eintretenden Umsetzung wird die Reaktionslösung im Vakuum
bei einer unterhalb 40 C liegenden Temperatur eingeengt, das
Konzentrat wird mit Wasser aufgenommen, die unlöslichen Stoffe
i werden abfiltriert und aus einem Gemisch von Dioxan und Methanol
(lsi) umkristallisiert. Fp. das Produktes 260-262° Cs
Ausbeute 1,75 g·
Di© entzündungshemmenden Verbindungen und ihre Säureadditionssalze
nach der Erfindung können als pharmazeutische Mittel mit den üblichen und konventionellen pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoffen vermischt und die Gemische in geeigneter oder üblicher Weise zu Dosiseinheiten verarbeitet werden, wie durch
Tablettieren oder Einhüllen in Gelatinekapseln. Es können
göwünsentenfalls auch Flüssigkeiten oder Elixiere bereitet
werden. Mit den Gemischen können Menschen und Tiers 9 die an
entzündlichen Erkrankungen leiden,, behandelt -werden. Di© zu
verabreichende Dosis, die durch den Arzt bestimmt wird9 kann
gegeben werden, bis die Entzündung zurückgegangen oder geheilt ist. Eine unerwünschte Toxizität oder Kontraindikationen sind
von den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht bekannt. Die
effektive Dosis wird in bekannter Weise in Abhängigkeit von der Schwere der Entzündung eingestellt.
Claims (3)
1. Nicotinoylbenzoguanaminderivate der allgemeinen Formel
(i)
in der X und Y gleich oder unterschiedlich und ein Wasserstoff- oder Halogenatom sind, mit der Maßgabe, daß X und Y
nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, und ihre Säureadditionssalze.
MÜNCHEN: TELEFON (089) 228S8S BERLIN: TELEFON (030) 8312088
KABEL: PROPINDUS · TELEX 0S24244 KABEL: PROPINDUS · TELEX 01 84OS7
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Säureadditionssalze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure, Malinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Salicylsäure,
Zimtsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure
oder Nicotinsäure als salzbildender Gruppe gebildet sind. t'
3. Entzündungshemmende Arzneimittel, enthaltend eine effektive Menge eines Derivates nach Anspruch 1 oder 2 neben pharmazeutisch
verträglichen Trägerstoffen in loser oder dosisgerechter Form.
ent zündungshemmend
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