DE2539214A1

DE2539214A1 - Alpha-ureido-thienylacetamido-cephalosporanic acids - with broad-spectrum antibacterial activity for oral or parenteral admin., for disinfection and as additives for animal feeds

Info

Publication number: DE2539214A1
Application number: DE19752539214
Authority: DE
Inventors: Joseph Edward Dolfini
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1975-09-03
Filing date: 1975-09-03
Publication date: 1977-03-17
Also published as: DE2539214C2

Abstract

Cephalosporins of formula (I): (where R is H, Cl.CO2-, H2N.CO2-, Y is H, Cl, Br, I, NO2, or MeSO2-; Z is O or S); also their pharm. acceptable salts and 1-3C alkyl, 1-3C haloalkyl, (1-5C alkanoyloxy)methyl, benzoyloxymethyl and phenyl-acetoxymethyl esters, are broad-spectrum antibacterial agents, useful also as disinfectants and additives for animal foodstuffs.

Description

7-Methoxythienyl- und -furyl-ureido-cephalosporine Die Erfindung betrifft neue 7-Methoxy-thienyl- und -furyl-ureidocephalosporine der allgemeinen Formel in der R ein Wasserstoffatom, eine heterocyclische Thiogruppe, be -spielsweise eine Pyridyl-l-oxo-thio-, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazolylthio-, l-Methyl-tetrazolyl-5-thio-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazolyl-5-thiogruppe, eine Pyridinium-, Carbamoyloxy- oder Acetoxygruppe; Y ein Wasserstoffatom, C1, Br, F, eine Nitro- oder Methylsulfonylgruppe bedeuten und Z für 0 oder S steht, sowie pharmazeutnsch geeignete Carbonsäuresalze, niedere Alkylester, Halogen-nieder-alkylester oder Acyloxymethylester dieser Verbindungen.7-Methoxythienyl- and -furyl-ureido-cephalosporins The invention relates to new 7-methoxythienyl- and -furyl-ureidocephalosporins of the general formula in which R is a hydrogen atom, a heterocyclic thio group, for example a pyridyl-1-oxo-thio-, 3-methyl-1,2,4-thiadiazolylthio-, 1-methyl-tetrazolyl-5-thio-, 2-methyl -1,3,4-thiadiazolyl-5-thio group, a pyridinium, carbamoyloxy or acetoxy group; Y denotes a hydrogen atom, C1, Br, F, a nitro or methylsulfonyl group and Z denotes 0 or S, as well as pharmaceutically suitable carboxylic acid salts, lower alkyl esters, halo-lower alkyl esters or acyloxymethyl esters of these compounds.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame antibakterielle Mittel und eignen sich zur Behandlung von Infektionen durch zahlreiche gramnegative und grampositive Mikroorganismen. Die Verbindungen eignen sich als Desinfektionsmittel und außerdem als Futtermittelzusätze für Tierfutter. Die 7-Methoxygruppe hat in diesen Verbindungen s-Konfiguration.The compounds of the present invention are effective antibacterial agents and are suitable for treating infections caused by numerous gram-negative and gram positive microorganisms. The compounds are suitable as disinfectants and also as feed additives for animal feed. The 7-methoxy group has s configuration in these connections.

Die erfindungsgemäSen Verbindungen können unter Verwendung eines heterocyelischen Aldehyds der Formel hergestellt werden. Der heterocyclische Aldehyd (I) wird zuerst mit Hilfe bekannter Verfahren, beispielsweise nach der gut bekannten Streckerschen Aminosäuresynthese (Ann. 75, 27 (1850); 91, 349 (1854)) in eine Aminosäure übergeführt. Gemäß diesem Verfahren werden α-Aminosäuren durch gleichzeitige Reaktion von Aldehyden mit Ammoniak und Cyanwasserstoff hergestellt, wonach die gebildeten Aminonitrile der Hydrolyse unterworfen werden. Wendet man diese Reaktion auf den erfindungsgemäß eingesetzten heterocyclischen Aldehyd I an, so verläuft sie folgendermaßen: Außerdem können die verschiedenen bekannten Modifikationen der Streckerschen Synthese angewendet werden. Beispielsweise die Modiffikation nach Erlenmeyer die Modifikation nach Tiemann die Modifikation nach Zelinsky-Stadnikoff: und die Modifikation nach Bucherer Die Aminosäure der Formel die durch irgendeine geeignete Methode, beispielsweise eine der vorstehend beschriebenen Methoden, hergestellt wurde, wird dann mit einem Alkalimetallcyanat oder Erdalkalimetallcyanat unter Bildung eines -Ureidoderivats der Formel umgesetzt.The compounds according to the invention can be prepared using a heterocyclic aldehyde of the formula getting produced. The heterocyclic aldehyde (I) is first converted into an amino acid with the aid of known methods, for example according to the well-known Strecker amino acid synthesis (Ann. 75, 27 (1850); 91, 349 (1854)). According to this process, α-amino acids are produced by the simultaneous reaction of aldehydes with ammonia and hydrogen cyanide, after which the aminonitriles formed are subjected to hydrolysis. If this reaction is applied to the heterocyclic aldehyde I used according to the invention, it proceeds as follows: In addition, the various known modifications of the Strecker synthesis can be used. For example the modification according to Erlenmeyer the modification according to Tiemann the modification according to Zelinsky-Stadnikoff: and the Bucherer modification The amino acid of the formula which has been prepared by any suitable method, for example one of the methods described above, is then treated with an alkali metal cyanate or alkaline earth metal cyanate to form a ureido derivative of the formula implemented.

Diese Reaktion erfolgt durch Behandlung einer wässrigen Suspension des a-Amin osäure mit dem Alkali- oder Erdalkalimetallcyanat.This reaction takes place by treating an aqueous suspension of the a-amino acid with the alkali or alkaline earth metal cyanate.

Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure wird die M-Ureidosäure in guter Ausbeute ausgefällt. Eine lösung der z-Ureidosäure in einem organischen Lösungsmittel, das ein Tri-nieder-Alkylamin enthält, wird durch Behandlung mit einem Anhydrid-bildenden Reagenz, beispielsweise einem niederen Alkylchlorformiat, einem Arylchlorformiat oder einem Acylhalogenid bei verminderter Temperatur von etwa 0°C bis etwa -20°C -20°C in ein gemischtes Anhydrid mit Kohlensäure oder einer anderen Säure übergeführt. Die Reaktion findet in einem lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Dimethoxyäthan, Benzol, wässrigen Aceton oder Dimethoxyäthan, Acetonitril oder Dimethylformamid statt.Acidification with hydrochloric acid converts the M-ureido acid into precipitated in good yield. A solution of z-ureido acid in an organic solvent, which contains a tri-lower alkylamine is obtained by treatment with an anhydride-forming one Reagent, for example a lower alkyl chloroformate, an aryl chloroformate or an acyl halide at a reduced temperature of from about 0 ° C to about -20 ° C -20 ° C converted into a mixed anhydride with carbonic acid or another acid. The reaction takes place in a solvent such as methylene chloride, chloroform, dioxane, Dimethoxyethane, benzene, aqueous acetone or dimethoxyethane, acetonitrile or dimethylformamide instead of.

Durch Umsetzung des gemischten Anhydrids mit einem geschützten Ester, beispielsweise dem Benzhydryl-, Trichloräthyl- oder tert.-Butylester, einer Verbindung der Formel in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, werden nach der Entfernung der Estergruppe die erfindungsgemäßen Verbindungen erhalten. In den eingesetzten Verbindungen der Formel VII hat die 7-Methoxygruppe die M-Eonfiguration.By reacting the mixed anhydride with a protected ester, for example the benzhydryl, trichloroethyl or tert-butyl ester, a compound of the formula in which R has the meaning given above, the compounds according to the invention are obtained after the ester group has been removed. In the compounds of the formula VII used, the 7-methoxy group has the M configuration.

Im allgemeinen kann eine Verbindung der Formel V dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel III in einen aktivierten Ester übergeführt wird oder eine Verbindung der Formel III mit einem die Carboxylgruppe aktivierenden Reagenz, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid oder Bisimidazolcarbonyl, umgesetzt wird, und danach die aktivierte Form der Verbindung der Formel III mit einem geschützten Ester der Verbindung der Formel VII gekuppelt wird. Wie für den Fachmann offensichtlich ist, kann in manchen Fällen die Carboxylgruppe durch Überführung in das entsprechende Säurehalogenid,beispielsweise das Chlorid, oder das entsprechende Azid, aktiviert werden, bevor sie mit eipem geschützen Ester der Verbindung der Formel VII gekuppelt wird. Eine ausführlichere Diskussion von Aktivierungsgruppen für die Carboxylgruppe wird in Standardwerken über Peptidsynthesen gegeben, beispielsweise in Bodanszky et al., "Peptide Synthesis, Interscience, 1966.In general, a compound of the formula V can be obtained thereby that a compound of formula III is converted into an activated ester or a compound of the formula III with a carboxyl group activating Reagent, for example dicyclohexylcarbodiimide or bisimidazole carbonyl, implemented is, and then the activated form of the compound of formula III with a protected Coupled esters of the compound of formula VII will. As for that As is evident in the art, the carboxyl group can in some cases be converted into the corresponding acid halide, for example the chloride, or the corresponding Azide, to be activated before being protected with an ester of the compound of the Formula VII is coupled. A more detailed discussion of activation groups for the carboxyl group is given in standard works on peptide syntheses, for example in Bodanszky et al., "Peptide Synthesis, Interscience, 1966.

