DE2426970A1 - 7-ALKYLMERCAPTOACETAMIDOCEPHALOSPORINE, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents

7-ALKYLMERCAPTOACETAMIDOCEPHALOSPORINE, THEIR SALT, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS

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DE2426970A1
DE2426970A1 DE19742426970 DE2426970A DE2426970A1 DE 2426970 A1 DE2426970 A1 DE 2426970A1 DE 19742426970 DE19742426970 DE 19742426970 DE 2426970 A DE2426970 A DE 2426970A DE 2426970 A1 DE2426970 A1 DE 2426970A1
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cephem
carboxylic acid
ylthiomethyl
methyl
amino
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DE19742426970
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Robert Michael Demarinis
John Russel Eugene Hoover
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GlaxoSmithKline LLC
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

" 7-Alkylmercaptoacetamidocephalosporine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel ""7-Alkylmercaptoacetamidocephalosporins, their salts, processes for their manufacture and medicinal products "

Priorität: 4. Juni 1973, V.St.A., Nr. 366 816Priority: June 4, 1973, V.St.A., No. 366 816

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.The invention relates to that characterized in the claims Object.

Aus der GB-PS 1 038 529 und den US-PSn 3 270 012 und 3 297 ist die Herstellung verschiedener 7-Alkylmercaptoacetamidocephalosporine bekannt. In der GB-PS sind Cephalosporine mit einer Pyridiniummethyl-, Imidazoliummethyl- oder Methylimidazoliummethylgruppe, in der US-PS 3 297 692 mit einer 3-Acetoxyraethyl- und in der US-PS 3 270 012 mit einer Pyridiniummethylgruppe jeweils in der 3-Stellung beschrieben. Es sind jedoch keine 7-Alkylmercaptoacetamidocephalosporine bekannt, die in der 3-Stellung einen an ein Schwefelatom gebundenen heterocyclischen Ring enthalten.GB-PS 1,038,529 and US-PS 3,270,012 and 3,297 describe the preparation of various 7-alkylmercaptoacetamidocephalosporins known. In the GB-PS are cephalosporins with a pyridiniummethyl, imidazoliummethyl or methylimidazoliummethyl group, in US-PS 3,297,692 with a 3-acetoxyraethyl and in US Pat. No. 3,270,012 with a pyridinium methyl group in each of the 3-positions. However, they are not 7-Alkylmercaptoacetamidocephalosporins known in the 3-position contain a heterocyclic ring bonded to a sulfur atom.

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Erfindungsgemäß sind Verbindungen bevorzugt, in denen der heterocyclische Ring Het eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet. Auch sind Verbindungen der allgemeinen Formel I bevorzugt, in denen R eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe darstellt.According to the invention compounds are preferred in which the heterocyclic Ring Het a triazolyl-, tetrazolyl-, oxazolyl-, oxadiazolyl-, optionally substituted by a methyl group Means thiazolyl or thiadiazolyl group. Also preferred are compounds of general formula I in which R represents a methyl, ethyl or propyl group.

Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise durch Behandeln einer wäßrigen Lösung des Natriumsalzes des 7-Aminocephalosporins, der allgemeinen Formel II mit dem Alkylmercaptoacetessigsäurechlorid der allgemeinen Formel III hergestellt.The compounds of the invention are preferably obtained by treating an aqueous solution of the sodium salt of 7-aminocephalosporin, of the general formula II with the alkyl mercaptoacetoacetic acid chloride of the general formula III.

Die verfahrensgemäß eingesetzten 7-Aminocephalosporine der allgemeinen Formel II werden in an sich bekannter Weise aus der entsprechenden 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) durch Umsetzen mit dem entsprechenden heterocyclischen Mercaptan erhalten.The 7-aminocephalosporins used according to the process of general Formula II are made in a manner known per se from the corresponding 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA) by reaction obtained with the corresponding heterocyclic mercaptan.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen in vitro eine antibakterielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Mikroorganismen. Die minimale Hemmkonzentration (MHK) liegt im Bereich von 0,2 bis >200 y/ml. Auch bei subcutaner Verabreichung in vivo zeigen die Verbindungen der Erfindung eine gute Wirksamkeit. Die Ergebnisse sind in den Tabellen I und II zusammenge- · faßt. Die systematischen Bezeichnung Aer verwendeten Verbindun-The compounds of the invention have an antibacterial effect against gram-positive and gram-negative microorganisms in vitro. The minimum inhibitory concentration (MIC) is in the range from 0.2 to> 200 μg / ml. The compounds of the invention also show good activity when administered subcutaneously in vivo. The results are summarized in Tables I and II. The systematic name Aer used compounds

werden
gen / in Tabelle III erläutert.will
gen / explained in Table III.

