DE2857816C2 - 7β- (Substituted-isothiazole) thioacetamido-7-methoxy (alkyl-substituted-tetrazolyl) thiomethyl-Δ → 3 → -cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and their use - Google Patents
7β- (Substituted-isothiazole) thioacetamido-7-methoxy (alkyl-substituted-tetrazolyl) thiomethyl-Δ → 3 → -cephem-4-carboxylic acids, processes for their preparation and their useInfo
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Description
worin Ri ein Wasserstoflatom, eine Carboxyl-, eine Cyano-, eine Carbamoyl-, eine Hydroxymethyl- oder eine Carbazoylgruppe darstellt und R, eine nieder Alkyl-substituierte Tetrazolylgruppe ist, und ihre pharmazeu-2ü tisch zulässigen Salze.wherein Ri is a hydrogen atom, a carboxyl, a cyano, a carbamoyl, a hydroxymethyl or a Represents carbazoyl group and R 1 is a lower alkyl-substituted tetrazolyl group, and its pharmazeu-2ü table permissible salts.
2. 7X4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyItetrazol-5-yl)thiomethyl-zl "-cephem^-carbonsäure.2. 7X4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyItetrazol-5-yl) thiomethyl-zl "-cephem ^ -carboxylic acid.
3. 7>(4-Amino-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7>methoxy-3-(l-melhyltetrazol-5-yl)thiomethyl-Λ'-cepherTHl-carbonsäure. 3. 7> (4-Amino-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7> methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-Λ'-cepherTHl-carboxylic acid.
4. 7j8-(3-Amino-4-cyanoiscthiazol-5-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethy!-4. 7j8- (3-Amino-4-cyanoiscthiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) thiomethy! -
j'-cephem-4-carbonsäure.j'-cephem-4-carboxylic acid.
5. 7/-(3-HydroxyisothiazoI-4-yI)thioacetamido-7e-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-j'-cephem-4-carbonsäure. 5. 7 / - (3-HydroxyisothiazoI-4-yI) thioacetamido-7e-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-j'-cephem-4-carboxylic acid.
6. Verfahren zur Herstellung von 7j/ß-(substiiuierter-Isothiazol)-thioacetamido-7-methoxy(alkylsubstitu- ;-ΰ ierter-tetrazolvIUhiomcthyl-zT-cephenM-carbonsäure gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ία- Amino-7_/<-halogenacetaniido-3-heterocyclische-thiomethyl-j'-cephem-4-carbonsäure mit der allgemeinen Formel II6. A process for the preparation of 7 j / ß- (substituted-isothiazole) -thioacetamido-7-methoxy (alkylsubstitu-; -ΰ ierter-tetrazolvIUhiomethyl-zT-cephenM-carboxylic acid according to claim 1, characterized in that Ία- amino-7_ / <- halogenacetaniido-3-heterocyclic-thiomethyl-j'-cephem-4-carboxylic acid with the general formula II
OCHjOCHj
X-CH2COHX-CH 2 COH
worin X ein I laiogenatom darstellt und R-, die schon genannte Bedeutung hat, mit der Verbindung mit der allgenu-inen Formel IIIwhere X represents a halogen atom and R-, which has the meaning already mentioned, with the connection with the general Formula III
HOHO
oder ihrer Alkaliverbindung, worin R, die schon genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird und gegebenenfalls in bekannter Weise in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführt wird.or its alkali compound, in which R, which has the meaning already mentioned, is reacted and optionally is converted in a known manner into a pharmaceutically acceptable salt.
7. Verwendung der im Anspruch · genannten Verbindungen zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen. 7. Use of the compounds mentioned in claim for combating bacterial infections.
Diese Erfindung bezieht sich auf neue 7yj-(substituierte-Isothiazol)thioacclamido-7-methoxy(alkylsubstituierlc-!etrazolyl)-lhioinethy!-.r-cephcm-4ciirbonsäuren der allgemeinen Formel IThis invention relates to new 7yj- (substituted-isothiazole) thioacclamido-7-methoxy (alkyl-substituted-c-! Etrazolyl) -lhioinethy! -. R-cephcm-4ciirboxylic acids of the general formula I.