Gemäß einer anderen Ausführungsform kann die M-Aminosäure (II), die beispielsweise durch Umsetzung des heterocyclischen Aldehyds nach der Streckerschen Reaktion oder einer Modifikation dieser Reaktion hergestellt wurde, verwendet werden, um einen geschützten Ester der Verbindung der Formel VII zu acylieren. Das gebildete %-Aminosäurederivat der Verbindung der Formel VII wird dann mit einem Alkalimetallcyanat oder einem Erdalkalimetallcyanat in Gegenwart von Wasser umgesetzt, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel V erhalten werden.According to another embodiment, the M-amino acid (II), the for example by reacting the heterocyclic aldehyde according to the Strecker method Reaction or a modification of this reaction has been produced, may be used, to acylate a protected ester of the compound of formula VII. The educated % Amino acid derivative of the compound of formula VII is then treated with an alkali metal cyanate or an alkaline earth metal cyanate reacted in the presence of water, the inventive Compounds of formula V are obtained.

Falls Verbindungen der Formel V gewünscht werden,-in denen R für eine Heterocyclothiogruppe steht, so kann die Heterocyclothiogruppe in der letzten Stufe durch Ersatz der Acetoxygruppe einer entsprechenden Verbindung der Formel V, in der R eine Acetoxygruppe bedeutet, durch die gewünschte Heterocyclotbiogruppe eingeführt werden, indem die Acetoxyverbindung nach üblichen Methoden mit der entsprechenden mercaptosubstituierten heterocyclischen Verbindung umgesetzt wird. Die Einführung der Heterocyclothiogruppe kann auch in einer früheren Verfahrensstufe durch Umsetzung einer Verbindung der Formel VII, in der R eine Acetoxygruppe bedeutet, mit dem gewünschten Mercaptoheterocyclus durchgeführt werden (Abraham und Newton (1950) Ciba Foundation Symposium, Amino Acids and Peptides with Antimetabolic Activity, S. 205; US-PS 3 225 038 und BE-PS 641 338 und 652 148.If compounds of the formula V are desired, -in which R is a If there is a heterocyclothio group, the heterocyclothio group can be used in the last stage by replacing the acetoxy group of a corresponding compound of the formula V, in the R represents an acetoxy group introduced through the desired heterocyclotbiogroup be by the acetoxy compound according to conventional methods with the appropriate mercapto-substituted heterocyclic compound is implemented. The introduction the heterocyclothio group can also be carried out in an earlier process stage by reaction a compound of the formula VII, in which R is an acetoxy group, with the desired Mercaptoheterocycle (Abraham and Newton (1950) Ciba Foundation Symposium, Amino Acids and Peptides with Antimetabolic Activity, p. 205; U.S. Patent 3 225 038 and BE-PS 641 338 and 652 148.

Die erhaltene Co-Aminosäure (II) oder die O(i-Ureidosäure (III) treten als Racemate der optischen D- und 1-Isomeren auf. Es ist allgemein möglich, diese Verbindungen mit Hilfe von optisch reinen Basen (oder Säuren) nach auf dem Fachgebiet bekannten Methoden zu spalten, wie sie beispielsweise von T. Velluz, "Substances Naturelle de Syntheses ," 9, S. 119-174 (1954) oder E.S. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds," Kap. 4, McGraw-Hill Book Co., N.Y. (1962) beschrieben werden. Die so erhaltene reine D-oder Säure kann dann mit einem geschützten Ester des Rests der Formel VII gekuppelt werden. Im allgemeinen führt die Kupplung der D-Form zu dem aktiveren Produkt.The obtained co-amino acid (II) or the O (i-ureido acid (III) occur as racemates of the D- and 1-optical isomers. It is generally possible to do this Compounds using optically pure bases (or acids) according to the art known methods to split, for example by T. Velluz, "Substances Naturelle de Syntheses," 9, pp. 119-174 (1954) or E.S. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds, "Chap. 4, McGraw-Hill Book Co., N.Y. (1962). The pure D or acid obtained in this way can then be mixed with a protected ester of the residue the formula VII are coupled. In general, the coupling leads to the D shape the more active product.

Wenn erfindungsgemäße Verbindungen mit Hilfe der Reaktionsfolge hergestellt werden, in der ein geschützter Ester der Verbindung der Formel VII mit eineroC,-Aminosäure der Formel II acyliert wird, kann es wünschenswert sein, während der Acylierungsreaktion die α-Aminogruppe mit Hilfe einer Amino-Schutzgruppe zu schützen.When compounds of the invention are prepared using the reaction sequence in which a protected ester of the compound of formula VII with an oC, amino acid of Formula II is acylated, it may be desirable during the acylation reaction to protect the α-amino group with the help of an amino protective group.

Solche Schutzgruppen für Aminogruppen sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und werden beispielswei* von Bodanszky et al., "Peptide Synthesis, " loc. cit. beschrieben.Such protecting groups for amino groups are good in the art known and are for example * by Bodanszky et al., "Peptide Synthesis," loc. cit. described.

Spezifische Beispiele für Verfahren zum Acylieren entsprechen den Verfahren, die für die Acylierung von 7-ACS oder 7-ADCS beschrieben wurden, beispielsweise in der NL-PS 6 812 382, BE-PS 675 298 und in folgenden Veröffentlichungen Spencer et al., J. Med. Chem., 9, 746 (1966); Ryan et al., ibid, 12, 310 (1969).Specific examples of acylation methods correspond to Methods described for the acylation of 7-ACS or 7-ADCS, for example in NL-PS 6 812 382, BE-PS 675 298 and in the following publications Spencer et al., J. Med. Chem., 9, 746 (1966); Ryan et al., Ibid, 12, 310 (1969).

Nachstehend wird ein allgemeines Reaktionsschema für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt, in welchem zur einfacheren Datstellung der Rest der Cephalosporineinheit der Formel VII durch das Symbol A dargestellt ist. A general reaction scheme for the preparation of the compounds according to the invention is shown below, in which the remainder of the cephalosporin unit of the formula VII is represented by the symbol A for the sake of simplicity.

Die Carbonsäuresalze der erfindungsgemäßen Verbindungen (V) werden hergestellt, indem die Carboxylgruppe der Cephalosporansäureeinheit mit einem sal&bildenden Ion, beispielsweise einem Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, oder einem Erdalkalimetall, wie Magnesium oder Calcium, einem Metall der- Gruppe IIIA des Periodensystems, wie Aluminium, oder dem Rest einer organischen Base, wie von Dibenzylamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin oder einer anderen organischen Base, von der bekannt ist, daß sie Salze mit Cephalosporansäuren bildet, umgesetzt wird.The carboxylic acid salts of the compounds (V) according to the invention are made by forming the carboxyl group of the cephalosporanic acid unit with a sal & Ion, for example an alkali metal such as sodium or potassium, or an alkaline earth metal, such as magnesium or calcium, a metal from Group IIIA of the periodic table, such as Aluminum, or the remainder of an organic base, such as dibenzylamine, N, N-dibenzylethylenediamine or another organic base known to be salts with cephalosporanic acids forms, is implemented.

Die niederen Alkylester können durch Veresterung der Carboxylgruppe der Cephalosporansäureeinheit mit einem geradekettigen oder verzweigten niederen Alkylhalogenid mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methylchlorid, Äthylbromid und dergleichen, oder mit einem Diazoalkan mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Diazomethan, Diazomethan und dergleichen, erhalten werden. Die erhaltene Estergruppe wird dann durch einen Rest, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest, gebildet.The lower alkyl esters can be obtained by esterification of the carboxyl group the cephalosporanic acid unit with a straight-chain or branched lower one Alkyl halide having 1 to 3 carbon atoms, such as methyl chloride, ethyl bromide and the like, or with a diazoalkane having 1 to 3 carbon atoms, such as diazomethane, Diazomethane and the like. The ester group obtained is then formed by a radical such as a methyl, ethyl, propyl or isopropyl radical.

Die Acyloxymethylester können nach bekannten Methoden erhalten werden, beispielsweise nach einer Modifikation der Methode gemäß Daehne et al., J. Med. Chem. 13, S. 607 (1970), indem die Carboxylgruppe oder deren Metallsalz der Cephalosporansäureeinheit mit einem Halogenid der Formel umgesetzt wird, worin R' eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe darstellen kann und X für Chlor oder Brom steht. Zu geeigneten Verbindungen gehören daher Acetoxymethylchlorid, Propionyloxymethylchlorid, Butyryloxymethylchlorid, Pivaloyloxymethylchlorid, Valeryloxymethylchlorid, Benzoyloxymethylchlorid oder Phenacetoxymethylchlorid und ähnliche.The acyloxymethyl esters can be obtained by known methods, for example by modifying the method according to Daehne et al., J. Med. Chem. 13, p. 607 (1970), by adding the carboxyl group or its metal salt of the cephalosporanic acid unit with a halide of the formula is reacted, wherein R 'can represent a lower alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl, benzyl or phenethyl group and X is chlorine or bromine. Suitable compounds therefore include acetoxymethyl chloride, propionyloxymethyl chloride, butyryloxymethyl chloride, pivaloyloxymethyl chloride, valeryloxymethyl chloride, benzoyloxymethyl chloride or phenacetoxymethyl chloride and the like.

