DE2258378A1

DE2258378A1 - Adenosinderivate, ihre herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2258378A1
Application number: DE19722258378
Authority: DE
Inventors: Mikio Honjo; Katsuyoshi Kawazoe; Ryuji Marumoto; Yoshio Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1971-12-01
Filing date: 1972-11-29
Publication date: 1973-06-14
Also published as: ES409140A1; FR2162128A1; NL7216299A; BE792155A

Description

PM ENTANWALTE

DR.-IN6. VON KREISLER DR.-ING. SCHÖNWAtD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VOW KUEISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-SNG. KLÖPSCH DIPL-ING. SELTING

KÖLN 1, DEIGHMANNHAUS '

Fiöln, den.28. November 1972 Kl/Ax/Bt

Takeda- Chemical- Industries,« Ltd., 27 >. Dos-homacbi 2-chome, Higashi-ku, Osaka, Japan

Adenosinderivate,_ihre_Herstellung und Verwendung

Die Erfindung betrifft neue und wertvolle Adenosinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herste]Dung.

2-Methoxyadenosin hat bekanntlich eine hypotensive Wirkung sowie eine erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße. Diese Verbindung kann jedoch klinisch, nicht verwendet werden, weil diese Wirkungen schwach sind und sie im Blut sehne]] zersetzt wird.

Gegenstand der Erfindung sind neue Adenosinderiväte der Forme]

(I)

HOCH,

HO
in der R ein niederer A3ky]rest mit wenigstens 2 C-Atomen, ein O-substituierter Po]ymethy]enrest der Forme] R'0(CPI₂)_n-, in der R' ein Wasserstoffatom, ein niederer A"]ky]res"t oder ein Phenylrest und η eine ganze Zab.3 von 2 bis 6 ist, oder ein gegebenenfalls mit einem niederen Alky]rest, einem niederen Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituierter Phenyl rest ist.

30982A/1H6

Weitere Untersuchungen an diesen Verbindungen (i) haben ergeben, daß sie ausgezeichnete pharniako] ogische Wirkungen haben, z.B. eine starke und langanhaltende hypotensive Wirkung und eine lang anhaltende erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße.

Die Erfindung umfaßt ferner pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Adenosinderivate (I). Diese Salze haben ebenfalls eine starke und lang anhaltende erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße und eine hypotensive Wirkung. Die Erfindung ist ferner auf pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten>sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen Adenosinderivate (I) und ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze ger.ichtet.

In der Formel (I) kann der niedere Alkyl rest mit wenigstens 2 C-Atomen geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis zu 6 C-Atomen, z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropy], Allyl, η-Butyl, Isobuty], Crotyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

Als Polymethy]enkomponente des durch die Formel R¹O(CH₀) dargestellten Polymethyl ens kommen Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen und Hexamethylen infrage. R¹ in dieser Formel ist ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkyl rest oder ein Phenylrest. Der niedere Alkylrest, für den -R¹ steht, kann geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugt werden niedere Alkylreste mit bis zu ¹J. C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropy], Allyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Als typische Beispiele des ω-substituierten Polymethylens sind zu nennen: ß-Hydroxyäthyl, ß-Methoxyäthyl, ß-Äthoxyäthy], ß-Isopropoxyäthyl, ß-Allyloxyäthyl, ß-n-Butoxy· äthy], ß-n-Heptyloxyäthy], ß-Phenoxyäthyl, γ-Hydroxypropyl, γ-Äthoxy-n-propy], γ-n-Butoxy-n-propyl, γ-Phenoxy-n-propy], S-Hydroxy-n-buty], δ-Methoxy-n-butyl, £-n-Butoxy-n-buty],

3 0 9 0 2 4/11 /♦ b

£-Hydroxy-n-penty], £-Methoxy-n-propyl, ζ-n-Propoxy-n-propyl., ζ-Hydroxy-n-hexyl, £-Methoxy-n-hexyl und ξ-Ä'thoxy-n-hexyl .