SCH2CONHSCH 2 CONH
worin R2 ein WasserstofTatom, eine Carboxyl-, eine Cyano-, eine Carbamoyl-, eine Hydroxymethyl- oder eine Carbazoylgruppe darstellt und R3 eine nieder Alkyl-substituierte Tetrazolylgruppe ist, und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze sowie auf die in den Ansprüchen 3-5 genannten Verbindungen.wherein R 2 represents a hydrogen atom, a carboxyl, a cyano, a carbamoyl, a hydroxymethyl or a carbazoyl group and R 3 is a lower alkyl-substituted tetrazolyl group, and their pharmaceutically acceptable salts as well as those in claims 3-5 named compounds.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist die T/J-^-CarboxyO-hydroxyisothiazoI-S-yOthioacetamido^amethoxy-S-il-methyltetrazol-S-yOthiomethyl-j'-cephem^-carbonsäure sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze.A particularly preferred compound is T / J - ^ - CarboxyO-hydroxyisothiazoI-S-yOthioacetamido ^ amethoxy-S-il-methyltetrazole-S-yOthiomethyl-j'-cephem ^ -carboxylic acid and their pharmaceutically acceptable salts.
Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung von 7j8-(substituierten-Isothiazol)thioacetamido-7-methoxyialkylsübstituierten-tetrazolyOthiomethyl-^j'-cephem^-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß 7«-Amino-7y^halogenacetamido-3-heterocyclische-thiomethyl-/l3-cephein-4-carbonsäure mit der allgemeinen Formel IIThe invention also comprises a process for the preparation of 7j8- (substituted-isothiazole) thioacetamido-7-methoxyialkylsübstituierten-tetrazolyOthiomethyl- ^ j'-cephem ^ -carboxylic acids of the general formula I, characterized in that 7 "-amino-7y ^ haloacetamido- 3-heterocyclic-thiomethyl- / l 3- cephein-4-carboxylic acid with the general formula II
X — CH2COH-1X - CH 2 COH-1
worin X ein Halogenatom darstellt und R3 die schon genannte Bedeutung hat, mit der Verbindung mit der allgemeinen Formel IIIwherein X represents a halogen atom and R 3 has the meaning already mentioned, with the compound with the general formula III
HO R2 HO R 2
N Η W N Η W
S X SH S X SH
oder ihrer Alkaliverbindung, worin R2 die schon genannte Bedeutung hat, umgesetzt wird und gegebenenfalls in üblicher Weise in ein pharmazeutisch zulässige* Salz überfuhrt wird.or its alkali compound, in which R 2 has the meaning already mentioned, is reacted and optionally converted into a pharmaceutically acceptable salt in the usual way.
Schließlich gehört zur Erfindung die Verwendung der in der allgemeinen Formel 1 genannten Verbindungen zur Bekämpfung von bakteriellen Infektionen.Finally, the invention includes the use of the compounds mentioned in general formula 1 to fight bacterial infections.
Die beanspruchten Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze weisen eine bessere antibakterielle Wirkung auf als alle bekannten Cephalosporine. Bei den durchgeführten Prüfungen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu CS-1170 und Cefoxitin verglichen.The claimed compounds of this invention having the general formula (I) and their pharmaceuticals Permissible salts have a better antibacterial effect than all known cephalosporins. Both The tests carried out were the compounds according to the invention in comparison with CS-1170 and cefoxitin compared.
Die niedere Alkylgruppe in der allgemeinen Formel (I) ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 -4 Kohlenstoffatomen wie beispielsweise Methylgruppe, Äthylgruppe, Isopropyigruppe, n-Butylgruppe, tert.-Butylgruppe.The lower alkyl group in the general formula (I) is a straight chain or branched chain alkyl group with 1 -4 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) erfolgt durch Umsetzen einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Forme! (III) unter basischen Bedingungen.The compounds according to the invention with the general formula (I) are prepared by reaction a compound with the general formula (II) with a compound of the general formula! (III) under basic conditions.