Die Verbindungen der Erfindung können ebenso wie andere Cephalosporine in Form von Injektionspräparaten verabreicht werden. T)ie Dosis hingt von der Schwere der Infektion ab. , > The compounds of the invention, like other cephalosporins, can be administered in the form of injection preparations. The dose depends on the severity of the infection. ,>

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MHK (y/ml) in vitroMIC (y / ml) in vitro

BacteriumBacterium 2660626606 1731617316 0041600416 0962609626 S. aureus HH 127S. aureus HH 127 0,8,0,40.8,0.4 0,2,0;40.2.0 ; 4th 0,40.4 S. aureus SK 23390S. aureus SK 23390 0;2,0,40; 2.0.4 0,20.2 0,20.2 "1,6"1.6 S· villaluzS villaluz 12,5,2512.5.25 1,6,251,6.25 0,80.8 5050 Strep· faecalieStrep · faecalie
HH 34358HH 34358 50, 25,50, 25,
12,512.5 2525th 12,512.5 5050 E. cpli SK 12140E. cpli SK 12140 1,6,0,81,6,0,8 1,61.6 3;13; 1 E. coil HH 33779E. coil HH 33779 1,6,3,11,6,3,1 3,1,6,33,1,6,3 12,512.5 12,512.5 Kleb, pneumo, SK 4200Kleb, pneumo, SK 4200 0,80.8 X>6 · X > 6 Kleb, pneumo, SK 1200Kleb, pneumo, SK 1200 0,8,0,40.8,0.4 0,8,1,60.8.1.6 1,61.6 1,61.6 Pseudot ep* HH 63Pseudot ep * HH 63 >200> 200 >200> 200 >200> 200 >200> 200 Salmonella ATCC 12176Salmonella ATCC 12176 Q;8,0,4Q ; 8.0.4 0,4,0,80,4,0,8 1,61.6 1,61.6 ShigeXla HH 112ShigeXla HH 112 0,0,0,2,0,0,0,2,
' 0,4'0.4 0,4,0,80,4,0,8 1,61.6 1,61.6 Entere- aerog. ATCC 13Q48Entere- aerog. ATCC 13Q48 12,5,6,312,5,6,3 6,3,12,56.3.12.5 12,512.5 5050 Serra. marc. ATCC 13880Serra. marc. ATCC 13880 >200> 200 200, s\200200, s \ 200 100100 >200> 200 Entero. cloacae HH 31254Entero. cloacae HH 31254 3,13.1

Tabelle IITable II

Verbindunglink

(mg/kg) in vivo(mg / kg) in vivo

E.E. collcoll Kleb,Glue, pneumo.pneumo. B.C.B.C. P.O.P.O. 2660626606 25,5.3,2525.5.3.25 43,46,4143,46,41 21,14.5,21,14.5, 11 7111 71 1731617316 6.26.2 2929 2525th >200> 200 0041600416 1616 >50> 50 >50> 50 >50> 50 0962609626 21,521.5 180180 9292 >200> 200

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Tabelle IIITable III Verbindung Nr.Connection no. RR. 2660626606 methylmethyl 1731617316 äthylethyl 0041600416 propylpropyl 0962609626 methylmethyl

1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl

1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl

1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl 1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl

4-Methyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl. 4-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The examples illustrate the preparation of the compounds according to the invention.

• Beispiel 1• Example 1

7-Amino-3- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-vlthiomethyl )-A^_ cephem-4-carbonsäure7-Amino-3- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrazole-5-vlthiomethyl) -A ^ _ cephem-4-carboxylic acid