Es ist zu berücksichtigen, daß bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen in verschiedenen Solvatationsstufen sowie auch in verschiedenen optisch aktiven Formen existieren. Die verschiedenen Formen sowie auch Gemische dieser Formen werden von der Erfindung umfaßt.It should be borne in mind that certain compounds according to the invention in different solvation stages as well as in different optically active ones Forms exist. The different forms as well as mixtures these forms are encompassed by the invention.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites Spektrum der antibakteriellen Aktivität sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegative Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli und Streptococcus pyogenes. Sie können als antibakterielle Mittel für die Prophylaxe eingesetzt werden, beispielsweise in Reinigungs-oder Desinfektionsmitteln, oder können angewendet werden, um Infektionen durch Mikroorganismen, wie durch die vorstehend genannten, zu bekämpfen. Sie können im allgemeinen in gleicher Weise wie Cephalosporin C, Cephalothin und andere Cephalosporine angewendet werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel V oder deren physiologisch geeignete Salze oder Ester verschiedenen Tierarten in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg täglich auf oralem oder parenteralem Weg in einer einzigen oder in zwei bis vier Teildosen verabreicht werden, um Infektionen bakteriellen Ursprungs zu bekämpfen.The compounds of the invention have a broad spectrum of antibacterial activity against both gram positive and gram negative Microorganisms such as Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Proteus vulgaris, Escherichia coli and Streptococcus pyogenes. They can be used as antibacterial agents be used for prophylaxis, for example in detergents or disinfectants, or can be applied to infections caused by microorganisms, such as by the above, to combat. They can in general in the same way such as cephalosporin C, cephalothin and other cephalosporins are used. So can, for example, compounds of the formula V or their physiologically suitable ones Salts or esters of various animal species in an amount of about 1 to 200 mg / kg daily by the oral or parenteral route in a single or two to four times Partial doses are given to fight infections of bacterial origin.

Bis etwa 600 mg einer Verbindung der Formel V oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz oder ein Ester kann einer oralen Dosierungsform, wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren, oder einer injizierbaren Form in einem sterilen wässrigen Träger, die nach üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, einverleibt werden.Up to about 600 mg of a compound of the formula V or a pharmaceutical suitable salt or ester may be an oral dosage form such as tablets, Capsules, or elixirs, or an injectable form in a sterile aqueous Carriers which are prepared by conventional pharmaceutical methods, incorporated will.

Für Reinigungs- oder Desinfektionsmittel, beispielsweise für landwirtschaftliche und Molkerei-Einrichtungen, kann eine Eonzentration von etwa 0,01 bis 1 Gew.-% dieser Verbindungen im Gemisch mit üblichen inerten trockenen Trägern oder wässrigen Trägern oder suspendiert oder gelöst in solchen Trägern, zur Anwendung zum Waschen oder Sprühen, eingesetzt werden.For cleaning agents or disinfectants, for example for agricultural products and dairy facilities, a concentration of about 0.01 to 1% by weight of this can be used Compounds in admixture with conventional inert dry carriers or aqueous carriers or suspended or dissolved in such vehicles, for use in washing or Spray, can be used.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem geeignet als Futtermittelzusätze für Tierfutter.The compounds according to the invention are also suitable as feed additives for animal feed.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der beschriebenen Dosierung oral verabreicht werden; es können jedoch auch andere Yerabreichungswege gewählt werden, wie intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder intravenös.The compounds according to the invention can be described in the dosage administered orally; however, other routes of administration can also be selected such as intraperitoneal, subcutaneous, intramuscular, or intravenous.

Die erfindungsgemäBen Wirkstoffe können oral beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem aufnehmbaren essbaren Träger verabreicht werden, oder sie können in Hartgelatinekapseln oder Weichgelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten verpresst werden. Andererseits können sie direkt den Nahrungsmitteln der Diät einverleibt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Sxzipienten vermischt und in Form von Tabletten, Beuteln, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und dergleichen angewendet werden. Die Menge des Wirkstoffes in solchen therapeutisch geeigneten Zubereitungen oder Präparaten wird so gewählt, daß die geeignete Dosierung erreicht wird.The active ingredients according to the invention can be administered orally, for example with a inert diluent or administered with an ingestible edible carrier or they can be enclosed in hard gelatin capsules or soft gelatin capsules or pressed into tablets. On the other hand, they can go directly to the food be incorporated into the diet. For oral therapeutic administration, the active ingredients according to the invention mixed with excipients and in the form of tablets, Sachets, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gum and the like be applied. The amount of active ingredient in those therapeutically appropriate Preparations or preparations is chosen so that the appropriate dosage is achieved will.

Die Tabletten, Beutel, Pillen, Kapseln und dergleichen können ausserdem folgende Bestandteile enthalten : Bindemittel, wie Tragagantgummi, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Exzipienten, wie Dicalciumphosphat, Sprengmittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, alginsäure und dergleichen, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat,und Süßmittel, wie Saccharose, lactose oder Saccharin, und es können Geschmacksstoffe zugesetzt werden, wie Pfefferminze, Immergrünöl oder Kirscharoma. Wenn die Dosiseinheitsform eine Kapsel darstellt, kann sie zusätzlich zu der vorstehend angegebenen Art von Materialien einen flüssigen Träger, wie ein fettartiges Ö1, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als über zugsmassen oder um in anderer Weise die physikalische Form der Dosiseinheit zu modifizieren, vorliegen. So können beispielsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden Saterialien tberzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die Wirkstoffe, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparaben als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und einen Aromastoff, wie Eirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Selbstverständlich sollte Jedes zur Herstellung einer Dosierungseinheitsform angewendete Material pharmazeutisch rein und in den angewendeten Mengen praktisch nicht toxisch sein.The tablets, sachets, pills, capsules and the like can also contain the following ingredients: binding agents, such as tragagant gum, gum arabic, Corn starch or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, disintegrants such as Corn starch, potato starch, alginic acid and the like, lubricants such as magnesium stearate, and Sweeteners, such as sucrose, lactose or saccharin, and there can be flavorings can be added, such as peppermint, periwinkle oil or cherry flavoring. If the dosage unit form represents a capsule, it can in addition to the type of Materials contain a liquid carrier such as a fatty oil. Different Other materials can be used as over tensile masses or around in other ways the physical Modify the form of the dose unit, are present. For example, tablets, Pills or capsules can be coated with shellac, sugar, or both. A syrup or elixir can contain the active ingredients, methyl and sucrose as a sweetener Propyl paraben as a preservative, a coloring and a flavoring such as Aroma of deer or orange. Of course, each should be used to manufacture a dosage unit form applied material pharmaceutically pure and in the applied amounts will be practically non-toxic.

Die Erfindung wird nachstehend durch Beispiele erläutert, ohne daß sie auf diese beschränkt sein soll.The invention is illustrated below by means of examples, without it should be limited to this.

Beispiel 1 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxycephalosporansäure Methode A 2-Thiophen-aldehyd wird mit Ammoniumcyanid umgesetzt, das in situ aus Ammoniumchlorid und Natriumcyanid hergestellt wurde. Das gebildete Aminonitril wird unter. Bildung von Thienyl-2-(2-amino)-essigsäure hydrolysiert. Eine Suspension der so erhaltenen Verbindung (0,10 Mol) in 150 ml Wasser wird mit 8,1 g Kaliumcyanat behandelt. Das gebildete Gemisch wird auf etwa 8000 erhitzt, wobei eine klare Lösung erhalten wird, die dann etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 wird das -αUreido-Derivat ausgefällt. Eine lösung von 0,10 Mol der «-Ureidosäure in 100 ml Aceton, das 10,1 g Triäthylamin enthält, die eine Temperatur von etwa OOC bis etwa -20°C hat, wird durch Behandeln mit 10,8 g Äthylchlorformiat während etwa 30 Minuten in eine lösung des entsprechenden gemischten Carbonsäureanhydrids übergeführt. Eine kalte lösung (etwa -10°C) von 0,10 Mol 7-Amino-7-methoxy-cephalosporansäure in Form des Benzhydrylesters (Cama et al., J.A.C.S., 94, S. 1408 (1972)) in 400 ml Aceton 1 : 1, die 10,1 g Triäthylamin enthält, wird zu der lösung des gemischten Anhydrids gegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa 30 bis 45 Minuten bei ungefähr OOC kräftig gerührt. Das Volumen der lösung wird durch Verdampfen der. größten Menge an Aceton bei vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder einer tieferen Temperatur vermindert.Example 1 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid Method A 2-thiophene aldehyde is reacted with ammonium cyanide, which is made in situ Ammonium chloride and sodium cyanide was produced. The aminonitrile formed is under. Hydrolyzed formation of thienyl-2- (2-amino) acetic acid. A suspension the compound thus obtained (0.10 mol) in 150 ml of water is treated with 8.1 g of potassium cyanate treated. The resulting mixture is heated to about 8000, leaving a clear solution which is then left to stand at room temperature for about 24 hours. Acidification with hydrochloric acid to pH 3.5 gives the -α-ureido derivative failed. A solution of 0.10 mol of ureido acid in 100 ml of acetone, which is 10.1 g contains triethylamine, which has a temperature of about OOC to about -20 ° C by treating with 10.8 g of ethyl chloroformate for about 30 minutes in a solution of the corresponding mixed carboxylic anhydride converted. A cold solution (about -10 ° C) of 0.10 mol of 7-amino-7-methoxy-cephalosporanic acid in the form of the benzhydryl ester (Cama et al., J.A.C.S., 94, p. 1408 (1972)) in 400 ml of acetone 1: 1, the 10.1 g of triethylamine is added to the solution of the mixed anhydride and the reaction mixture is stirred vigorously at about OOC for about 30 to 45 minutes. The volume of the solution is made by evaporating the. largest amount of acetone under reduced pressure at room temperature or a lower temperature.