Die. Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung ausgeführt. Alle Lösungsmittel, die nicht an der Umsetzung teilnehmen, können ohne Beschränkung verwendet werden, aber gewöhnlich werden Wasser, Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ihre Gemische als Lösungsmittel verwendet. Die Verbindung der Formel III kann gewöhnlich als ihr Alkalimetallsalz an der Mercaptogruppe verwendet werden, aber wenn die Verbindung der Formel III in der Form, in der sie vorliegt, verwendet wird, wird die Umsetzung in Gegenwart einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Base, z.B. Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Äthylmorpholin, Pyridin, Collidin, 2,6-Lutidin. oder einem Alkalimetallcarbonat oder Alkalimetallhydrogencarbonat, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, ausgeführt.The. The reaction is usually carried out in a solvent at room temperature or under cooling. Any solvent that does not take part in the reaction can be used without limitation but usually water, methanol, acetone, tetrahydrofuran, dimethylformamide or theirs Mixtures used as solvents. The compound of formula III can usually be used as its alkali metal salt can be used on the mercapto group, but when the compound of formula III is in the form in which it is is present, is used, the reaction in the presence of an aliphatic, aromatic or heterocyclic Base, e.g., triethylamine, N, N-dimethylaniline, N-ethylmorpholine, pyridine, collidine, 2,6-lutidine. or an alkali metal carbonate or alkali metal hydrogen carbonate, such as sodium carbonate, potassium carbonate, Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate.
Die Isolierung und Reinigung des Produktes aus dem Reaktionsgemisch wird nach üblichen Methoden, 7 B. Extraktion mit organischem Lösungsmittel, Kristallisation, Säulenchromatographie, durchgeführt.The isolation and purification of the product from the reaction mixture is carried out according to customary methods, 7 B. Extraction with organic solvent, crystallization, column chromatography, carried out.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue Verbindungen. Die Verbindungen besitzen eine Isothiazolylacetamidgruppe in der 7-Position, wie diese bisher in der Chemie der Cephalosporine, bei-The compounds of general formula I obtained in this way are new compounds. Own the connections an isothiazolylacetamide group in the 7-position, as it has been in the chemistry of cephalosporins, both
spielsweise in der US-PS 34 64 999 beschrieben ist, aber die Verbindungen mit der spezifischen Struktur mit einer Isothiazolylthioacetamidgruppe sind bisher nicht bekannt geworden.for example in US-PS 34 64 999 is described, but the compounds with the specific structure with an isothiazolylthioacetamide group have not yet become known.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, insbesondere gegen gra/nnegative Bakterien, wie nachfolgend in Tabelle I gezeigt wird.The compounds of the invention have excellent antibacterial activity, especially against gray-negative ones Bacteria as shown in Table I below.
Die Verbindungen der Formel I dieser Erfindung können leicht in !ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen oder wirksamen Salze überführt werden. Diese Salze schließen die Aikalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalz oder Salze (z. B. unter Verwendung vo-» Natrium- oder KaIium-2-äthylhexanoat), Ammoniumsalz oder Salze und organisches Aminsalz oder Salze, wie solche mit Procain oder Äthanolamin ein, die vom Fachmann nach den bekannten Methoden herstellbar sind.The compounds of the formula I of this invention can easily be converted into their pharmaceutically acceptable non-toxic or effective salts are transferred. These salts include the alkali metal salts such as sodium or Potassium salt or salts (e.g. using sodium or potassium 2-ethylhexanoate), ammonium salt or salts and organic amine salt or salts such as those with procaine or ethanolamine which are known by those skilled in the art can be produced by known methods.