Eine Suspension von 27,2 g (0,1 Mol) 7-ACA in einem Gemisch aus 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird mit einer Lösung von 18,9 g Natriumbicarbonat in 200 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad erwärmt und anschließend mit einer Lösung von 14,5 g (0,125 Mol) 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol in 200 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wird 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei durch Zugabe von 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung ein pH-Wert von 7,4 bis 8,0 eingehalten wird. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 6 η Salzsäure bis zu einem pH-Wert von.3,5 angesäuert, wobei die Titelverbindung ausfällt, die abfiltriert, mit. Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Ausbeute 16 g (49 % d. Th.).A suspension of 27.2 g (0.1 mol) of 7-ACA in a mixture of 200 ml of water and 100 ml of acetone is mixed with a solution of 18.9 g of sodium bicarbonate in 200 ml of water. The resulting solution is heated on a steam bath and then a solution of 14.5 g (0.125 mol) of 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole in 200 ml of acetone is added. The mixture is refluxed for 3 1/2 hours, a pH of 7.4 to 8.0 being maintained by adding 5 percent sodium bicarbonate solution. After cooling, the mixture is acidified with 6 η hydrochloric acid to a pH of 3.5, the title compound precipitating, which is filtered off with. Washed with water and allowed to air dry. Yield 16 g (49 % of theory ).

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C-C-

Beispiel 2Example 2

7-Methylmercaptoacetamido-3-(1-methyl--1,2.3.4-tetrazol-5-ylthio- methyl)-A 7-methylmercaptoacetamido-3- (1-methyl-1,2.3.4-tetrazol-5-ylthio- methyl) -A ·>- ·> - cephem-4- carbonsäurecephem-4-carboxylic acid

Eine auf -200C gekühlte Lösung von 8,50 g (0,026 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 220 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung und 220 ml Aceton wird tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 3,66 g (0,029 Mol) Methylmercaptoacetylchlorid" in 52 ml Aceton versetzt. Durch Zugabe von lOprozentiger Natronlauge' wird der pH-Wert des Gemisches auf 8,0 eingestellt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten bei -150C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird abgekühlt, mit 250 ml Äthylacetat versetzt und mit 3 η Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3,5 angesäuert. Die wäßrige Lösung wird von der Äthylacetatlösung abgetrennt und zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die erhaltenen Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,8 g eines schmierigen Peststoffes, der mit einem Gemisch aus Chloroform, Isopropanol und Ameisensäure (90 : 10 ; 3) als Laufmittel an 300 g Kieselgel chromatographiert wird. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 4,6 g (43 % d. Th.) der Titelverbindung. Zur Überführung der erhaltenen Verbindung in das entsprechende Natriumsalz werden 2,6 ml einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol zu einer Lösung von 2,0 g der erhaltenen Verbindung in 20 ml Methanol gegeben. Nach Zusatz von 100 ml Diäthyläther wird das Natriumsalz ausgefällt, das nach dem Waschen mit Diäthyläther unter vermindertem Druck getrocknet wird.A cooled to -20 0 C solution of 8.50 g (0.026 mol) of the compound obtained in Example 1 in a mixture of 220 ml 3prozentiger sodium bicarbonate solution and 220 ml acetone is added dropwise with stirring with a solution of 3.66 g (0.029 mol ) Methylmercaptoacetylchlorid "added in 52 ml of acetone. ', the pH is adjusted to 8.0 by the addition of the mixture of lOprozentiger sodium hydroxide solution. then the reaction mixture for another 20 minutes at -15 0 C is stirred, warmed to room temperature and extracted with diethyl ether. The aqueous solution is cooled, mixed with 250 ml of ethyl acetate and acidified with 3 η hydrochloric acid to a pH of 3.5. The aqueous solution is separated from the ethyl acetate solution and extracted twice with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts obtained are combined, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure, giving 6.8 g of a greasy pesticide which is treated with a mixture of chloroform, isopropanol and the like nd formic acid (90:10; 3) is chromatographed on 300 g of silica gel as the mobile phase. The eluate is evaporated. Yield 4.6 g (43 % of theory ) of the title compound. To convert the compound obtained into the corresponding sodium salt, 2.6 ml of a 30 percent solution of sodium 2-ethylhexanoate in isopropanol are added to a solution of 2.0 g of the compound obtained in 20 ml of methanol. After adding 100 ml of diethyl ether, the sodium salt is precipitated, which is dried under reduced pressure after washing with diethyl ether.

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Na» H2O (456,516); CH NNa »H 2 O (456,516); CH N

ber.: 34,19 3,41 18,40calc .: 34.19 3.41 18.40

gef.: 34,19 3,49 18,74.Found: 34.19 3.49 18.74.