Dann wird 1 1 Äthylacetat zugesetzt und die Lösung wird 2 mal mit 200 ml einer eiskalten 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 2 mal 200 ml einer 0,5 m Chlorwasserstoffsäure und wieder mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei der Benzhydrylester der gewünschten Verbindung erhalten wird.Then 1 1 of ethyl acetate is added and the solution is 2 times with 200 ml of an ice-cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution, 100 ml of water, Washed 2 times 200 ml of 0.5 M hydrochloric acid and again with 100 ml of water. The ethyl acetate solution is dried over Na2S04 and evaporated, whereby the benzhydryl ester the desired compound is obtained.

Um die freie Säure zu erhalten, werden 1 g des Esters und 500 mg Anisol in 20 ml eiskalter Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung 30 Minuten bei 0 bis 5 0C gehalten. Die als lösungsmittel verwendete Säure wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt, um das Produkt zu lösen. Die lösung wird mit Äthylacetat gewaschen. (Durch Gefriertrocknung der wässrigen Lösung wird das Natriumsalz der gewünschten Verbindung abgeschieden).To get the free acid, 1 g of the ester and 500 mg of anisole dissolved in 20 ml of ice-cold trifluoroacetic acid and the solution at 0 to 30 minutes Held at 5 0C. The acid used as a solvent is reduced under reduced pressure evaporates. The residue is treated with 50 ml of water and the pH is adjusted to 7.5 set to solve the product. The solution is washed with ethyl acetate. (By freeze drying the aqueous solution, the sodium salt becomes the desired Connection deposited).

Die wässrige Schicht wird angesäuert, wobei die im Titel dieses Beispiels genannte gewünschte Verbindung abgeschieden wird.The aqueous layer is acidified using that in the title of this example called desired compound is deposited.

Methode B Eine lösung, die 0,1 Mol 2-(p-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-thiophenessigsäure in 100 ml Aceton mit einem Gehalt an 10,1 g Triäthylamin enthält und eine Temperatur von -10OC hat, wird durch Behandlung mit 10,8 g Äthylchlorformiat während etwa 30 Minuten in eine lösung des gemischten Carbonsäureanhydrids übergeführt.Method B A solution containing 0.1 mol of 2- (p-Methoxybenzyloxycarbonylamino) -2-thiopheneacetic acid in 100 ml of acetone containing 10.1 g of triethylamine and a temperature of -10OC has, by treatment with 10.8 g of ethyl chloroformate for about 30 Minutes into a solution of the mixed carboxylic acid anhydride.

Zu der lösung des gemischten Anhydrids wird eine kalte lösung (etwa -100C) von 0,1 Mol 7-Amino-7-methoxycephalosporansäurebenzhydrylester in 400 ml Aceton 1 : 1, das 10,1 g Triäthylamin enthält, gegeben und das Reaktionsgemisch wird während etwa 30 bis 45 Minuten bei etwa 0°C gerührt. Das Volumen der Lösung wird vermindert, indem der Hauptteil des Acetons bei vermindertem Druck und Raumtemperatur verdampft wird.A cold solution (approx -100C) of 0.1 mol of 7-amino-7-methoxycephalosporanic acid benzhydryl ester in 400 ml Acetone 1: 1, which contains 10.1 g of triethylamine, and the reaction mixture is stirred for about 30 to 45 minutes at about 0 ° C. The volume of the solution is reduced by taking most of the acetone at reduced pressure and room temperature is evaporated.

1 1 Äthylacetat wird zugesetzt und die Lösung wird 2 mal mit 200 ml eiskalter 5 zeiger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 2 mal 200 ml 0,5 m Chlorwasserstoffsäure und dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei der Benzhydrylester von (p-Methoxybenzyloxyearbonylamino)-2-thiophenacetamidov-7-methoxycephalosporansäure erhalten wird.1 1 ethyl acetate is added and the solution is 2 times with 200 ml ice-cold 5 pointer aqueous sodium bicarbonate solution, 100 ml water, 2 times 200 ml 0.5 M hydrochloric acid and then washed with 100 ml of water. The ethyl acetate solution is dried over Na2SO4 and evaporated, whereby the benzhydryl ester of (p-methoxybenzyloxyearbonylamino) -2-thiophenacetamidov-7-methoxycephalosporanic acid is obtained.

Die freie Aminosäure wird durch lösen von 11 g des Esters und 30 ml Anisol in 150 ml- eiskalter Trifluoressigsäure und 20 minütiges Halten der lösung bei 500 gebildet. Das Säure-Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert und getrocknet.The free amino acid is obtained by dissolving 11 g of the ester and 30 ml Anisole in 150 ml ice-cold trifluoroacetic acid and holding the solution for 20 minutes formed at 500. The acid solvent is reduced at Pressure evaporates. The residue is digested with ether and dried.

5 g 7-Thienylglycyl-7-methoxy-cephalosporansäure und 1,4 g Kaliumcyanat werden in 35 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt, filtriert und der pH-Wert des Filtrats wird auf 1,5 eingestellt, wobei die im Titel genannte Verbindung ausgefällt wird.5 g of 7-thienylglycyl-7-methoxy-cephalosporanic acid and 1.4 g of potassium cyanate are dissolved in 35 ml of water. The mixture is stirred for 3 hours, filtered and the pH of the filtrate is adjusted to 1.5, using the compound named in the title is precipitated.

Beispiel 2 7-/-Ureido-2-(2-thienyl)-acetamidoj-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäure Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 0,1 Mol 7-Amino-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäurebenzhydiylester anstelle des 7-Amino-7-methoxycephalosporansäurebenzhydrylesters wird die Titelverbindung erhalten.Example 2 7 - / - Ureido-2- (2-thienyl) -acetamidoj-7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid Following the procedure of Example 1, but using 0.1 mol of 7-amino-7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid benzhydyl ester instead of the 7-amino-7-methoxycephalosporanic acid benzhydryl ester, the title compound obtain.

Beispiel 3 Pivaloyloxymethylester der 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäure 20 mMol Chlormethylpivalat wird mit 10 mMol des Produkts aus Beispiel 2, 0,4 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumjodidlösung und 170 ml Aceton zusammengegeben. Dann werden 2,0 g (20 mMol) Triäthylamin zugesetzt und das Gemisch wird 10 Stunden gerührt und dann 1 Stunde gerückflußt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird der extraktiven Verteilung zwischen Äthylacetat und 5 zeiger wässriger Natriumbicarbonatlösung unterworfen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt zurückbleibt, welches nach dem Digerieren mit Äther in Form eines Pulvers erhalten wird.Example 3 Pivaloyloxymethyl ester of 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid 20 mmol of chloromethyl pivalate is mixed with 10 mmol of the product from Example 2, 0.4 ml a 5% aqueous sodium iodide solution and 170 ml of acetone combined. then 2.0 g (20 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred for 10 hours and then refluxed for 1 hour. The reaction mixture is cooled and in vacuo concentrated. The residue is the extractive partition between ethyl acetate and subjected to 5 levels of aqueous sodium bicarbonate solution. The organic layer is dried over sodium sulfate and evaporated, leaving the crude product, which is obtained in the form of a powder after digestion with ether.

Beispiel 4 7-methoxycephalosporansäure Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 10 mMol des Produkts gemäß Beispiel 1 anstelle des Produkts aus Beispiel 2 wird die Titelverbindung erhalten.Example 4 7-methoxycephalosporanic acid According to that described in Example 3 Procedure, but using 10 mmol of the product according to the example 1 instead of the product from Example 2, the title compound is obtained.

Beispiel 5 7-L>-Ureido-2-(2-thienyl)-acetamido-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäure-methXrlester Eine 0,1 molare lösung des Produkts aus Beispiel 2 in Dimethoxyäthan wird mit einem Überschuß an Diazomethan in Äther behandelt.Example 5 7-L> -Ureido-2- (2-thienyl) -acetamido-7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid methoxide ester A 0.1 molar solution of the product from Example 2 in dimethoxyethane is treated with a Treated excess of diazomethane in ether.

Durch Verdampfen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird die Titelverbindung abgeschieden.By evaporating the solvent under reduced pressure, the Title compound deposited.

Beispiel 6 Acetoxymethylester der 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxycephalosporansäure Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Chlormethylacetat anstelle von Chlormethylpivalat, wird die Titelverbindung erhalten.Example 6 Acetoxymethyl ester of 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid Following the procedure described in Example 4, but using Chloromethyl acetate instead of chloromethyl pivalate, the title compound is obtained.

Beispiel 7 Kaliumsalz der 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxycephalosporansäure Ein mMol des Produkts aus Beispiel 1 wird in 10 ml einer 0,01 n wässrigen KOH-lösung gelöst. Durch Gefriertrocknung der lösung wird die Titelverbindung erhalten.Example 7 Potassium salt of 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid One mmol of the product from Example 1 is dissolved in 10 ml of a 0.01 N aqueous KOH solution solved. Freeze-drying the solution gives the title compound.

Beispiel 8 Calciumsalz der 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxy-3-desacetoxyc ephalosporansäure Ein mMol des Produkts aus Beispiel 2 wird in 10 ml einer 0,05 n wässrigen Ca(OH)2-lösung gelöst. Durch Gefriertrocknung der Tösung wird die Titelverbindung erhalten.Example 8 Calcium salt of 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxy-3-desacetoxyc ephalosporanic acid One mmol of the product from Example 2 is in 10 ml of a 0.05 Dissolved in aqueous Ca (OH) 2 solution. Freeze drying the solution gives the title compound obtain.