Die pharmazeutischen Zubereitungen besitzen antibakterielle Aktivität und weisen einen pharmazeutischen Träger und eine aktive, aber nichttoxische Menge der Verbindung der Formel I auf, und sie sind gut geeignet Tür Verfahren zur Bekämpfung bakterieller Infektionen durch Verabreichen einer solchen pharmazeutischen Zubereitung an einen infizierten Menschen oder Tier in einer nichttoxischen Menge, die ausreichend ist. um solche Infektionen zu bekämpfen, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehören.The pharmaceutical preparations have antibacterial activity and have a pharmaceutical Carriers and an active, but nontoxic, amount of the compound of Formula I, and they are well suited door Method of combating bacterial infections by administering such a pharmaceutical preparation to an infected human or animal in a non-toxic amount that is sufficient. about such To fight infections, which also belong to the subject of the invention.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral, rektal oder durch subcutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion verabreicht werden.The compounds of this invention can be administered orally, rectally, or by subcutaneous, intramuscular, or intravenous Injection.
Die Injektionen werden aus geeignet hergestellten steriien Lösungen oder Suspensionen, die eine effektive, aber nichttoxische Menge an Cephelosporinverbindung dieser Erfindung enthalten, hergestellt und stellen die bevorzugte Verabreichungsform dar.The injections are made from suitably prepared sterile solutions or suspensions that are effective, but contain non-toxic amount of the cephelosporin compound of this invention, manufactured and manufactured preferred form of administration.
Die Dosen der Cephalosporinverbindung dieser Erfindung betragen üblicherweise 250-3000 mg/Tag für einen Erwachsenen und können gemäß der Art der Erkrankung, Alter, Gewicht und dem Status des Patienten entsprechend angepaßt werden.The doses of the cephalosporin compound of this invention are usually 250-3000 mg / day for an adult and can vary according to the type of disease, age, weight and status of the patient be adjusted accordingly.
Nun soll die Erfindung mehr im Einzelnen durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher beschrieben werden.The invention will now be described in more detail by referring to the following examples will.
In 10 ml flüssiges Ammoniak wurden 270 mg 4-Carboxy-5-äthylthio-3-hydrcxyisothiazol suspendiert. Nach dem Abkühlen der Suspension auf-5O0C und Zugabe von ;0C mg metallischem Natrium wurde das Gemisch270 mg of 4-carboxy-5-ethylthio-3-hydroxyisothiazole were suspended in 10 ml of liquid ammonia. After cooling the suspension to-5O 0 C and addition of; 0C mg of metallic sodium, the mixture was
>5 30 Minuten bei Temperaturen von -50°C bis -33°C durchgerührt.Stirred for> 5 for 30 minutes at temperatures from -50 ° C to -33 ° C.
Flüssiges Ammoniak wurde aus dem Reaktioncgemisch abdestilliert. Dei erhaltene Rückstand wur je in 20 ml Methanol aufgelöst. Dann wurde 10 ml Methanollösung von 600 mg 7/?-Bromacetamido-7ff-methoxy-3-(l-methyItetrazol-5-yl)thiomethyl-J '-cephem^-carbonsäure tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach dem Durchrühren des Gemisches für 30 Minuten unter Eiski'ihlung wurde das Gemisch noch fürLiquid ammonia was distilled off from the reaction mixture. The residue obtained was each in 20 ml Dissolved methanol. Then 10 ml methanol solution of 600 mg 7 /? -Bromoacetamido-7ff-methoxy-3- (1-methyItetrazol-5-yl) thiomethyl-J '-cephem ^ -carboxylic acid was added dropwise to the solution under ice-cooling. After stirring the mixture for 30 minutes with ice cooling, the mixture was still for
>o 30 Minuten bei Raumtemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch auf pH 4 mit 4 η ChlorwasserstofTsüure eingestellt. Dann wurde das Reaktionslösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.> Stirred for 30 minutes at room temperature. After completion of the reaction, the reaction mixture was on pH 4 adjusted with 4 η hydrochloric acid. Then the reaction solvent was reduced under reduced pressure Distilled pressure.