Der Phenylrest, für den R in der Formel (i) steht, kann mit einem niederen ADky]rest, einem niederen Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituiert sein. Der niedere A]ky]rest kann geradkettig oder verzweigt und -gesättigt oder ungesättigt sein. Vorteilhaft sind niedere Alkylreste mit bis zu 7 C-Atomen, z.B. die niederen AJkyJreste, die vorstehend im Zusammenhang mit R* genannt wurden. Vorzugsweise ist der niedere Alkoxyrest ein Rest mit bis zu 7 C-Atomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, A3 3y]oxy, n-Butoxy und n-Heptyloxy. A3 ε Halogenatome kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor infrage. Der Phenyl rest kann einen oder mehrere dieser Substituenten in einer oder mehreren beliebigen Stellungen des Benzol rings enthalten. Als Beispiele von Phenyl resten, die einen oder mehrere dieser Substituenten enthalten, sind rn-Tolyl, p-Äthylphenyl, p-n-Butyl phenyl, p-Methoxyphenyl, p-n-Propoxyphenyl, o-Chlorpheny], o-Bromphenyl, o-Fluorphenyl, m,m'-Dichlorphenyl und p-A'thyl-o-chlorphenyl zu nennen.

Die Adenosinderivate der Formel (i) können beispielsweise durch Umsetzung von 2-Halogenadenosinen mit einer Verbindung der Formel ROH (II), in der R die oben genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base hergestellt werden.

Die 2-Halogenadenosine sind an sich bekannte Verbindungen, die beispielsweise nach dem Verfahren, das in "Journal of Heterocyclic Chemistry" 1_, S. 213-214, beschrieben ist, leicht hergestellt werden. Am vorteilhaftesten werden 2-Chloradenosin und 2-Bromadenosin als 2-Halogenadenosine verwendet.

Als Basen können vorteilhaft anorganische Basen, z.B..Alkalihydroxyde oder Erda·]kai ihydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Li thiurnhydroxyd, CaI ciumnydroxyd und Bariumhydroxyd,

'J η q «f > / ι' ι · ι ι-

oder die Alkalimetalle selbst, z.B. Natrium und KaJ ium, verwendet werden. Der hier gebrauchte Ausdruck "anorganische Base" umfaßt somit auch die AJka]imeta]1e.

Bei Verwendung eines ADka]imeta]]s wird dieses vorzugsweise in der Verbindung der Forme] (II), die ein Alkohol oder ein Pheno] ist, gelöst und das gebi]dete Alkoxyd oder Phenoxyd auf das 2-Ha]ogenadenosin zur Einwirkung gebracht. In diesem Fa]] ist es vorteilhaft, pro Mo] 2-Ha]ogenadenosin etwa ] bis ]0 Mo], insbesondere etwa 5 bis 7 Mo] A]ka]imeta]] in einem großen Überschuß (z.B. etwa ]0 bis 300 Mo]) der Verbindung (II) zu ]ösen und die erha]tene Lösung auf das 2-Halogenadenosin zur Einwirkung zu bringen. Der Überschuß der Verbindung (II) ist ebenfa]]s a]s Lösungsmitte] wirksam, jedoch kann gegebenenfa]Js ein organisches Lösungsmitte], z.B. Dioxan und Dimethy]su]foxyd, oder deren Gemisch verwendet werden.

Bei Verwendung eines Alkali- oder Erda]ka]ihydroxyds wird dieses feste Hydroxyd ebenfalls vorzugsweise in der Verbindung (II) ge]öst und die Lösung auf das Ha]ogenadenosin zur Einwirkung gebracht. Auch in diesem Fa]] ist es vorteil haft, pro Mo] 2-Ha]ogenadenosin etwa ] bis ]0 Mo], insbesondere etwa 5 bis 7 Mo] Hydroxyd in einem großen Überschuß (z.B. etwa ]0 bis 300 Mo]) der Verbindung (II) zu lösen.

Die vorstehend beschriebene Reaktion verläuft glatt bei einer Temperatur von etwa 50 bis 200 C, insbesondere etwa ]00° bis 130⁰C. Für diese Reaktion sind wasserfreie Bedingungen nicht unbedingt erforderlich, vielmehr verläuft die Reaktion auch in Gegenwart einer geringen Wassermenge im Reaktionssystem, z.B. in Gegenwart einer äquimolaren Wassermenge, bezogen auf das 2-Halogenadenosin.

309824/ 1 U6

Durch diese Reaktion wird das Halogenatom des 2-Halogenadenosins durch den von der Verbindung (II).stammenden Rest RO- ersetzt, wobei das Adenosinderivat der Forme] (I) gebildet wird. Die in dieser Weise hergestellten Adenosinderivate (I.) lassen sich nach an sich bekannten Verfahren, z.B. durch Extraktion, Umkristal!isation und Chromatographie, 3eicht vom Reaktipnsgemisch isolieren und reinigen. Sie können nach an sich bekannten Verfahren in ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze umgewandelt werden. Als typische Beispiele pharmazeutisch unbedenklicher Salze sind die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. die Hydrochloride und Sulfate, zu nennen.

Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (II), in der R ein niederer Alkyl rest mit wenigstens 2 C-Atomen ist, besteht die N.eigung zur Bildung.von 2-AlkoxyadenosinolIgomeren als Nebenprodukt. In diesem Fall 3aßt sich die gewünschte Verbindung (i) nach üblichen Trennverfahren, z.B. durch Ausfällung aus einer wässrigen Lösung oder durch Chromatographie (z.B. durch Säulenchromatographie an Kieseigel) leicht vom 2-AIköxyadenosinoligomeren abtrennen.

Wie bereits erwähnt, zeichnen sich die neuen Adenosinderivate (I) und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze durch ihre starke und lang anhaltende erweiternde Wirkung auf die Herzkranzgefäße sowie ihre hypotensive Wirkung aus, so daß sie als Mittel zur Erweiterung der Herzkranzgefäße und/oder als blutdrucksenkende Mittel für Warmblüter verwendet Werden können.

Nachstehend wird als Beispiel ein Versuch beschrieben, der die erweiternde Wirkung von repräsentativen- Verbindungen gemäß der Erfindung auf die Herzkranzgefäße veranschaulicht,

309824/1146

Versuch zur Ermittlung der erweiternden Wirkung auf die Herzkranzgefäße

Bastardhunde beider]ei Geschlechts mit einem Gewicht von 7 bis DO kg wurden mit Natriumpentobarbital anästhesiert, (intravenöse Verabreichung von J50 mg/kg ). Unter künstJ icher Beatmung mit Raumluft wurde die Brust durch den fünften linken Interkostal raum geöffnet. Nach Heparinisierung (3 000 Einheiten/kg,· intravenös) wurde der Circumflexzweig der linken Kranzarterie am proximal en Ende abgebunden, und der distale Abschnitt wurde sofort mit einer Polyäthylen-Kanüle versehen, mit der das von der linken Karotis kommende Blut durch einen elektrischen Durchflußmesser geleitet wurde. Jede Testverbindung wurde in die Koronararterie öder die Femoral Vene der Tiere in Form einer Lösung von 0,3 mg/m] Wasser oder in einem Gemisch von Wasser und Polyäthylenglykol in einer Dosis von 10/Ug/Tier in die Koronararterie bzw. intravenös in einer Dosis von 10 Aig/kg injiziert. Der Anstieg des Koronardurchflusses nach der Injektion wurde für die einzelnen Testverbindungen gemessen. Der prozentuale Anstieg des Koronardurchflusses in den in den Tabellen 1 und 2 genannten Zeiträumen wurde nach der folgenden Gleichung berechnet;

Prozentualer Anstieg des Koronardurchflusses =

maximaler Koronardurchfluß in der Periode Koronardurchfluß vor der Injektion χ lOO

Koronardurchfluß vor der Injektion

Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 und Tabelle zusammengestel1t.

309824/ 1 U6

t	- 7 -	prozentua3 f3u.sses ■	2258378	ies Koronardurch-
Tabelle 3 (Injektion in	0-0,5 Mi nuten nach Injektion	die Koronararterie )	3 bis 2 Mi nuten nach \ Injektion
Testverbindung	3 57,4	er Anstieg c	32,8 '
	227,8	0,5-3 Mi nuten nach Injektion	343,3
2-Methoxyadenosin	260,0	35,7	307,8
2-n-Propoxyad enos in	392,5	375,5	60,0
2-n-Butoxyadenosin	375,8 '	355,9	59,4
2-n-Penty3 oxyadenosin	. 358,5	90,0	46,2
2-A3 3 y3oxyadenos in	263,5	. 89,2	85,7
2-Croty3 oxyadenosin	257,4	69,2	■ 52,6
2-(ß-Hydroxyäthoxj)- adenosin	245,5	343,3	72,4
2-(ß-Methoxyäthoxy)- adenosin		62,8
2-(ß-Äthoxyäthoxy)- adenosin	3 05,7

2-Phenoxyadenos in

386,0

60,5

59,4

Tabe3 3e 2 (intravenöse Injektion)