Beispiel 9 7-f2-Ureido-2-(2-thienyl)-acetamidoi-7-methoxy-3-t2-(5-inethyl-1,3,4-thiadiazolyl-thiomethyl-#³-cephem-4-carbonsäure Eine lösung von 0,026 Mol des Produkts aus Beispiel 1, 2,1 g NaRC03 und 3,8 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol in 200 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH 6,4 wird 5,5 Stunden bei 600C gerührt.Example 9 7-f2-Ureido-2- (2-thienyl) -acetamidoi-7-methoxy-3-t2- (5-ynethyl-1,3,4-thiadiazolyl-thiomethyl- # 3 -cephem-4-carboxylic acid A solution of 0.026 mol of the product from Example 1, 2.1 g of NaRCO3 and 3.8 of 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole in 200 ml of a phosphate buffer solution of pH 6.4 the mixture is stirred for 5.5 hours at 60.degree.

Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, durch Ansäugern auf einen pH-Wert von 3 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert.Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter NaCl-Lösung geschüttelt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Produkt abgeschieden wird.The reaction mixture is cooled to room temperature by suction brought to pH 3 and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is shaken with saturated NaCl solution, dried over Na2SO4 and under reduced Evaporated under pressure, the product being deposited.

Beispiel 10 N.N'-Dibenzyläthylendiaminsalz der 7-g2-Ureido-2-(2-thienyl)-acetamido]-7-methoxycephalosporansäure Eine lösung von 0,010 Mol des Produkts aus Beispiel 1 in 25 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur zu einer lösung von 1,20 g N,N-Dibenzyläthylendiamin in 25 ml Äthanol gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wird das Lösungsmittel verdampft, wobei die Titelverbindung abgeschieden wird.Example 10 N.N'-dibenzylethylenediamine salt of 7-g2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid A solution of 0.010 mol of the product from Example 1 in 25 ml of ethanol is used in Room temperature to a solution of 1.20 g of N, N-dibenzylethylenediamine in 25 ml of ethanol given. After stirring for 15 minutes, the solvent is evaporated to give the title compound is deposited.

Beispiel 11 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxycephalosporansäure 2-Thiophenaldehyd wird mit Ammoniumcyanid umgesetzt, das in situ aus Ammoniumchlorid und Natriumcyanid gebildet worden ist. Das erhaltene Aminonitril wird unter Bildung von Thienyl-2-(2-amino)-essigsäure hydrolysiert. Eine Suspension dieser Verbindung (0,10 Mol) in 150 ml Wasser wird mit 8,1 g Kaliumcyanat behandelt. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 800C erhitzt, wobei eine klare Lösung gebildet wird, die dann bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen wird. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 wird das 4-Ureido-Derivat ausgefällt.Example 11 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid 2-thiophenaldehyde is reacted with ammonium cyanide, which is made in situ from ammonium chloride and sodium cyanide has been formed. The aminonitrile obtained is converted into thienyl-2- (2-amino) acetic acid hydrolyzed. A suspension of this compound (0.10 mol) in 150 ml of water is made treated with 8.1 g of potassium cyanate. The resulting mixture is heated to about 800C, a clear solution is formed which is then left to stand at room temperature for 24 hours will. Acidification with hydrochloric acid to pH 3.5 makes the 4-ureido derivative precipitated.

Eine lösung von 0,10 Mol der «-Ureidosäure in 100 ml Aceton mit einem Gehalt an 10,1 g Uriäthylamin, die eine Temperatur von etwa 0 bis etwa -20°C hat, wird während 30 Minuten mit 10,8 g Äthylchlorformiat behandelt, um das gemischte Carbonsäureanhydrid zu bilden. Eine kalte Lösung (etwa -100C) von 0,10 Mol 7-Amino-7-methoxy-trichloräthylester (hergestellt gemäß Nl-PS 7 204 982) in 400 ml Aceton 1 : 1, die 10,1 g Triäthylamin enthält, wird zu der lösung des gemischten Anhydrids gegeben und das Reaktionsgemisch wird etwa 30 bis 45 Minuten bei etwa 0°C kräftig gerührt.A solution of 0.10 mol of the ureido acid in 100 ml of acetone with a Content of 10.1 g uriethylamine, which has a temperature of about 0 to about -20 ° C, is treated for 30 minutes with 10.8 g of ethyl chloroformate to the mixed To form carboxylic anhydride. A cold solution (about -100C) of 0.10 mol of 7-amino-7-methoxy-trichloroethyl ester (prepared according to Nl-PS 7 204 982) in 400 ml of acetone 1: 1, the 10.1 g of triethylamine is added to the solution of the mixed anhydride and the reaction mixture is stirred vigorously at about 0 ° C for about 30 to 45 minutes.

Das Volumen der lösung wird durch Verdampfen des Hauptteils des Acetons bei vermindertem Druck und Raumtemperatur oder darunter verringert.The volume of the solution is made up by evaporation of most of the acetone reduced at reduced pressure and room temperature or below.

1 1 Äthylacetat wird zugesetzt und die Lösung wird 2 mal mit 200 ml eiskalter 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, mit 100 ml Wasser, 2 mal mit 200 ml einer 0,5 molaren Chlorwasserstoffsäure und erneut mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na2SO4 getrocknet und verdampft, um als Rückstand den Trichloräthylester der Titelverbindung zu erhalten.1 1 ethyl acetate is added and the solution is 2 times with 200 ml ice-cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution, with 100 ml of water, twice with 200 ml of 0.5 molar hydrochloric acid and washed again with 100 ml of water. The ethyl acetate solution is dried over Na2SO4 and evaporated to leave as a residue to obtain the trichloroethyl ester of the title compound.

Die freie Säure wird durch Auflösen des Esters (1 g) in 30 ml kalter 90 %iger Essigsäure und Zugabe von 1 g Zink zu der kräftig gerührten lösung erhalten. Nach 1 Stunde wird das Säure-Lösungsmittel bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und der pH-Wert wird auf 7,5 eingestellt, um das Produkt zu lösen. Dann wird die Lösung mit Äthylacetat gewaschen. (Durch Gefriertrocknung der wässrigen Lösung wird das Natriumsalz der Titelverbindung erhalten). Die wässrige Schicht wird angesäuert, wobei die Titelverbindung ausgefällt wird.The free acid is colder by dissolving the ester (1 g) in 30 ml 90% acetic acid and adding 1 g of zinc to the vigorously stirred solution. After 1 hour the acid solvent is evaporated off under reduced pressure. Of the The residue is treated with 50 ml of water and the pH is adjusted to 7.5, to solve the product. Then the solution is washed with ethyl acetate. (By Freeze-drying the aqueous solution gives the sodium salt of the title compound). The aqueous layer is acidified, with the title compound is precipitated.

Beispiel 12 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- a3 3-cephem-4-carbonsäure 2-Thiophenaldehyd wird mit Ammoniumcyanid umgesetzt, das in situ aus Ammoniumchlorid und Natriumcyanid gebildet worden ist. Das erhaltene Aminonitril wird unter Bildung von Thienyl-2-(2-amino)-essigsäure hydrolysiert. Eine Suspension dieser Verbindung (0,10 Mol) in 150 ml Wasser wird mit 8,1 g Kaliumeyanat behandelt. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 800C erhitzt, wobei eine klare Lösung gebildet wird, die dann etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 3,5 wird die α-Ureidoverbindung ausgefällt.Example 12 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- a3 3-cephem-4-carboxylic acid 2-thiophenaldehyde is reacted with ammonium cyanide, the has been formed in situ from ammonium chloride and sodium cyanide. The received Aminonitrile is hydrolyzed to form thienyl-2- (2-amino) acetic acid. A suspension of this compound (0.10 mol) in 150 ml of water is mixed with 8.1 g of potassium eyanate treated. The resulting mixture is heated to about 800C, whereby a clear solution which is then allowed to stand at room temperature for about 24 hours. Acidification with hydrochloric acid to pH 3.5 gives the α-ureido compound failed.

Eine 0,10 Mol der -Ureidosäure in 100 ml Aceton enthaltende lösung, die 10,1 g Triäthylamin enthält und eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa -200C hat, wird während etwa 30 Minuten mit 10,8 g Äthylchlorformiat behandelt, wobei das gemischte Carbonsäureanhydrid erhalten wird. Zu der Lösung des gemischten Anhydrids wird eine kalte Lösung (etwa -10°C) von 0,10 Mol 7-Amino-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-#³-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in 400 ml Aceton 1 : 1, die 10,1 g Triäthylamin enthält, zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird während etwa 30 bis 45 Minuten heftig bei etwa 0°C gerührt. Das Volumen der lösung wird dann durch Verdampfen des Hauptteils des Acetons unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder einer tieferen Temperatur verringert.A solution containing 0.10 mol of ureido acid in 100 ml of acetone, which contains 10.1 g of triethylamine and a temperature of about 0 ° C to about -200C has, is treated for about 30 minutes with 10.8 g of ethyl chloroformate, wherein the mixed carboxylic anhydride is obtained. To the mixed anhydride solution a cold solution (about -10 ° C) of 0.10 mol of 7-amino-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- # ³-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 400 ml of acetone 1: 1, which contains 10.1 g of triethylamine, added and the reaction mixture is stirred vigorously at about 0 ° C for about 30 to 45 minutes. The volume of the solution is then reduced by evaporation of the major part of the acetone Pressure reduced at room temperature or a lower temperature.

1 i Äthylacetat wird zugesetzt und die lösung wird 2 mal mit 200 ml einer eiskalten 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung, mit 100 ml Wasser, 2 mal mit 200 ml einer 0,5 molaren Chlorwasserstoffsaurelösung und erneut mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei der Benzhydrylester der Titelverbindung erhalten wird.1 liter of ethyl acetate is added and the solution is 2 times with 200 ml an ice-cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution, with 100 ml of water, 2 times with 200 ml of a 0.5 molar hydrochloric acid solution and again with 100 ml of water. The ethyl acetate solution is dried over Na2S04 and evaporated, to give the benzhydryl ester of the title compound.