Zu dem gebildeten Rückstand wurde Wasser hinzugegeben. Nach dem Einstellen des Gemisches auf pH 1 mit 4 η Chlorwasserstoffsäure wurde das Produkt mit 50 ml eines Gemisches aus Butanol und Äthylacetat im VoIu-Water was added to the residue formed. After adjusting the mixture to pH 1 with 4 η hydrochloric acid, the product with 50 ml of a mixture of butanol and ethyl acetate in volume
ό menverhäitnis 1 : 1 extrahiert. Die gebildete organische Schicht wurde zwe:mal jeweils mit Wasser gewaschen und dann einmal mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml Athcr gegeben. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtrationό ratio 1: 1 extracted. The organic layer formed was zwe: washed twice each with water and then washed once with saturated aqueous sodium chloride solution. It was dried over anhydrous magnesium sulfate. Then the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue obtained, 30 ml of ether was added. The precipitates formed were removed by filtration
gesammelt und jeweils dreimal mit 20 ml Äther gewaschen. Dann wurde unter vermindertem Druck getrocknet, l-ls wurden 560 mg pulveriges 7/M4-Carbo\y-3-hydroxyisothia/ol-5-yl)lhio;icotaniido-7</-melhoxy-3-( I-methyI-lclrii/ol-5-y I)Ih ionic thy I-.1'-cc ρ he m-4-carbon sii ure erhalten.collected and washed three times with 20 ml of ether each time. Then it was dried under reduced pressure, 560 mg of powdery 7 / M4-Carbo \ y-3-hydroxyisothia / ol-5-yl) lhio; icotaniido-7 </ - melhoxy-3- (I-methyI-lclrii / ol-5-y I) Ih ionic thy I-.1'-cc ρ he m-4-carbon sii ure obtained.
Kernmagnetisches Kesonanzspektrum (D11-DMSO)Nuclear magnetic resonance spectrum (D 11 -DMSO)
f5(p. p. m.): 3,41 (3 II). 3.58 (2 II). 3,93 (3 II), 3.99 (2 II). 4,28 (2 II), 5.10 (I II).f5 (p. p. m.): 3.41 (3 II). 3.58 (2 II). 3.93 (3 II), 3.99 (2 II). 4.28 (2 II), 5.10 (I II).
HO-! T-NH2 HO-! T-NH 2
Ν —Ν
SCH2CONH-Ν —Ν
SCH 2 CONH-
Nach dem Abkühlen von 40 ml flüssigem Ammoniak auf - 700C wurden 183 mg 4-Amino-5-äthylthio-3-hydroxyisothia/ol und dann 55 mg Natrium zu dem flüssigen Ammoniak hin/ugclugt. Das Gemisch wurde IO Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde flüssiges Ammoniak abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde 15 ml Methanol hinzugefügt, anschließend wurde auf 2°C abgekühlt. Es wurden 15 ml Meth;inollösung von 300 mg 7>'-Bromacetamido-7tf-methoxy-3-( l-methyitetrazoi-5-yi)thiomcihyi-/i'-cephem-4-carbonsiiure tropfenweise zu dem Gemisch innerhalb eines Zeitabschnittes von 30 Sekunden hinzugefügt. Es wurde 10 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von 15 ml Wasser zu dem Rückstand wurde das Gemisch auf pH 2,5 durch Zugabe von 5%iger ChlorwasserstolTsäure eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden mit 100 ml eines Gemischesaus n-H ,'anol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die Extrakte wurden mit Was- ju ser gewaschen und dann mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dergebildete Rückstand wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen. Es wurden 180 mg 7jS-(4-Amino-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7yS-methoxy-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-/ii-eephem-4-carbonsäure unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform, Methanol und Ameisensäure im Volumenverhältnis 8 : 2 :0,2 als Eluiermittel erhalten.After cooling, 40 ml of liquid ammonia at - 70 0 C were back / ugclugt 183 mg 4-Amino-5-ethylthio-3-hydroxyisothia / ol and then 55 mg of sodium to the liquid ammonia. The mixture was stirred for 10 minutes at the same temperature. Then liquid ammonia was distilled off. 15 ml of methanol were added to the residue, followed by cooling to 2 ° C. 15 ml of meth; inol solution of 300 mg of 7>'- bromoacetamido-7tf-methoxy-3- (l-methyitetrazoi-5-yi) thiomcihyi- / i'-cephem-4-carboxylic acid were added dropwise to the mixture over a period of 30 seconds added. It was stirred for 10 minutes at the same temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure. After adding 15 ml of water to the residue, the mixture was adjusted to pH 2.5 by adding 5% hydrochloric acid. The precipitates formed were extracted with 100 ml of a mixture of NH, anol and ethyl acetate in a volume ratio of 1: 1. The extracts were washed with water and then rewashed with saturated aqueous sodium chloride solution. It was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off. The residue formed was subjected to silica gel column chromatography. 180 mg of 7jS- (4-amino-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7yS-methoxy-3- (1 -methyltetrazol-5-yl) thiomethyl- / i -eephem-4-carboxylic acid were added using a Mixture of chloroform, methanol and formic acid in a volume ratio of 8: 2: 0.2 obtained as eluent.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO)
<5(p. p. m.): 3,36 (3 H), 3,54 (2 H), 3,58 (2 H), 3,94 (2 H), 4,30 (2 H), 5,09 (I H).<5 (ppm): 3.36 (3 H), 3.54 (2 H), 3.58 (2 H), 3.94 (2 H), 4.30 (2 H), 5.09 ( IH).