Beispiel 3Example 3

7-Äthylmercaptoacetamido-3-(1-methyl-1,2,5»4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-^ -cephem-4-carbonsäure . 7-ethylmercaptoacetamido-3- (1-methyl-1,2,5 »4-tetrazol-5-ylthiomethyl) - ^ -cephem-4-carboxylic acid .

Gemäß Beispiel 2 wird eine Lösung von 2,95 g (0,009 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 60 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung und 60 ml Aceton mit einer Lösung von 1,38 g (0,010 Mol) Äthylmercaptoacetylchlorid in 20 ml Aceton versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zu einem pH-Wert von 2,8 angesäuert und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 2,38 g (62 % d. Th.) der Titelverbindung.According to Example 2, a solution of 2.95 g (0.009 mol) of the compound obtained in Example 1 in a mixture of 60 ml of 3 percent sodium bicarbonate solution and 60 ml of acetone with a solution of 1.38 g (0.010 mol) of ethyl mercaptoacetyl chloride in 20 ml of acetone offset. The reaction mixture is acidified to a pH of 2.8 and extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Yield 2.38 g (62 % of theory ) of the title compound.

Zur Überführung der. erhaltenen Verbindung in ihr Natriumsalz werden 3,06 ml einer 30prozentigen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Isopropanol zu einer Lösung von 2,3 g der erhaltenen Verbindung in 50 ml Äthylacetat gegeben. Die erhaltene Lösung wird filtriert und zum Ausfällen des Natriumsalzes mit 200 ml Diäthyläther versetzt. Die erhaltene Fällung wird abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter, vermindertem Druck getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol werden 1,39 g des reinen Natriumsalzes erhalten.
C14H17N6O4S3Na (452,527); C H NTo transfer the. compound obtained in its sodium salt are added 3.06 ml of a 30 percent solution of sodium 2-ethylhexanoate in isopropanol to a solution of 2.3 g of the compound obtained in 50 ml of ethyl acetate. The solution obtained is filtered and 200 ml of diethyl ether are added to precipitate the sodium salt. The resulting precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. After recrystallization from methanol, 1.39 g of the pure sodium salt are obtained.
C 14 H 17 N 6 O 4 S 3 Na (452.527); CHN

ber.: 37,16 3,79 18,57calc .: 37.16 3.79 18.57

gef.: 37,22 3,83 18,62.Found: 37.22 3.83 18.62.

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Beispiel 4Example 4

7-Propylmercaptoacetamido-3-(1-methyl-112,3t4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-^-- -cephem-4-carbonsäure7-propylmercaptoacetamido-3- (1-methyl-1 1 2,3t4-tetrazol-5-ylthiomethyl) - ^ - -cephem-4-carboxylic acid

Gemäß Beispiel 2 wird eine auf -1O0C gekühlten Lösung von 3,28 g (0,010 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 62,5 ml einer 3prozentigen Natriumbicarbonatlösung und 62,5 ml Aceton unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,84 g (0,012 Mol) Propylmercaptoacetylchlorid in 20 ml Aceton versetzt. Durch Zugabe von lOprozentiger Natronlauge wird der pH-Wert des Gemisches auf 7,6 bis 8,0 eingestellt. Nach 20-minütigem Rühren des Reaktionsgemisches in der Kälte wird es auf Raumtemperatur erwärmt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. OIe wäßrige Lösung wird mit 150 ml Athylacetat versetzt und mit 3 η Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die wäßrige Lösung wird von der Äthylacetatlösung abgetrennt und mehrmals mit Athylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 3,0 g (67 % d. Th.) der rohen Titelverbindung in Form eines gelben schaumartigen Produkts. 3,0 g des Produkts werden in einem Gemisch aus 25 ml Äthylacetat und 25 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird mit 30prozentiger Natrium- · 2-äthylhexanoatlösung auf einen pH-Wert von 6,3 eingestellt. Dabei fällt das entsprechende Natriumsalz aus, das abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Der Zusatz von Diäthyläther zum Filtrat ergibt eine weitere Fällung des Natriumsalzes, dessen Gesamtmenge nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther 1,27 g beträgt.According to Example 2, cooled to -1O 0 C solution of 3.28 g (0.010 mol), the compound obtained according to Example 1 in a mixture of 62.5 ml of a 3 per cent sodium bicarbonate and 62.5 ml of acetone under stirring dropwise with a solution 1.84 g (0.012 mol) of propyl mercaptoacetyl chloride in 20 ml of acetone are added. The pH of the mixture is adjusted to 7.6 to 8.0 by adding 10 percent sodium hydroxide solution. After stirring the reaction mixture in the cold for 20 minutes, it is warmed to room temperature, diluted with 100 ml of water and extracted with diethyl ether. OIE aqueous solution is added with 150 ml of ethyl acetate and acidified with 3 η hydrochloric acid to a pH of 2.5. The aqueous solution is separated from the ethyl acetate solution and extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate extracts are combined, washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. Yield 3.0 g (67 % of theory ) of the crude title compound in the form of a yellow foam-like product. 3.0 g of the product are dissolved in a mixture of 25 ml of ethyl acetate and 25 ml of acetone. The solution is adjusted to a pH of 6.3 with 30 percent sodium · 2-ethylhexanoate solution. The corresponding sodium salt precipitates out and is filtered off, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. The addition of diethyl ether to the filtrate results in a further precipitation of the sodium salt, the total amount of which after recrystallization from a mixture of methanol and diethyl ether is 1.27 g.