Die freie Säure wird gebildet, indem der Ester (1 g) und Anisol (500 mg) in 20 ml eiskalte Trifluoressigsäure gegeben werden und während 30 Minuten bei O bis 5 0C gehalten werden. Das Säure-Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt, um das Produkt zu lösen. Die lösung wird mit Äthylacetat gewaschen. (Durch Gefriertrocknung der wässrigen Lösung wird das Natriumsalz der Titelverbindung abgeschieden). Die wässrige Schicht wird angesäuert, wobei die Titelverbindung ausgefällt wird.The free acid is formed by adding the ester (1 g) and anisole (500 mg) in 20 ml of ice-cold trifluoroacetic acid and while 30 minutes at 0 to 5 0C are kept. The acid solvent is then added evaporated under reduced pressure. The residue is treated with 50 ml of water and the pH adjusted to 7.5 to dissolve the product. The solution is made with ethyl acetate washed. (By freeze-drying the aqueous solution, the sodium salt of Title compound deposited). The aqueous layer is acidified to give the title compound is precipitated.

Beispiele 13 bis 15 Nach der in Beispiel 9 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I angegebenen Heterocyclothioverbindung anstelle von 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol, werden die in Spalte II aufgeführten entsprechenden Endprodukte erhalten.Examples 13 to 15 Following the procedure described in Example 9, but using the heterocyclothio compound given in column I below instead of 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole, the corresponding ones listed in column II are used Received end products.

I II 13. Pyridinyl-l-oxo-2-thiol 7-£2-Ureido-2-(2-thienyl)-acetamido]-7-methoxy-3-[2-(1-oxopyridinyl)-thiomethyl- t3-cephem-4-carbonsäure 14. 3-Methyl-1,2,4-thiadia- 7-ß2-Ureido-2-(2-thienyl)-acetzolyl-5-thiol amino]-7-methoxy-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-b 3-cephem-4-carbonsäure 15. 1-Methyltetrazolyl-5- 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetthiol amido]-7-methoxy-3-(5-(1-methyltetrazolyl)-thiomethylj- 3 cephem-4-carbonsäure Beispiel 16 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido-7-methoxy-3-[1-pyridiniummethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure Eine lösung von 0,046 Mol des Produkts aus Beispiel 1 in Form des Natriumsalzes, 10 g Kaliumthiocyanat und 10 ml Pyridin in 50 ml Wasser wird mit 85 %igen Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und 6 Stunden auf 60 0C erwärmt. Die lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 25 %igen lösung von Amberlite LA-1 (Acetatform) in Methylisobutylketon (6 x 100 ml) extrahiert. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 0 bis O0 scheidet sich die Titelverbindung ab. I II 13. Pyridinyl-1-oxo-2-thiol 7- £ 2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxy-3- [2- (1-oxopyridinyl) -thiomethyl- t3-cephem-4-carboxylic acid 14. 3-Methyl-1,2,4-thiadia-7-β2-ureido-2- (2-thienyl) -acetzolyl-5-thiol amino] -7-methoxy-3- [5- (3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl) -thiomethyl] -b 3-cephem-4-carboxylic acid 15. 1-Methyltetrazolyl-5- 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetthiol amido] -7-methoxy-3- (5- (1-methyltetrazolyl) -thiomethyl- 3 cephem-4-carboxylic acid Example 16 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido-7-methoxy-3- [1-pyridiniummethyl] - # 3-cephem-4-carboxylic acid One solution of 0.046 mol of the product from Example 1 in the form of the sodium salt, 10 g Potassium thiocyanate and 10 ml of pyridine in 50 ml of water are mixed with 85% phosphoric acid adjusted to a pH of 6.5 and heated to 60 ° C. for 6 hours. The solution is then cooled to room temperature and with a 25% solution of Amberlite LA-1 (acetate form) extracted into methyl isobutyl ketone (6 x 100 ml). After standing The title compound separates out overnight at 0 to O0.

Beispiel 17 7-/2-Ureido-2-(2-thienyl)-acetamido-7-methoxy-3-(5-(l-methyltetrazolyl)-thiomethyl7- a -cephem-4-carbonsäure Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 7-Amino-7-methoxy-3-[5-(1-methyltetrazolyl)-thiomethyli- #³-cephem-4-diphenylmethylcarboxylat (BE-PS 817 836) anstelle von 7-Amino-7-methoxy-cephalosporansäure-benzhydryl ester wird die Titelverbindung, F. 170 bis 17500, erhalten.Example 17 7- / 2-Ureido-2- (2-thienyl) -acetamido-7-methoxy-3- (5- (l-methyltetrazolyl) -thiomethyl7- a -cephem-4-carboxylic acid According to the procedure described in Example 1, however using 7-amino-7-methoxy-3- [5- (1-methyltetrazolyl) -thiomethyli- # ³-cephem-4-diphenylmethylcarboxylate (BE-PS 817 836) instead of 7-amino-7-methoxy-cephalosporanic acid benzhydryl ester the title compound, m.p. 170 to 17500, is obtained.

Beispiel 18 7-P2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamidoi-7-methoxycerhalosoransäure Furfural wird mit Ammoniumcyanid umgesetzt, das in situ aus Ammoniumchlorid und Natriumcyanid hergestellt wurde. Das erhaltene Aminonitril wird unter Bildung von Furyl-2-(2-amino)-essigsäure hydrolysiert. Eine Suspension dieser Verbindung (0,10 Mol) in 150 ml Wasser wird mit 8,1 g Kaliumcyanat behandelt. Das resultierende Gemisch wird auf etwa 800C erhitzt, wobei eine klare Tösung gebildet wird,die dann etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 wird die α-Ureidoverbindung ausgefällt.Example 18 7-P2-Ureido-2- (2-furyl) -acetamidoi-7-methoxycerhalosoranoic acid Furfural is reacted with ammonium cyanide, which is made in situ from ammonium chloride and Sodium cyanide was produced. The resulting aminonitrile is formed with Furyl-2- (2-amino) acetic acid hydrolyzed. A suspension of this compound (0.10 Mol) in 150 ml of water is treated with 8.1 g of potassium cyanate. The resulting mixture is heated to about 800C, whereby a clear solution is formed, which then about Is left to stand at room temperature for 24 hours. By acidification with hydrochloric acid the α-ureido compound is precipitated to a pH of 3.5.

Eine lösung von 0,10 Mol der α-Ureidosäure in lOOml Aceton, die 10,1 g Triäthylamin enthält und eine Temperatur von etwa OOC bis etwa -200C hat, wird während etwa 30 Minuten mit 10,8 g Äthylchlorformiat behandelt, um das gemischte Carbonsäureanhydrid zu bilden. Der Lösung des gemischten Anhydrids wird dann eine kalte Lösung (etwa -10°C) von 0,10 Mol 7-Amino-7-methoxy-cephalosporansäure-benzhydrylester.(Cama et al., J.A.C.S., 94, 1408 (1972)) in 400 ml Aceton-Wasser 1:1 zugefügt, die 10,1 g Triäthylamin enthält, und das Reaktionsgemisch wird ungefähr 30 bis 45 Minuten kräftig bei etwa 0°C gerührt. Das Volumen der Lösung wird verringert, indem der größte Teil des Acetons unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder einer tieferen Temperatur verdampft wird.A solution of 0.10 mol of α-ureido acid in 100 ml of acetone, which contains 10.1 g of triethylamine and a temperature of about OOC to about -200C has, is treated for about 30 minutes with 10.8 g of ethyl chloroformate to the to form mixed carboxylic anhydride. The mixed anhydride solution becomes then a cold one Solution (about -10 ° C) of 0.10 mol of 7-amino-7-methoxy-cephalosporanic acid benzhydryl ester (Cama et al., J.A.C.S., 94, 1408 (1972)) in 400 ml of acetone-water 1: 1, the 10.1 Contains g triethylamine, and the reaction mixture is about 30 to 45 minutes stirred vigorously at about 0 ° C. The volume of the solution is reduced by the most of the acetone under reduced pressure at room temperature or lower Temperature is evaporated.

Dann wird 1 1 Äthylacetat zugesetzt und die Lösung wird 2 mal mit 200 ml eiskalter 5 %iger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 2 mal mit 200 ml einer 0,5 molaren Chlorwasserstoffsäure und wieder mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei der Benzhydrylester der Titelverbindung verbleibt.Then 1 1 of ethyl acetate is added and the solution is 2 times with 200 ml ice-cold 5% aqueous sodium bicarbonate solution, 100 ml water, 2 times with 200 ml of 0.5 molar hydrochloric acid and again with 100 ml of water washed. The ethyl acetate solution is dried over Na2S04 and evaporated, whereby the benzhydryl ester of the title compound remains.

Die freie Säure wird erhalten, indem der Ester (1 g) und Anisol (500 mg) in 20 ml eiskalter Trifluoressigsäure gelöst werden und die Lösung 30 Minuten bei 0 bis 5°C gehalten wird. Das Säure-Lösungsmittel wird dann bei vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und der'pH-Wert wird auf 7,5 eingestellt, um das Produkt zu lösen. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen (durch Lyophilisieren der wässrigen Lösung wird das Natriumsalz der Titelverbindung abgeschieden). Die wässrige Schicht wird angesäuert, um die Titelverbindung auszufällen.The free acid is obtained by adding the ester (1 g) and anisole (500 mg) are dissolved in 20 ml of ice-cold trifluoroacetic acid and the solution for 30 minutes is kept at 0 to 5 ° C. The acid solvent is then reduced at a reduced rate Pressure evaporates. The residue is treated with 50 ml of water and the pH value is set at 7.5 to dissolve the product. The solution is washed with ethyl acetate (Lyophilizing the aqueous solution gives the sodium salt of the title compound deposited). The aqueous layer is acidified to precipitate the title compound.