Beispiel 3
HOExample 3
HO
Es wurde wie im Beispiel 2 angegeben, gearbeitet. Es wurden 100 mg 7jß-(4-Carbazoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yI)thioacetamido-7ff-methoxy-3-(l-methyltetra2ol-5-yl)thiomethyl-J3-cephem-4-carbonsäure aus 220 me 4-Carbazoyl-5-äthylthio-3-hydroxyisothiazol und 400 mg 7Jö-Bromacetamido-7a'-methoxy-3-(l-methyltetrazo!- 5-yl)thiomethyI-^3-cephem^l-carbonsäure erhalten.The procedure indicated in Example 2 was followed. 100 mg of 7jβ- (4-carbazoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yI) thioacetamido-7ff-methoxy-3- (1-methyltetra2ol-5-yl) thiomethyl-J 3 -cephem-4-carboxylic acid were obtained from 220 me 4 -Carbazoyl-5-ethylthio-3-hydroxyisothiazole and 400 mg of 7 J ö-bromoacetamido-7a'-methoxy-3- (1-methyltetrazo! -5-yl) thiomethyl- ^ 3 -cephem ^ l-carboxylic acid.
Kernmagnetisches Resonanzspektram (D6-DMSO)Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO)
<5(p. P- m.): 3,39 (3 H), 3,63 (2 H). 3,90 (2 H), 3,93 (3 H), 4,30 (2 H), 5,13 (I H).<5 (p. P-m.): 3.39 (3 H), 3.63 (2 H). 3.90 (2 H), 3.93 (3 H), 4.30 (2 H), 5.13 (I H).
HOHO
N-NN-N
(a) In 60 ml Methanol wurden 6,1 g 7j3-Bromacetamido-7a-methoxycephalosporansäure aufgelöst. Dann wurde 15 ml eisgekühlte wässerige Lösung von 4,3 g Trinatriumsalz (Trihydrat) von 4-Carboxy-3-hydroxy-5-mercuptoisothiazol tropfenweise zu der Lösung bei 0-50C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt, Methanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser gemischt, auf pH 3 mit 2 η Chlorwasserstoffsäure eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Schicht wurde weiter auf pil ! mil ?n Chlnrwasserstofisäure eingestellt und zweimal :o jeweils mit einem Gemisch aus n-Butanol und Äthylacetat im Volumenverhältnis 1:1 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestillicrt. Es wurde ein pulvriges Rohprodukt erhalten. Das Produkt wurde in einer kleinen Menge Methanol aufgelöst und dann mit Eis zur Kristallisation abgekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt. Es wurden 4,8 g (64,2% Ausbeute) gereinigte weiße Kristalle aus 7/<-(4-Carhoxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7a-methoxycephalosporansäure erhalten.(a) In 60 ml of methanol, 6.1 g of 7j3-bromoacetamido-7a-methoxycephalosporanic acid was dissolved. Then, 15 ml of ice-cooled aqueous solution of 4.3 g trisodium salt (trihydrate) of 4-carboxy-3-hydroxy-5-mercuptoisothiazol dropwise added to the solution at 0-5 0 C. The mixture was stirred for 30 minutes at the same temperature, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was mixed with 40 ml of water, adjusted to pH 3 with 2η hydrochloric acid and washed with ethyl acetate. The watery layer was continued on pil! adjusted with hydrochloric acid and extracted twice: o each time with a mixture of n-butanol and ethyl acetate in a volume ratio of 1: 1. The organic layer was washed with saturated sodium chloride aqueous solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then the solvent was distilled off. A powdery crude product was obtained. The product was dissolved in a small amount of methanol and then cooled with ice to crystallize. The crystals were separated by filtration. 4.8 g (64.2% yield) of purified white crystals of 7 / <- (4-carhoxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxycephalosporanic acid were obtained.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO)Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO)