409851/1127 -1 409851/1127 - 1

C15H19N6O4S3 Na ' H2O (484.570); C hi H C 15 H 19 N 6 O 4 S 3 Na 'H 2 O (484,570); C hi H

ber.: 37,18 4,37 17,34calc .: 37.18 4.37 17.34

gef.: 37,10 4,14 16,96.found: 37.10 4.14 16.96.

Beispiel 5Example 5

7-Amino-3-(4-methyl-1 , 2.4-triazol-3-vlthiomethyl)-'^- -cephem-4-carbonsäure7-Amino-3- (4-methyl-1,2,4-triazol-3-vlthiomethyl) - '^ - -cephem-4-carboxylic acid

Durch Umsetzen von 7-ACA mit 4-Methyl-3-mercapto-1,2,4-triazol gemäß Beispiel 1 wird die Titelverbindung erhalten.By reacting 7-ACA with 4-methyl-3-mercapto-1,2,4-triazole according to Example 1, the title compound is obtained.

Beispiel 6Example 6

7-Methylmercaptoacetamido-3-(4-methyl-1,2,4-triazol-3-vlthiomethyl) -Δ -cephem-4-carbonsäure7-methylmercaptoacetamido-3- (4-methyl-1,2,4-triazole-3-vlthiomethyl) -Δ-cephem-4-carboxylic acid

Gemäß Beispiel 2 wird eine Lösung von 3,92 g (0,013 Mol) der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 80 ml 3prozentiger Natriumbicarbonatlösung und 80 ml Aceton mit einer Lösung von 1,7 g (0,013 Mol) Methylmercaptoacetylchlorid in 25 ml Aceton versetzt. Die wäßrige Lösung wird bis zu einem pH-Wert von 3,5 angesäuert, mit Äthylacetat extrahiert und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung. According to Example 2, a solution of 3.92 g (0.013 mol) of the compound obtained according to Example 1 in a mixture of 80 ml 3 percent sodium bicarbonate solution and 80 ml of acetone with a A solution of 1.7 g (0.013 mol) of methyl mercaptoacetyl chloride in 25 ml of acetone was added. The aqueous solution is brought up to a pH acidified from 3.5, extracted with ethyl acetate and then evaporated under reduced pressure. The title compound remains.

Die erhaltene Verbindung wird in Methanol gelöst, filtriert und mit einer 5prozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol auf einen pH-Wert von 6,8 eingestellt. Durch Zugabe von Diäthyläther zur erhaltenen Lösung fällt das entsprechende Natriumsalz aus, das abfiltriert und aus einem Gemisch aus Methanol und Diäthyläther umkristallisiert wird. Ausbeute 0,62 g.The compound obtained is dissolved in methanol, filtered and washed with a 5 percent solution of sodium methoxide in methanol adjusted to a pH of 6.8. The corresponding sodium salt is precipitated by adding diethyl ether to the solution obtained from, which is filtered off and recrystallized from a mixture of methanol and diethyl ether. Yield 0.62g.

409851 /1127 J 409851/1127 J.