Beispiel 19 7--Ureido-2-(2-furyl )-acetamidoj-?-methoxy-3-desacetoxyceohalosporansäure Nach der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von 0,1 Mol 7-Amino-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäure anstelle von 7-Amino-7-methoxycephalosporansäure wird die Titelverbindung erhalten.Example 19 7 - Ureido-2- (2-furyl) -acetamidoj -? - methoxy-3-deacetoxyceohalosporanic acid Following the procedure described in Example 18, but using 0.1 mole of 7-amino-7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid instead of 7-amino-7-methoxycephalosporanic acid the title compound is obtained.

Beispiel 20 Pivaloyloxymethylester der 7-f2-Ureido-2-(2-fur;yl)-acetamidoj-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäure 20 mMol Chlormethylpivalat werden mit 10 mMol des Produkts aus Beispiel 19, 0,4 ml einer 5 zeigen wässrigen Natriumjodidlösung und 170 ml Aceton kombiniert. 2,0 g (20 mMol) Triäthylamin werden zugesetzt und das Gemisch wird 10 Stunden gerührt und danach 1 Stunde gerückflußt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird der extraktiven Verteilung zwischen Äthylacetat und 5 igem wässrigem Natriuinbicarbonat unterworfen. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt zurückbleibt, das nach dem Digerieren mit Äther in Form eines Pulvers erhalten wird.Example 20 Pivaloyloxymethyl ester of 7-f2-ureido-2- (2-fur; yl) -acetamidoj-7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid 20 mmol of chloromethyl pivalate with 10 mmol of the product from Example 19, 0.4 ml of a 5 point aqueous sodium iodide solution and 170 ml of acetone combined. 2.0 g (20 mmol) of triethylamine are added and the mixture is stirred for 10 hours and then refluxed for 1 hour. The reaction mixture is cooled and in vacuo concentrated. The residue is the extractive partition between ethyl acetate and subjected to 5% aqueous sodium bicarbonate. The organic layer will dried over sodium sulfate and evaporated, leaving the crude product, which is obtained in the form of a powder after digestion with ether.

Beispiel 21 Pivaloyloxymethylester der 7-t2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido-7-methoxXcephalosporansäure Nach der Verfahrensweise gemäß Beispiel 20, jedoch unter Verwendung von 10 mMol des Produkts aus Beispiel 18 anstelle des Produkts aus Beispiel 19 wird die Titelverbindung hergestellt.Example 21 Pivaloyloxymethyl ester of 7-t2-ureido-2- (2-furyl) -acetamido-7-methoxXcephalosporanic acid Following the procedure of Example 20, but using 10 mmol of the product from Example 18 instead of the product from Example 19 becomes the title compound manufactured.

Beispiel 22 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäure-methylester Eine 0,1 molare lösung des Produkts aus Beispiel 19 in Dimethoxyäthan wird mit einem Überschuß an Diazomethan in Äther behandelt.Example 22 7- [2-Ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid, methyl ester A 0.1 molar solution of the product from Example 19 in dimethoxyethane is treated with a Treated excess of diazomethane in ether.

Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung abgeschieden.Evaporation of the solvent under reduced pressure becomes the title compound deposited.

Beispiel 23 Acetoxymethylester der 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxycephalosporansäure Mit Hilfe der in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung von Ohlormethylacetat anstelle von Chlormethylpivalat, wird die Titelverbindung erhalten.Example 23 Acetoxymethyl ester of 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid Using the procedure described in Example 21, but using of chloromethyl acetate instead of chloromethyl pivalate, becomes the title compound obtain.

Beispiel 24 Kaliumsalz der 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxycephalosporansäure Ein mMol des Produkts aus Beispiel 18 wird in 10 ml einer wässrigen 0,01 n KOH-lösung gelöst. Durch Gefriertrocknung der Tösung wird die Titelverbindung erhalten.Example 24 Potassium salt of 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid One mmol of the product from Example 18 is dissolved in 10 ml of an aqueous 0.01 N KOH solution solved. Freeze drying the solution gives the title compound.

Beispiel 25 Calciumsalz der 7-[2-Ureido-2-(2-thienyl)acetamido]-7-methoxy-3-desacetoxycephalosnoransäure Ein mMol des in Beispiel 19 erhaltenen Produkts wird in 10 m einer 0,05 n wässrigen Ca(OH)2-lösung gelöst. Durch Gefriertrocknen der Lösung wird die Titelverbindung erhalten.Example 25 Calcium salt of 7- [2-ureido-2- (2-thienyl) acetamido] -7-methoxy-3-deacetoxycephalosnoranoic acid One mmol of the product obtained in Example 19 is dissolved in 10 ml of a 0.05 N aqueous Ca (OH) 2 solution dissolved. Freeze drying the solution gives the title compound obtain.

Beispiele 26 bis 33 Mit Hilfe der in Beispiel 18 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge des in der nachstehenden Spalte I angegebenen Aldehyds anstelle von Furfural, wird die in Spalte II aufgeführte 7-Methoxycephalosporansäure erhalten.Examples 26 to 33 Using the procedure described in Example 18, however, using an equivalent amount of that in the column below I specified aldehyde instead of furfural, the one listed in column II 7-methoxycephalosporanic acid obtained.

I II 26. 5-Chlor-2-furaldehyd 7-[2-Ureido-2-(5-chlor-2-furyl)-acetamido-7-methoxycephalosporansäure 27. 5-Jod-2-furaldehyd 7-[2-Ureido-2-(5-jod-2-furyl) acetamidoj-7-methoxycephalospo ransäure 28. 5-Nitro-2-furaldehyd 7-[2-Ureido-2-(5-nitro-2-furyl) acetamido]-7-methoxycephalosporansäure 29. 5-Phenyl-2-furaldehyd 7-[2-Ureido-2-(5-phenyl-2-furyl) acetamidoJ-7-methoxycephalosporad säure 30. 3-Furaldehyd 7-[2-Ureido-2-(3-furyl)-acetamido]-7-methoxycephalosporansäure 31. 5-Brom-2-furaldehy 7-[2-Ureido-2-(5-brom-2-furyl)-acetamido-7-methoxyeephalosporang säure 32. 5-Methylsulfonyl-2- 7-[2-Ureido-2-(5-methylsulfonyl furaldehyd 2-furyl)-acetamido-7-methoxycephalosporansäure 33. 4-Chlor-3-furaldehyd 7-[2-Ureido-2-(4-chlor-2-furyl) acetamida7-7-methoxy-3-desacetoxycephalosporansäure Beispiel 34 N,N'-Dibenzyläthylendiaminsalz der 7-[2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido]-7-methoxycephalosporansäure Eine Lösung von 0,010 Mol des in Beispiel 18 erhaltenen Produkts in 25 ml Äthanol wird bei Raumtemperatur zu einer lösung von 1,20 g N,N'-Dibenzyläthylendiamin in 25 ml Äthanol gegeben. Nach 15 minütigem Rühren wird das Lösungsmittel verdampft, wobei die im Titel genannte Verbindung abgeschieden wird. I II 26. 5-chloro-2-furaldehyde 7- [2-ureido-2- (5-chloro-2-furyl) acetamido-7-methoxycephalosporanic acid 27. 5-iodo-2-furaldehyde 7- [2-ureido-2- (5-iodo-2-furyl) acetamidoj-7-methoxycephalospo ranoic acid 28. 5-nitro-2-furaldehyde 7- [2-ureido-2- (5-nitro-2-furyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid 29. 5-Phenyl-2-furaldehyde 7- [2-ureido-2- (5-phenyl-2-furyl) acetamido] -7-methoxycephalosporad acid 30. 3-Furaldehyde 7- [2-ureido-2- (3-furyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid 31. 5-Bromo-2-furaldehy 7- [2-ureido-2- (5-bromo-2-furyl) acetamido-7-methoxyeephalosporane acid 32. 5-methylsulfonyl-2- 7- [2-ureido-2- (5-methylsulfonyl furaldehyde 2-furyl) acetamido-7-methoxycephalosporanic acid 33. 4-Chloro-3-furaldehyde 7- [2-ureido-2- (4-chloro-2-furyl) acetamide 7-7-methoxy-3-deacetoxycephalosporanic acid example 34 N, N'-dibenzylethylenediamine salt of 7- [2-ureido-2- (2-furyl) acetamido] -7-methoxycephalosporanic acid A solution of 0.010 mol of the product obtained in Example 18 in 25 ml of ethanol is at room temperature to a solution of 1.20 g of N, N'-dibenzylethylenediamine in Given 25 ml of ethanol. After stirring for 15 minutes, the solvent is evaporated, whereby the compound named in the title is deposited.

Beispiel 35 7-z2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido-7-methoxyw 2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 0,026 Mol des in Beispiel 18 erhaltenen Produkts, 2,1 g NaHCO3 und 3,8 g 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol in 200 ml Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 6,4 wird 5,5 Stunden bei 60°O gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, auf einen pH-Wert von 3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit gesättigter NaCl-Lösung behandelt, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das gewünschte Produkt abgeschieden wird.Example 35 7-z2-Ureido-2- (2-furyl) -acetamido-7-methoxyw 2- (5-methyl-1,3,4-thiadiazole-thiomethyl] - # 3-cephem-4-carboxylic acid A solution of 0.026 mol of the product obtained in Example 18, 2.1 g of NaHCO3 and 3.8 g of 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole in 200 ml of phosphate buffer with a pH of 6.4 is stirred at 60 ° O for 5.5 hours. The reaction mixture is brought to room temperature cooled, acidified to pH 3 and extracted with ethyl acetate. the The ethyl acetate layer is treated with saturated NaCl solution and dried over Na2SO4 and evaporated under reduced pressure, whereby the desired product deposited will.

