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PATENTANSPRÜCHE 1. Ergolenderivate der Formel I,
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worin Rl und R2 jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, wobei das o-Kohlenstoffatom kein Halogen trägt, oder eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin Rl bis R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, R3 nicht für Methyl stehen kann, und ihre Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II,
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worin R bis R4 obige Bedeutung haben, selektiv in Stellung 2,3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der Formel 1, worin Rs bis R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in Form der Base oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes.
Die Erfindung betrifft Ergolenderivate der Formel 1,
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worin Rl und Rzjeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bilden, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R4 jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiert sein kann, wobei das a-lkohlenstoffatom kein Halogen trägt, oder eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salze mit Säuren.
Halogen bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, besonders aber Fluor und Chlor.
Sofern nicht anders angegeben, bedeutet Alkyl vorzugsweise Methyl oder Aethyl.
Alkoxy ist vorzugsweise Methoxy.
Alkylen ist vorzugsweise Tetra- oder Pentamethylen. Ist Alkyl durch Halogen substituiert, so befindet sich das Halogenatom vorzugsweise am terminalen Kohlenstoffatom. Vorzugsweise hat Alkyl, wenn es durch Halogen substituiert ist, 2 Kohlenstoffatome. Rl und R stehen vorzugsweise für Alkyl.
R. steht vorzugsweise für Methyl oder Isopropyl und R4 für Wasserstoff.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, indem man eine Verbindung der Formel II,
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worin R bis R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, R3 nicht für Methyl stehen kann, selektiv in Stellung 2,3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren wird in Analogie zu bekannten Methoden ausgeführt. Man kann die Reduktion mittels eines komplexen Hydrides, wie beispielsweise Natriumborhydrid, z.B.
in Gegenwart von Trifluoressigsäure, durchführen. Als Lösungsmittel verwendet man Trifluoressigsäure, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische. Die Reduktion kann auch mit Zinkstaub in konzentrierter Salzsäure durchgeführt werden.
Bei der Reduktion können beispielsweise bei Temperaturen von 0 bis + 40"C erfolgen.
Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form als Base oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Geeignete Salze schliessen das Hydrofumarat oder das Hydrochlorid ein.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch X erträglichen Salze mit Säuren zeichnen sich durch interessante Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel Verwendung finden.
So können die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung der Hypertonie Anwendung finden. Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Additionssalze mit Säuren enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach an sich bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 1, I - Dimethyl-3-[6-methyl-2,3ss-dihydro-9-ergolen-8ss- ylmethy!]harnstoff
10,5 g 1,1-Dimethyl-3-[6-methyl-9-ergolen-8i3- ylmethyl]harnstoffwerden in 115 ml Trifluoressigsäure gelöst. Portionenweise gibt man 1,95 g Natriumborhydrid zu.
Nach beendeter Natriumborhydrid-Zugabe wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Eis/ Wasser gegossen. Unter starkem Rühren gibt man festes Kaliumcarbonat zu bis die Suspension pH 8 erreicht und schüttelt dreimal mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es resultiert ein beiger Schaum, der an 120 g Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) + 0,3% NH3 (konz.) chromatographiert wird. Die resultierende Base wird in Hydrochlorid oder Hydrogenfumarat übergeführt.
HC 1-Salz: Smp.: ab 185 (Zers.) [a]2D = + 50 (c = 0,675 in Äthanol/Wasser [1:1]).
Hydrogenfumarat: Smp.: ab 120 (Zers.) [a]2D0 = + 20,9 (c = 0,44 in Äthanol/Wasser [1:1]).
Analog zu Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II folgende Verbindungen der Formel 1: Charakterisierung Bsp.Nr. R R2 R3 R4 Smp. [rtla 2 CH3 CH3 CH3 CH3 143-145 l) -67,5" (c = 0,68 in CHCla) 3 CH3 CH3 CH3 CH2CF3 ab 1650 -58,2 (Zers.)" (c = 0,86 in CHCI3) l)freie Base
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PATENT CLAIMS 1. Ergolene derivatives of formula I,
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wherein Rl and R2 each represent hydrogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or together form an alkylene chain with 2 to 5 carbon atoms, R3 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, R4 each is hydrogen, an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms, which optionally can be substituted with 1 to 3 halogen atoms, the o-carbon atom bearing no halogen, or an alkoxymethyl group with 2 to 5 carbon atoms, and their salts with acids.