CC. HH 24269702426970 NN Na · 2H2O;Na · 2H 2 O; 35,5135.51 4,254.25 14,7814.78 ber.:ber .: 35,9835.98 3,983.98 14,17.14.17. gef.:found:

Beispiel. 7Example. 7th

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Ersatz von 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol durch die entsprechende Heterocycloverbindung, erhält man die nachfolgenden 7-Aminocephalosporine:As in Example 1, but replacing 1-methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazole the following 7-aminocephalosporins are obtained through the corresponding heterocyclo compound:

7-Amino-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-A*-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -A * -cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-A -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -A -cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(5-äthyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-A -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -A -cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-A cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -A cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(5-butyl-.1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-Z\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (5-butyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-A-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -A-cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-/\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) - / \ -cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(3-äthyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl)-ZA·-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (3-ethyl-1,2,4-thiadiazol-5-ylthiomethyl) -ZA • -cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(thiazol-5-ylthiomethyl)-A -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2-methylthiazol-5-ylthiomethyl)~/\-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (thiazol-5-ylthiomethyl) -A -cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (2-methylthiazol-5-ylthiomethyl) ~ / \ -cephem-4-carboxylic acid

409851/1127409851/1127

7-Amino-3-(4-methylthiazol-5-ylthiomethyl) -Za -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2,4-dimethylthiazol-5-ylthiomethyl)-/\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-Za -cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3- (4-methylthiazol-5-ylthiomethyl) -Za -cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (2,4-dimethylthiazol-5-ylthiomethyl) - / \ -cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (2-ethylthiazol-5-ylthiomethyl) -Za -cephem-4-carboxylic acid,

7-Amino-3-(4-äthylthiazol-5-ylthiomethyl)-Z\-cephem-4-carbonsäure , 7-Amino-3-(2,4-diäthylthiazol-5-ylthiomethyl)-/\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3- (4-ethylthiazol-5-ylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid , 7-Amino-3- (2,4-diethylthiazol-5-ylthiomethyl) - / \ -cephem-4-carboxylic acid

7-Amino-3-(1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-Δ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(5-niethyl-1,3j4-oxadiazol-2-ylthiomethyl)-Z\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(oxazol-5-ylthiomethyl)-Za -cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-(2-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-z_r-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-methyloxazol-5-ylthiomethyl)-Za -cephem-4-carbon-.säure, 7-Amino-3- (1,3,4-oxadiazol-2-ylthiomethyl) -Δ -cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (5-niethyl-1,3j4-oxadiazol-2-ylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (oxazol-5-ylthiomethyl) -Za -cephem-4-carboxylic acid, 7-Amino-3- (2-methyloxazol-5-ylthiomethyl) -z_r-cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (4-methyloxazol-5-ylthiomethyl) -Za -cephem-4-carboxylic acid,

7-Amino-3-(2,4-dimethyloxazol-5-ylthiomethyl)-Z\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-ZX -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-äthyloxazol-5-ylthiomethyl)-Δ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2,4-diäthyloxazol-5-ylthiomethyl)-Za -cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3- (2,4-dimethyloxazol-5-ylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (2-ethyloxazol-5-ylthiomethyl) -ZX -cephem-4-carboxylic acid 7 -Amino-3- (4-äthyloxazol-5-ylthiomethyl) -Δ -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (2,4-diethyloxazol-5-ylthiomethyl) -Za -cephem-4- carboxylic acid,

7-Amino-3-(1,2,3,4-tötrazol-5-ylthiomethyl)rZ-V-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3- (1 , 2,3, 4- totrazol-5-ylthiomethyl) rZ-V-cephem-4- carboxylic acid,

' J u 409851/1127 'J u 409851/1127

; 11 - 242697D; 11 - 242697D

7-Amino-3- (1 -äthyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-A5-cephein-4-carbonsäure 7-Amino-3-(1-methoxymethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-Z\ cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-A -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-ZA -cephem-4- , carbonsäure 7-Amino-3-(1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthioroethyl)-Zi3-cephem-4-7-Amino-3- (1-ethyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -A 5 -cephein-4-carboxylic acid 7-amino-3- (1-methoxymethyl-1,2,3 , 4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -Z \ cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -A -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (5-methyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -ZA -cephem-4-, carboxylic acid 7-amino-3- (1-methyl-1,2,4-triazol-5-ylthioroethyl) - Room 3 -cephem-4-

carbonsäurecarboxylic acid

7-Amino-3-(1,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-z\^-cephem-, 4-carbonsäure7-Amino-3- (1,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -z \ ^ - cephem-, 4-carboxylic acid

7-Amino-3- (4,5-dimethyl-1,2,4-triazol-3-vlthiomethyl)-A3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-äthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-/\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(5-äthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-/\3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(1-äthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiömethyl)-Z\ -cephem-4-carbonsäure .7-amino-3- (4,5-dimethyl-1, 2, 4-triazol-3-vlthiomethyl) -A 3 -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (4-ethyl-1,2,4 -triazol-3-ylthiomethyl) - / \ -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (5-ethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) - / \ 3 -cephem-4-carboxylic acid 7 -Amino-3- (1-ethyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid.