Beispiel 36 7-[2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido]-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl a -cewhem-4-carbonsäure Furfural wird mit Ammoniumcyanid umgesetzt, das in situ aus Ammoniumchlorid und Natriumcyanid gebildet wurde. Das resultierende Aminonitril wird unter Bildung von Thienyl-2-(2-amino)-essigsäure hydrolysiert. Eine Suspension dieser Verbindung(0,10 Mol) in 150 ml Wasser wird mit 8,1 g Kaliumcyanat behandelt. Das gebildete Gemisch wird auf etwa 80°C erhitzt, wobei eine klare lösung erhalten wird, die dann etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen wird. Durch Ansäuern mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3,5 wird die α-Ureidoverbindung ausgefällt. Eine lösung von 0,10 Mol der s-Ureidosäure in 100 ml Aceton mit einem Gehalt an 10,1 g Triäthylamin, die eine Temperatur von etwa 00 bis etwa -200C hat, wird etwa 30 Minuten mit 10,8 g thylchlorformiat behandelt, um das gemischte Carbsonsäureanhydrid zu bilden. Zu der lösung des-gemischten Anhydrids wird eine kalte Lösung (etwa -10°C) von 0,10 Mol 7-Amino-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl-#³-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in 400 ml Aceton/Wasser 1 : 1, die 10,1 g Triäthylamin enthält, zugesetzt und das Reaktionsgemisch wird etwa 30 bis 45 Minuten kräftig bei etwa 0% gerührt. Das Volumen der lösung wird durch Verdampfen des Hauptteils des Acetons unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur oder einer tieferen Temperatur verringert.Example 36 7- [2-Ureido-2- (2-furyl) acetamido] -7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl a-cwhem-4-carboxylic acid furfural is reacted with ammonium cyanide, which is in situ was formed from ammonium chloride and sodium cyanide. The resulting aminonitrile is hydrolyzed to form thienyl-2- (2-amino) acetic acid. A suspension this compound (0.10 mol) in 150 ml of water is treated with 8.1 g of potassium cyanate. The resulting mixture is heated to about 80 ° C., whereby a clear solution is obtained which is then left to stand for about 24 hours at room temperature will. Acidification with hydrochloric acid to pH 3.5 gives the α-ureido compound failed. A solution of 0.10 mol of s-ureido acid in 100 ml of acetone with a Content of 10.1 g of triethylamine, which has a temperature of about 00 to about -200C, is treated with 10.8 g of ethyl chloroformate for about 30 minutes to give the mixed carboxylic acid anhydride to build. A cold solution (about -10 ° C) is added to the solution of the mixed anhydride of 0.10 moles of 7-amino-7-methoxy-3-carbamoyloxymethyl- # 3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 400 ml of acetone / water 1: 1, which contains 10.1 g of triethylamine, added and the The reaction mixture is stirred vigorously at about 0% for about 30 to 45 minutes. The volume the solution is made by evaporating most of the acetone under reduced pressure reduced at room temperature or a lower temperature.

Dann wird 1 1 Äthylacetat zugesetzt und die lösung wird mit 2 mal 200 ml eiskalter 5 zeiger wässriger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser, 2 mal 200 ml einer 0,5 molaren Chlorwasserstoffsäurelösung und erneut mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei der Benzhydrylester der Titelverbindung hinterbleibt.Then 1 1 of ethyl acetate is added and the solution is washed twice 200 ml ice-cold 5 point aqueous sodium bicarbonate solution, 100 ml water, twice 200 ml of a 0.5 molar hydrochloric acid solution and again with 100 ml of water washed. The ethyl acetate solution is dried over Na2SO4 and evaporated, whereby the benzhydryl ester of the title compound remains.

Die freie Säure wird durch Auflösen von 1 g des Esters und 500 mg Anisol in 20 ml eiskalter Trifluoressigsäure und 30 minütiges Halten der Lösung bei 0 bis 5°C erhalten. Das Säurelösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser behandelt und der pH-Wert auf 7,5 eingestellt, um das Produkt zu lösen. Die lösung wird mit Äthylacetat gewaschen.The free acid is obtained by dissolving 1 g of the ester and 500 mg Anisole in 20 ml of ice-cold trifluoroacetic acid and holding the solution for 30 minutes obtained at 0 to 5 ° C. The acid solvent is evaporated under reduced pressure. The residue is treated with 50 ml of water and the pH is adjusted to 7.5, to solve the product. The solution is washed with ethyl acetate.

(Durch Gefriertrocknung der wässrigen lösung wird das Natriumsalz der Titelverbindung abgeschieden). Die wässrige Schicht wird angesäuert, um die im Titel angegebene Verbindung auszufällen.(Freeze-drying the aqueous solution produces the sodium salt the title compound deposited). The aqueous layer is acidified to remove the Failure of the connection specified in the title.

Beispiele 37 bis 39 Nach der in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Heterocyclothioverbindungen anstelle von 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol werden die entsprechenden Endprodukte gemäß Spalte II erhalten.Examples 37 to 39 Following the procedure described in Example 35, however, using the heterocyclothio compounds listed in column I below instead of 2-mercapto-1,3,4-thiadiazole, the corresponding end products are according to Column II received.

I II 37. Pyridinyl-1-oxo-2-thiol 7-[2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido]-7-methoxy-3-[2-(1-oxypyridinyl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure 38. 3-Methyl-1,2,4-thiadia- 7-[2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido]-zolyl-5-thiol 7-methoxy-3-[5-(3-methyl-1,2,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure 39. 1-Methyltetrazolyl-5- 7-[2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido] thiol 7-methoxy-3-(5-(1-methyltetrazol)-thiomethyl- b3-cephem-4-carbonsäure Beispiel 40 7-[2-Ureido-2-(2-furyl)-acetamido-7-methoxy-3-[1-pyridiniummethyl]-#³-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 0,046 Mol des Produkts aus Beispiel 18 in Form des Natriumsalzes, 10 g Kaliumthiocyanat und 10 ml Pyridin in 50 ml Wasser wird mit 85 %iger Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt und 6 Stunden auf 600C erwärmt. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer 25 %igen Lösung von Amberlite IA-1 (Acetatform) in Methylisobutylketon (6 mal 100 ml) extrahiert. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei O bis 50C scheidet sich die im Titel angegebene Verbindung ab. I II 37. Pyridinyl-1-oxo-2-thiol 7- [2-ureido-2- (2-furyl) acetamido] -7-methoxy-3- [2- (1-oxypyridinyl) thiomethyl] - # 3-cephem-4-carboxylic acid 38. 3-Methyl-1,2,4-thiadia-7- [2-ureido-2- (2-furyl) acetamido] -zolyl-5-thiol 7-methoxy-3- [5- (3-methyl -1,2,4-thiadiazolyl) thiomethyl] - # 3-cephem-4-carboxylic acid 39. 1-methyltetrazolyl-5- 7- [2-ureido-2- (2-furyl) acetamido] thiol 7-methoxy-3- (5- (1-methyltetrazole) thiomethyl- b3-cephem-4-carboxylic acid Example 40 7- [2-ureido-2- (2-furyl) -acetamido-7-methoxy-3- [1-pyridiniummethyl] - # 3-cephem-4-carboxylic acid A solution of 0.046 mol of the product from Example 18 in the form of the sodium salt, 10 g of potassium thiocyanate and 10 ml of pyridine in 50 ml of water are treated with 85% phosphoric acid adjusted to a pH value of 6.5 and heated to 60 ° C. for 6 hours. The solution is then cooled to room temperature and with a 25% solution of Amberlite IA-1 (acetate form) extracted in methyl isobutyl ketone (6 times 100 ml). After standing The compound given in the title separates out overnight at 0 to 50C.

Claims

P a t e n t a n s »rü c h e

1. Substituted ureidocephalosporins of the formula wherein Z is 0 or S, R is a hydrogen atom, a group a hydrogen atom, a C1, Br or J atom, a nitro or methylsulfonyl group, and their pharmaceutically acceptable salts, alkyl esters with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group, haloalkyl esters with 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group or acyloxymethyl ester, their Acyl group is an alkanoyl group having 1 to 5 carbon atoms, a benzoyl or phenacetyl group.

2. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that in the formula Y is a hydrogen atom and R is an acetoxy group.

3. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that in the formula Y and R denote hydrogen atoms.

4. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that in the formula Y is a hydrogen atom and R is the group mean.

5. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that g e k e n n -z e i c h n e t that in the formula Y is a hydrogen atom and R is a carbamoyloxy group mean.

6. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that in the formula Y is a hydrogen atom and R is the group mean.

7. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that in the formula Y is a hydrogen atom and R is the group mean.

8. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that in the formula Y is a hydrogen atom and R is the group mean.

9. ureidocephalosporins according to claim 1, characterized in that in the formula Y is a hydrogen atom and R is the group mean.

10. Antibacterial agent, thereby g e k e n n n z e i c h n e t that it contains a compound according to any one of claims 1 to 9 and a conventional carrier.

11. Antibacterial agent according to claim 10, characterized in that g e k e n n - notes that it contains an excipient as a carrier.