2. A process for the preparation of compounds of formula 1, wherein Rl to R4 have the meaning given in claim 1, wherein if R4 is hydrogen, R3 cannot stand for methyl, and their acid addition salts, characterized in that a compound of the formula II,
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wherein R to R4 are as defined above, selectively reduced to position 2,3 and the compounds of the formula I thus obtained are optionally converted into their acid addition salts.
3. Medicament containing a compound of formula 1, wherein Rs to R4 have the meaning given in claim 1, in the form of the base or a physiologically tolerated acid addition salt.
The invention relates to ergole derivatives of the formula 1,
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wherein Rl and Rz each represent hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or together form an alkylene chain having 2 to 5 carbon atoms, R3 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, R4 are each hydrogen, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally with 1 to 3 halogen atoms can be substituted, the α-carbon atom bearing no halogen, or an alkoxymethyl group having 2 to 5 carbon atoms, and their salts with acids.
Halogen preferably means fluorine, chlorine and bromine, but especially fluorine and chlorine.
Unless otherwise stated, alkyl is preferably methyl or ethyl.
Alkoxy is preferably methoxy.
Alkylene is preferably tetra- or pentamethylene. If alkyl is substituted by halogen, the halogen atom is preferably located on the terminal carbon atom. Preferably alkyl, when substituted by halogen, has 2 carbon atoms. Rl and R are preferably alkyl.
R. is preferably methyl or isopropyl and R4 is hydrogen.
The present invention also encompasses a process for the preparation of a compound of formula 1 by preparing a compound of formula II,
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wherein R to R4 have the meaning given in claim 1, wherein, when R4 is hydrogen, R3 cannot stand for methyl, selectively reduced to position 2,3 and the compounds of formula I thus obtained are optionally converted into their acid addition salts.
The process is carried out in analogy to known methods. The reduction can be carried out using a complex hydride such as sodium borohydride, e.g.
in the presence of trifluoroacetic acid. Trifluoroacetic acid, ether, tetrahydrofuran, dioxane or mixtures thereof are used as solvents. The reduction can also be carried out with zinc dust in concentrated hydrochloric acid.
The reduction can take place, for example, at temperatures from 0 to + 40 ° C.
The starting products are known or can be prepared from known compounds by methods known per se.
The compounds of the formula I can be in free form as a base or in the form of addition salts with acids. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Suitable salts include the hydrofumarate or the hydrochloride.
The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts with acids are distinguished by interesting properties and can therefore be used as medicines.
The compounds according to the invention can thus be used in the treatment of hypertension. The invention also relates to medicaments which contain a compound of the formula I in free form or in the form of its physiologically tolerable addition salts with acids. These remedies, for example a solution or a tablet, can be prepared by methods known per se, using the customary auxiliaries and carriers.
The following examples illustrate the invention.
Temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 1, I - Dimethyl-3- [6-methyl-2,3ss-dihydro-9-ergolen-8ss-ylmethy!] Urea
10.5 g of 1,1-dimethyl-3- [6-methyl-9-ergolen-8i3-ylmethyl] urea are dissolved in 115 ml of trifluoroacetic acid. 1.95 g of sodium borohydride are added in portions.
After the sodium borohydride addition has ended, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then poured onto ice / water. Solid potassium carbonate is added with vigorous stirring until the suspension reaches pH 8 and shaken out three times with methylene chloride. The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The result is a beige foam which is chromatographed on 120 g of silica gel with methylene chloride / methanol (9: 1) + 0.3% NH3 (conc.). The resulting base is converted into hydrochloride or hydrogen fumarate.
HC 1 salt: mp: 185 (decomp.) [A] 2D = + 50 (c = 0.675 in ethanol / water [1: 1]).
Hydrogen fumarate: mp: from 120 (decomp.) [A] 2D0 = + 20.9 (c = 0.44 in ethanol / water [1: 1]).
Analogously to Example 1, using the corresponding starting compounds of the formula II, the following compounds of the formula 1 are obtained: Characterization Ex. R R2 R3 R4 mp [rtla 2 CH3 CH3 CH3 CH3 143-145 l) -67.5 "(c = 0.68 in CHCla) 3 CH3 CH3 CH3 CH2CF3 from 1650 -58.2 (dec.)" (C = 0.86 in CHCI3) l) free base