DE2810774A1 - Ergotderivate, ihre verwendung und herstellung - Google Patents
Ergotderivate, ihre verwendung und herstellungInfo
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- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
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Description
Ergotderivate, ihre Verwendung und Herstellung
Die Erfindung betrifft Ergotderivate.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,
I
worin R[tief]1 und R[tief]2 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylidenkette mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen bilden, R[tief]3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R[tief]4 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, wobei das kleines Alpha-Kohlenstoffatom kein Halogen trägt, oder eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit Säuren.
Halogen bedeutet Brom, besonders aber Fluor und Chlor. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl oder Aethyl.
Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy.
Alkyliden ist vorzugsweise Tetra- oder Pentamethylen. Ist Alkyl durch Halogen substituiert, so befindet sich das Halogenatom vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom. Vorzugsweise hat Alkyl, wenn es durch Halogen substituiert ist, 2 Kohlenstoffatome. R[tief]1 und R[tief]2 stehen vorzugsweise für Alkyl. R[tief]3 steht vorzugsweise für Methyl oder Isopropyl und R[tief]4 für Wasserstoff.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II,
II
worin R[tief]1 bis R[tief]4 obige Bedeutung haben, selektiv in Stellung 2, 3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird in Analogie zu bekannten Methoden ausgeführt. Man kann die Reduktion mittels eines komplexen Hydrides, wie beispielsweise Natriumborhydrid, z.B. in Gegenwart von Trifluoressigsäure, durchführen. Als Lösungsmittel verwendet man Trifluoressigsäure, Aether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische. Die Reduktion kann auch mit Zinkstaub in konzentrierter Salzsäure durchgeführt werden.
Bei der Reduktion können beispielsweise bei Temperaturen von 0 bis + 40°C erfolgen.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Geeignete Salze schließen das Hydrofumarat oder das Hydrochlorid ein.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren zeichnen sich durch interessante Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung der Hypertonie Anwendung finden. Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette können nach an sich bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1: 1,1-Dimethyl-3-[6-methyl-2,3kleines Beta-dihydro-9-ergolen-8kleines Beta-ylmethyl]harnstoff
10,5 g 1,1-Dimethyl-3-[6-methyl-9-ergolen-8kleines Beta-ylmethyl]harnstoff werden in 115 ml Trifluoressigsäure gelöst. Portionenweise gibt man 1,95 g Natriumborhydrid zu. Nach beendeter Natriumborhydrid-Zugabe wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend auf Eis/Wasser gegossen. Unter starkem Rühren gibt man festes Kaliumcarbonat zu bis die Suspension pH 8 erreicht und schüttelt dreimal mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es resultiert ein beiger Schaum, der an 120 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) + 0,3% NH[tief]3 (konz.) chromatographiert wird. Die resultierende Base wird in Hydrochlorid oder Hydrogenfumerat übergeführt.
HCl-Salz:
Smp.: ab 185° (Zers.)
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 50° (c = 0,675 in Aethanol/Wasser [1 : 1]).
Hydrogenfumarat:
Smp.: ab 120° (Zers.)
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D = + 20,9° (c = 0,44 in Aethanol/Wasser [1 : 1]).
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II folgende Verbindungen der Formel I:
1) freie Base
Claims (3)
1. Neue Verbindungen der Formel I,
I
worin R[tief]1 und R[tief]2 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylidenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, R[tief]3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R[tief]4 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, wobei das kleines Alpha-Kohlenstoffatom kein Halogen trägt, oder eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R[tief]1 bis R[tief]4 obige Bedeutung haben, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
II
worin R[tief]1 bis R[tief]4 obige Bedeutung haben, selektiv in Stellung 2, 3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I, worin R[tief]1 bis R[tief]4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Form der Base oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes.
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