7-Ämino-3-(4,5-diäthyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-A5-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(1,3-diäthyl-1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-Ä3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-A5-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-methyl-5-trifluormethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-Z\ -cephem-4-carbonsäure7-Amino-3- (4,5-diethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -A 5 -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (1,3-diethyl-1,2 , 4-triazol-5-ylthiomethyl) -A 3 -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (4-methoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -A 5 -cephem-4-carboxylic acid 7-Amino-3- (4-methyl-5-trifluoromethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid

409851/1127409851/1127

7-Amino-3~(4-allyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-A3-cephem-4-7-Amino-3 ~ (4-allyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl) -A 3 -cephem-4-

carbonsäure 7-Amino-3-(1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-A3-cephem-4-carbon-carboxylic acid 7-amino-3- (1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl) -A 3 -cephem-4-carbon-

7-Amino-3- (3-methyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-A5-cephem-4-7-Amino-3- (3-methyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl) -A 5 -cephem-4-

carbonsäure 7-Amino-3-(5-methyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-ZV-cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (5-methyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl) -ZV-cephem-4-

carbonsäure 7-Amino-3-(3,5-dimethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiQmethyl)-A -cephem-carboxylic acid 7-amino-3- (3,5-dimethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiQmethyl) -A -cephem-

4-carbonsaure 7-Amino-3- (3-äthyl-1,2, 3-triazol-4-ylthiomethyl)-A3-cephem-4-4-carboxylic acid 7-amino-3- (3-ethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl) -A 3 -cephem-4-

carbonsäurecarboxylic acid

7-Amino-3-(5-äthyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-Z\ -cephem-4-. carbonsäure 7-Amino-3-(3,5-diäthyl-1,2, 3-triazol-4-ylthiomethyl)-A3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(3-raethoxymethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl)-/\3-cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-pyridylthioraethyl)-Δ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(3-pyridylthiomethyl)-Z\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(4-pyrimidylthiomethyl)-Z\ -cephem-4-carbonsäure 7-Amino-3-(2-pyrazinylthiomethyl)-vA^-cephem-4-carbonsäure.7-Amino-3- (5-ethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-. carboxylic acid 7-amino-3- (3,5-diethyl-1,2,3-triazol-4-ylthiomethyl) -A 3 -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (3-methoxymethyl-1,2 , 3-triazol-4-ylthiomethyl) - / \ 3 -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (4-pyridylthioraethyl) -Δ -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (3-pyridylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (4-pyrimidylthiomethyl) -Z \ -cephem-4-carboxylic acid 7-amino-3- (2-pyrazinylthiomethyl) -vA ^ -cephem-4-carboxylic acid.

Beispielexample

Gemäß Beispiel 2, öedoch unter Einsatz einer der nach Beispiel 7 erhaltenen VeiMndungen, werden die entsprechenden 7-Methylmercaptoacetamido-3-heterocyclothiomethylcephalosporine erhalten.According to Example 2, but using one of the methods according to Example 7 The resulting compounds are the corresponding 7-methylmercaptoacetamido-3-heterocyclothiomethylcephalosporins obtain.

409851/1127 J 409851/1127 J.

Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Einsatz einer der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindungen, werden die entsprechenden 7-Äthylmercaptoäcetaraido-3-heterocyclothiomethylcephalosporine erhalten.According to Example 3, but using one of the compounds obtained according to Example 7, the appropriate 7-Äthylmercaptoäcetaraido-3-heterocyclothiomethylcephalosporine be obtained.

Beispiel 10Example 10

Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Einsatz einer der nach Beispiel 7 erhaltenen Verbindungen, werden die entsprechenden 7-Propylmercaptoacetamido-3-heterocyclothiomethylcephalosporine erhalten.According to Example 4, but using one of the compounds obtained according to Example 7, the corresponding 7-propylmercaptoacetamido-3-heterocyclothiomethylcephalosporins obtain.