Testverbindung	prozentua3 flusses	er Anstieg-	des. Koronardurch-
	0-3 Mi nute nach Injektion	3-2 Mi nuten nach Injektion	2-5 Minuten nach Injek tion
2-Methoxyadenosin	0	0	0
2-Äthoxyadenosin	81,7	65,5	57,5
2-n-Propoxyadenosin	355,2	3 56,7	95,9
2-n-Butoxyadenosin	3 02,8	49,6	49,8
2-n-Penty3 oxyadenosin	3 00,0	64,7	25,5
2-(ß-Hydroxyäthoxy)- adenosin	3 45,6	66,2	55,4
2-(ß-Äthoxyäthoxy)- adenosin	305,8	83,4	50,9
2-(ß-n-Butoxyäthoxy)- adenosin	60,0	20,0	20,0
2-Phenoxyadenosin	53,4	37,4	7,2

2-(m-Methy3phenoxy)-adenosin 63,4

38,5

7,7

309824/11/, 6

Die Adenosinderivate (I) und ihre pharmazeutisch unbedenk-3ichen Salze können a]Dein oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch unbedenklichen Trägern verabreicht werden. ADs pharmazeutische Zubereitungen kommen Pulver, Tabletten, Lösungen und Emulsionen für die orale Verabreichung und Flüssigkeiten für die Injektion infrage.

Pharmazeutische Zubereitungen, die eine oder mehrere der Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten, können nach den für die Herstellung von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Pillen, Injektionsflüssigkeiten usw. an sich bekannten Verfahren hergestellt v/erden. Die Wahl der Träger hängt von der Darreichungsart, der Löslichkeit der Adenosinderivate (I) usw. ab.

Die Dosis der Verbindungen gemäß der Erfindung hängt von der Darreichungsart, der Art der Warmblüter und von der gewünschten Wirkung ab'.' Wenn sie beispielsweise dem Erwachsenen oral zur Behandlung der Koronarinsuffizienz oder der essentiellen Hypertonie verabreicht werden, liegen die Dosen vorteilhaft im Bereich von 0,1 bis 20 mg pro Tag.

In den folgenden Beispielen verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.

Beispiel 1

In 50 Raumteilen 2-Methoxyäthanol wird 1,0 Gew.-Teil Natriummetal] gelöst. Zur Lösung werden 4,53 Gew.-Teile 2-Chloradenosin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 1^0 C gehalten, worauf das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 Raumteilen Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Essigsäure auf pH 1,0 eingestellt, wobei sich eine Fällung abscheidet. Die abfiltrierte Fällung wird in 100 Raumteilen eines Gemisches von Methanol und Chloroform

309824/ 1 U6

(Volumenverhältnis 3 : ]7) gelöst. Die Lösung wird durch eine Säule geleitet, die mit 80 Gew.-Teilen Kieselgel gefüllt ist. Der Ablauf wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,30 Gew.-Teile 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin in Form von weißen Plättchen vom Schmelzpunkt 179°C erhalwerden.
UV-Absorptionsspektrum:

P), 248 (8,

\^H2° mu (i): 266 (12XlO³); λ?^1"^Νβ0Η rau (£) : 266 (ll,9x3O³)

max ^f . ^max ' -

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₁₃H₃₉N₅O₆ ^,Ik 5,6] '20,52

Gefunden: 45,53 5,72 20,43.

Beispiel 2

Der in Beispiel 1 beschriebene Versuch.wird wiederholt mit dem Unterschied, daß 5,21 Gew.-Teile.2-Bromadenosin anstelle von 2-Chloradenosin verwendet werden und"die Reaktions- ' dauer 2 Stunden beträgt. Hierbei werden 5,52 Gew.-Teile 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin in Form von Plättchen vom Schmelzpunkt ]79°C erhalten.

Beispiel 3

Der in Beispiel ] beschriebene Versuch wird wiederholt mit dem Unterschied, daß 1,0 Gew.-Teil Kaliummetal1 anstelle von Natrium verwendet wird. Als Produkt werden 3,5 Gew.-Teile 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin in Form von Plättchen vom Schmelzpunkt 179°C erhalten.

30 9824/1 1 A6

Beispie] 4

In 200 RaumteiJen 2-Methoxyäthano3 werden 2,00 Gew.-Tel]e 2-Chloradcmosin und 2,00 Gew.-Teile festes Natriumhydroxyd gelöst. Die Lösung wird zwei Stunden bei 120°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird in der in Beispie] ] beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei 3,3 Gew.-Tei3e 2-(ß-Methoxyäthoxy)· adenosin in Form von Plättchen vom Schmelzpunkt 179°C erhalten werden.