(5(p. p. m.): 5,20(5 (p. P. M.): 5.20
4.844.84
1 H,1 H,
H S \H S \
-N-N
S HS H
2 H. K . ql.
// ^H ) 2 H. K. ql.
// ^ H )
4,02 12 H, SCH2CO-,S J,4.02 12 H, SCH 2 CO-, SJ,
3,523.52
2 H, CH2O- , q,2 H, CH 2 O-, q,
5050
3,443.44
OCH3 3H1-J-/ ,sOCH 3 3H 1 -J- /, s
2,04 (3 H,—OCOCH3, s).2.04 (3H, -OCOCH 3 , s).
6060 6565
(b) Zu 6 ml Wasser wurden 300 mg 7j8-(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7a-methoxy-cephalosporansäure, 67,2 mg 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 146 mg Natriumhydrogencarbonat zugefügt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 60-620C durchgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf pH 1 mit 2 η Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung eingestellt. Die gebildeten Niederschläge wurden durch Filtration abgetrennt, über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden mg 7jJ-(4-Carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)thiomethyl-2f3-cephem-4-carbonsäure erhalten.(b) 300 mg of 7j8- (4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxy-cephalosporanic acid, 67.2 mg of 5-mercapto-1-methyltetrazole and 146 mg of sodium hydrogen carbonate were added to 6 ml of water. The mixture was stirred for 16 hours at 60-62 0 C. The reaction mixture was adjusted to pH 1 with 2 η hydrochloric acid while cooling with ice. The formed precipitates were separated by filtration, dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure. 7jJ- (4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-2f 3 -cephem-4-carboxylic acid mg were obtained.
Durch das gleiche Verfahren, wie im Beispiel 1 angegeben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:By the same procedure outlined in Example 1, the following compounds were made:
I I I I
7yM4-Cyano-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacctamido-7ij'-methoxy-'i-( l-methyltetrazol-5-yl)-thiomcthyl-/l1-cephem-4-carbonsä'ure 7yM4-cyano-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacctamido-7ij'-methoxy-'i- (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl- / 1 1 -cephem-4-carboxylic acid
Kernmagnetisches Resonanzspektruni (D6-DMSO) (5(p. p. m>. 3,39(3H), 3,59 (2 H), 3,92 (3 11), 4,11 (2 H), 4.28 (2H), 5,10(1 H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO) (5 (pp m>. 3.39 (3H), 3.59 (2 H), 3.92 (3 11), 4.11 (2 H), 4.28 (2H) , 5.10 (1H).
7j?-(3-Amino-4-cyanoisothiazol-5-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomcthyl-j'-cephem^-carbonsäure 7j? - (3-Amino-4-cyanoisothiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-j'-cephem ^ -carboxylic acid
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) (5(p. p. m.): 3,40(3 H), 3,60 (2 H), 3,95 (3 H), 4,08 (2 H), 4,31 (2 H), 5,11 (1 H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO) (5 (ppm): 3.40 (3 H), 3.60 (2 H), 3.95 (3 H), 4.08 (2 H), 4.31 ( 2H), 5.11 (1H).