Beispiel 11Example 11

Durch Zugabe von 2 ml sterilisiertem Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung zu 500 mg des nach Beispiel 2 erhaltenen Natriumsalzes wird ein InJektionspräparat hergestellt.By adding 2 ml of sterilized water or physiological Saline solution to 500 mg of the sodium salt obtained according to Example 2 an injection preparation is made.

In entsprechender Weise können mit den anderen Verbindungen der.Erfindung Arzneimittel hergestellt werden.Medicaments can be prepared in a corresponding manner with the other compounds of the invention.

409851/1 127409851/1 127

Claims (9)

PatentansprücheClaims T-Alkylmercaptoacetamidocephalosporine der allgemeinenT-alkylmercaptoacetamidocephalosporins of the general Formel IFormula I. RSCHoCONHRSCHoCONH in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6.Kohlenstoffatomen, M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall- oder Ammoniumion und A eine Gruppe der allgemeinen Formel -CHpSHet bedeutet, in der Het einen 5- oder 6-gliedrigen, zwoi bis vier Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome enthaltenden, heterocyclischen Ring darstellt, der gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkyl-, Alkoxyalkyl- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, wobei die Alkyl- und Alkoxyreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, • und ihre Salze mit Basen.in which R is an alkyl radical with 1 to 6 carbon atoms, M is a hydrogen atom, an alkali metal or ammonium ion and A is a group of the general formula -CHpSHet in which Het a 5- or 6-membered, two to four nitrogen, Represents oxygen or sulfur atoms, heterocyclic ring, which is optionally replaced by one or two alkyl, Alkoxyalkyl or trifluoromethyl groups is substituted, where the alkyl and alkoxy radicals contain 1 to 4 carbon atoms, • and their salts with bases. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß . R eine Methyl-, üthyl- oder Propylgruppe bedeutet.2. Compounds according to claim 1, characterized in that. R denotes a methyl, ethyl or propyl group. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der heterocyclische Ring Het eine gegebenenfalls durch einen oder zwei Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Triazolyl-, Tetrazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiazolyl- oder Thiadiazolylgruppe bedeutet.3. Compounds according to claim 2, characterized in that the heterocyclic ring Het one optionally by one or two alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms substituted triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl or means thiadiazolyl group. 4. 7-Methylmercaptoacetamido-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-^. -cephem-4-carbonsäure. _l4. 7-Methylmercaptoacetamido-3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) - ^. -cephem-4-carboxylic acid. _l 409851/1 127409851/1 127 5. 7-Ä'thylmercaptoacetamido-3-(1 -methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-Δ-cephem-4-carbonsäure. 5. 7-Ethylmercaptoacetamido-3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -Δ-cephem-4-carboxylic acid. 6. 7-Propylmercaptoacetamido-3-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-A -cephem-4-carbonsäure.6. 7-Propylmercaptoacetamido-3- (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -A -cephem-4-carboxylic acid. 7. 7-Methylmercaptoacetamido-3- (4-methyl-'1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl)-Δ -cephem-4-carbonsäure.7. 7-Methylmercaptoacetamido-3- (4-methyl-'1,2,4-triazol-5-ylthiomethyl) -Δ -cephem-4-carboxylic acid. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch' 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise das Natriumsalz eines 7-Aminocephalosporins der allgemeinen Formel II8. A method for the preparation of compounds according to claim '1, characterized in that the sodium salt of a 7-aminocephalosporin of the general formula is used in a manner known per se II .S-.S- A (H)AH) iOONaiOONa in der A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in wäßriger Lösung mit einem Alkylmercaptoacetylchlorid der allgemeinen . Formel IIIin which A has the meaning given in claim 1, in aqueous solution with an alkyl mercaptoacetyl chloride of the general type . Formula III R-S-CH2-C ^ (III)RS-CH 2 -C ^ (III) ClCl in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, acyliert und gegebenenfalls die als freie Säure erhaltene Verbindung mit einer Base in ein Salz überführt.in which R has the meaning given in claim 1, acylated and optionally converted the compound obtained as the free acid into a salt with a base. 409851 /1127 _,409851/1127 _, 9. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 7 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.9. Medicaments consisting of a compound according to claim 1 to 7 and customary carriers and / or diluents and / or auxiliaries. 409851/1127409851/1127
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