Beispiel 5

4,5 Gew.-Teile 2-Chloradenosin, 40 Raumteile Äthyl eng]ykolmonobuty]äther und 1,0 Gew.-Teil Natriummetall werden unter den in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Nach Abkühlung auf 20 C werden dem Reaktionsgemisch 200 Raumteile Diäthyläther zugesetzt, wobei sich eine Fällung bildet. Die abfiltrierte Fällung wird in 1000 Raumteilen 20$igem Methanol gelöst. Nach Einstellung auf pH 7,0 mit 1N-SaIzsäure wird die Lösung mit einer Aktivkohlensäule (45 Gew.-Teile) behandelt. Die Säule wird mit 2.000 Raumteilen V/asser gewaschen und mit einem Gemisch von Pyridin, Äthanol, konzentriertem wässrigem Ammoniak und Wasser (Volumenverhältnis 50:50:1:49) eluiert. Das Eluat wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 20 Raumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung werden 200 Raumteile Diäthyläther gegeben. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, wobei 3,5 Gew.-Teile 2-(ß-n-Butoxyäthoxy)adenosin als weißes Pulver erhalten werden.

UV-Absorptionsspektrum:

. 0,3N-HCl ψ (£): 273 (ll,9xlO⁵), 248 (8,2x10^); a* max

3^H2° mu (E): 266 (32,2xlO⁵); ^JN-NaOH _(£}. ^

*· max ' max ' (J 2,2x1 (P)

3098 2 4/1 1 46

EJ ementaranalyse:	>5^N5°6	C	]2	_H	57	N	27
Berechnet für C-, Air		50,	80	* 6,	56	38,	05
Gefunden:		49,		6,		38,
Beispie] 6

In einem Gemisch von 30 Raumtei]en Pheno] und 30 Raumtei-3en Dioxan wird 3,0 Gew.-Tei] Natriummeta]] gelöst. Zur Lösung werden 4,53 Gew.-Teile 2-Ch]oradenosin gegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden bei ]20°C gerührt, dann auf 2Q°C gekühlt und in 600 Raumteile Diäthyläther gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und durch Säulenchromatographie an Kiesel gel unter den in Beispiel 3 genannten Bedingungen gereinigt. Hierbei werden 2,95 Gew.-Teile 2-Phenoxyadenosin als weißes Pulver erhalten.

UV-Absorptionsspektrum:

λί2ΐχ^Η mu (,P): 266 (3 4,3x3 O⁵)

E3 ementarana] yse: C H N-

Berechnet für Ο-,^Η,^Νρ-Ο^ ·

	■* ι P	7	^H₃OH·\|η₂0	53	,56	5,	24	35,	22
Gefunden:			53	,94	4,	99	,17,	90
Beispiel

5*0 Gew.-Tei3e festes Natriumhydroxyd werden in 500 Gew.-Tei3en Äthano] ge3öst, wobei erhitzt wird. Zur Lösung werden 4,5 Gew.-Tei3e 2-Ch3oradenosin gegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden gekocht und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Raumtei3en Wasser ge3öst und die Lösung mit Essigsäure auf pH 7,0 eingeste3 3t. Die gebi3dete Fä3 3ung wird abfiltriert und das Fi] trat unter vermindertem Druck zur Trockene einge-

309824/TU6

dampft. Die Lösung des Rückstandes in 100 Raumteilen Methanol wird filtriert und das erhaltene Fi] trat durch eine Säule von JO Gew.-Teilen Kiesel gel geleitet. Die Säule wird mit 2.000 Raumteilen eines Gemisches von Methanol und Chloroform (VoIumenverhä]tnis 1:9) eluiert. Die ersten Fraktionen bis zu 500 Raumteilen werden verworfen. Alle folgenden Fraktionen werden zusammengegossen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 Raumteilen Methanol gelöst. Zur Lösung werden 100 Raumteile Diäthyläther gegeben. Hierbei werden 3,0 Gew.-Teile 2-Ä'thoxyadenosin als weißes Pulver erhalten.