7>(3-Hydroxyisothiazol-4-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-j'-cephem^-carbonsäure 7> (3-Hydroxyisothiazol-4-yl) thioacetamido-7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-j'-cephem ^ -carboxylic acid
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) ö(p. p. m.): 3,39 (3 H), 3,48 (2 H), 3,66 (2 H), 3,94 (3 H). 4,26 (2 H), 5,11 (1 H). 7,59 (1 H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO) δ (p. Pm): 3.39 (3 H), 3.48 (2 H), 3.66 (2 H), 3.94 (3 H). 4.26 (2H), 5.11 (1H). 7.59 (1H).
7X4-Carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetamido-7a-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-7X4-carbamoyl-3-hydroxyisothiazol-5-yl) thioacetamido-7a-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl) -
thiomethyl-^'-cephem^-carbonsäurethiomethyl - ^ '- cephem ^ -carboxylic acid
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) <5(p. p. m.): 3,39 (3 H), 3,49 (2 H), 3,64 (2 H). 3,93 (3 H). 4.28 (2 H). 5,07 (1 H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO) <5 (ppm): 3.39 (3 H), 3.49 (2 H), 3.64 (2 H). 3.93 (3H). 4.28 (2H). 5.07 (1H).
7X3-Hydroxy-4-hydroxymethylisothiazol-5-yl)thioacetamido-7ff-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yli-7X3-Hydroxy-4-hydroxymethylisothiazol-5-yl) thioacetamido-7ff-methoxy-3- (l-methyltetrazol-5-yl-
thiomethyl-j'-cephem-l-carbonsäurethiomethyl-j'-cephem-1-carboxylic acid
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) <5(p. p. m.): 3,40 (3 H), 3,58 (2 H), 3,83 (2 H), 3,92 (3 H). 4,12 (2 H), 4.30 (2 H). 5,10 (1 H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO) <5 (ppm): 3.40 (3 H), 3.58 (2 H), 3.83 (2 H), 3.92 (3 H). 4.12 (2H), 4.30 (2H). 5.10 (1H).
4040
4545
Ν —ΝΝ —Ν
5050 5555
Zu einer Lösung von 123 mg Natriumsalz des 3-Hydroxy-5-mercaptisothiazols in 6 ml Methanol wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 250 mg 7j5-Bromacetamido-7e-methoxy-3-(l-methyltetrazol-5-yI)thiomethyl-J3-cephem-4-carbonsäure in 4 ml Methanol tropfenweise hinzugefügt und dann bei Raumtemperatur für2 Stunden durchgerührt. A solution of 250 mg of 7j5-bromoacetamido-7e-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yI) thiomethyl-J 3 was added to a solution of 123 mg of the sodium salt of 3-hydroxy-5-mercaptisothiazole in 6 ml of methanol, while cooling with ice -cephem-4-carboxylic acid in 4 ml of methanol was added dropwise and then stirred at room temperature for 2 hours.
Nach beendeter Umsetzung wurde, wie im Beispiel 1 angegeben, gearbeitet. Es wurde 153 mg 7jß-(3-HydroxyisothiazoI-5-yl)thioacetamido-7ff-methoxy-3-(l-methyltetraiZoI-5-yl)thiomethyl-^l3-cephem-4-carbonsäure erhalten. When the reaction had ended, the procedure indicated in Example 1 was followed. 153 mg of 7jβ- (3-hydroxyisothiazoI-5-yl) thioacetamido-7ff-methoxy-3- (1-methyltetraiZoI-5-yl) thiomethyl- ^ l 3 -cephem-4-carboxylic acid were obtained.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D6-DMSO) (ρ. ς., m.) 3,38 (3 H), 3,60 (2 H), 3,90 (3 H), 3,94 (3 H), 4,30 (2 H), 5,10 (1 H), 6,61 (1 H).Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (D 6 -DMSO) (ρ. Σ., M.) 3.38 (3 H), 3.60 (2 H), 3.90 (3 H), 3.94 (3 H), 4 , 30 (2H), 5.10 (1H), 6.61 (1H).
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