UV-Absorptionsspektrum:

^max^3N"^{HC3: 275}' ²⁴⁹ Ψ^'λ^²⁰'- ²⁶⁸' ²^ (Schulter) rpu

' max . '

Elementaranalyse:

Berechnet für 0_ίοΗ_1Γ7Νγ-0γ-·1Η_ο0

12 J 7 5 5 75 2

Gefunden:

Beispiel 8

Ein Gemisch von 4,5 Gow.-Teilen 2-Chloradenosin, 300 Raumteilen n-Propanol und 4,0 Gew.-Teilen festem Natriumhydroxyd wird 10 Stunden bei 120⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2-n-Propoxyadenosin als weißes Pulver erhalten wird.

UV-Absorptionsspektrum:

.0,03N-HCJ . _{275i 2}4₉ _mpi. ^JV): 268, 253 (Schulter) mu ■^ max / ma.*. /

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für Cj₅Hj₉N₅O₅^H₂O 46,69 6,03 20,95

Gefunden: 46,80 5,53 20,85

309824/1U6

	C	5	H	N	87
45	,00	5	,66	21,	84
45	,07	,26	23,

Beispiel 9

Ein Gemisch von 3 .Gew.-Teil 2-Chloradenosin, 100 Raumteil en ri-Butanal,. 5/0 Gew.-Teil en Natriumhydroxyd "und 0,5 Räumt eilen Wasser wird zwei Stunden bei 100⁰C-gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 Raumteil en Wasser gelöst. Die Lösung wird mit JN-SaIzsäure auf pH 7»0 eingestellt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit I50 Raumteilen 2-Methoxyäthanöl heiß extrahiert. Der Extrakt wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 0,4 Gew.-Teile 2-n*-Butoxyadenosin als weißes Pulver erhal ten werden. Dieses Produkt wird aus Wasser umkristallisiert, wobei 0,3 Gew.-Teile farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 155°^c erhalten werden.

Elementaranalyse; C H N

Berechnet für C₃^H₂₃N₅O₅ 49,55 6,24 20,64 Gefunden: 49,36 6,06 20,84

Eine Lösung von 3 Gew.-Teil, des in dieser Weise hergestellten 2-n-Butoxyadenosins in 20 Raumteilen Methanol, wird zu 3,5 Raumteilen 1N-SaIzsäure gegeben, wobei 0,9 Gew.-Teile 2-n-Butoxyadenosinhydrochlorid als weißes Pulver erhalten werden.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 3,0 Gew.-Teil 2-Chloradenosin, 1.00 Raumteilen n-Butanol und 4,5 Gew.-Teilen Ka3iumhydroxyd wird eine Stunde bei 90°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispiel 9 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 0,3 Gew.-Teile 2-n-Butoxyadenosin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 155°C erha3ten werden.

309824/1 U6

Beispiel 3 3

C ■WMMHIMMI	98	H	JL	82
50,	69	6,56	39,	93
50,	6,66	39,

Ein Gemisch von 3,0 Gew.-Teil 2-Bromadenosin, 300 Raumtei3en Amy3alkohol, 4 Gew.-Teilen Ca3ciumhydroxyd und 0,5 Raumteilen Wasser wird zwei Stunden bei 300⁰C geha3ten. Das Reaktionsgemisch wird auf die in Beispie3 9 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 0,3 5 Gew.-Tel3e 2-n-Penty3oxyadenosin als weißes Pu3ver erha3ten werden.

UV-Absorptionsspektrum:

i 275, 249 rau;X^H2° :268, 253 (Schulter) rau • ^/ max '

E3 emen tarana3 yse:

Berechnet für C_lt-H_o,Nc0_c

J5 2; 5 5

Gefunden:

Beispie] 3 2

3,0 Gew.-Tei3 Natriummeta31 wird in einem Gemisch von 30 Raumtei3en A3 3y3a]koho3 und 50 Raumteilen Dioxan gelöst. Zur I/o-* sung werden 5,0 Gew.-Tei3e 2-Ch3oradenosin gegeben. Die erhaltene Lösung wird vier Stunden gekocht. Das Reaktionsgemische wird auf die in Beispie3 7 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 0,8 Gew.-Teile 2-A3 3y3oxyadenosin a3s farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 193°C erhalten werden.

E3 emen taranalyse; C H N

Berechnet für C₃₅H₃₇N₅O₅ 48,29 5,30 21,66

Gefunden: 48,41 5,48 21,73

Beispiel 13

Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden die nachstehend in Tabelle 3 genannten Verbindungen gemäB der Erfindung hergestellt.

309824/1146

- 35 T a b e 3 J e J5

Verbindung

2-(ß-Äthoxyäthoxy)- adenosin

2-(ß-Phenoxy-

äthoxy)-adenosin

Elementaranalyse

Bruttoformel

^C14^H21%°6

' 1/4H₂O

iaj_y_^s^ J

hprfiöh- Erefun-

berech
net, %

C 46.15
H 6.09
N 19.25

C 55.00
H 5.31
N 17.17

efun den, %

46.02

6.07

19.05

55.17

5.18

16.97

Schmelzpunkt, UV-Absorptionsspektrum

0.IN-HCl. ax ■ ' · 275,248ΐημ

(Schulter)mμ Λ 0.IN-KaOH; ^/ max '

266,250

(ε ^

2-(ß-Hydroxy-

äthoxy)-adenosin

2-(m-Methyl-

phenoxy)--adenosin

H₂O C 58.71
H 5.94
N 18.81

58.86

5.64

19.15

274(12,OXlQ^), 248(8.4XHH)

lx, 266(12.2X10^)-

^M0H

267(12,4X10^)

C 52.1
H 5.4
N 17.90

52.54

5.05

17.97

Schmelzpunkt 151°-152 ⁰C

2-(p-Methoxy phenoxy)-adenosin C 51.25
H 5,05
N 17.58

51.58

4.84

17.26

Schmelzpunkt:, 155°-157°C

252 (Schulter), 267(15.3X10^), 277 (Schulter)

30982A/ 1U6

Tabelle 3 (Forts.)

2-(o-Chlor

phenoxy)-

adenosin

C H N 0 Cl.
16 5 5
H₂O

C 46.66 H 4.40 N 17.00 C 46.53 H 4.42 N 16,61

Schme]zpunkt 148°-150°C

2-(ß-n-Hepty]-

oxyätboxy)-

adenosin

C 53.51 H 7.56 N 16.42 C 53.90 H 7.28 H 16.71

0.HT-HCl. max '

273,247ΐημ

0.IN-NaOH

2-(£-Hydroxy
n-hexyloxy)-adenosin

C₁₆H₂₅N₅O₆

C 50.12 H 6.57 N 18.27 C 43.77 H 6.50 N 18.58

0. IN-HCl. max '

247,274ΐημ

•λ

0.11T-NaOH max

2- (S -Hydroxy

n-butoxy)-

adenosin

14^H21^N5°6

C 47.32 H 5.96 N 19.71 C 47.65 H 6.03 N 19.45

-χ 0.IN-KCl.' ^ max '

273,246·3μ

2-Äthoxyadenosin

^C12^H17^N5°5

C 45.00 H 5.66 Ν¹21.87 C 45.07 H 5.26 N 21.84

Λ 0.IN-HCl ; ^vmax

275,249πιμ

Χ^Η2°; 268,253 max (Schulter)n^

2-Isopropoxy
adenosin

C 46.69 H 6.03 N 20.95 C 46.92 H 5.67 N 20.73

0.IN-HCl. max

273,248ΐΐιμ lNNOH

2-n-Hexyloxy
adenosin

G₁₆H₂₅N₅O₅

C 52.30 H 6.86 N 19.06 C 52.71 H 6.54 N 18.83

0.UT-HCl. max '

273,248ΐημ •χ 0.1N-NaOH. ^^•max '

266mμ

2-Crotyloxyadenosin

C 49.84 H 5.68 N 20.76 C 50.34 H 5.79 N 20.16

NMR-Spektrum: (dg-DMSO¹) S ; 1.7(3H,sing]ett, Methyl), 4..7(5H.m,IU, -CH₉O-), ' 5.8*(3H.m,H -CH=CH-) ^x *

30982 Λ / 1 U6

Beispie] 3 4

Nachstehend werden einige Beispiele von Rezepturen genannt, in denen die Verbindungen gemäß der Erfindung als Mittel zur Erweiterung der Koronararterien und/oder blutdrucksenkende Mitte} verwendet werden können.

A,	Tablette	20 mg
3)	2-n-Butoxyadenosin	35 rag
2}	Lactose	150 mg
3)	Maisstärke	30 rag
4)	Mikrokristalline Cellulose	. ' 5 rag
5)	Magnesiumstearat

. ■ 240 mg pro Tablette

Die Bestandteile (3), (2), (3), 2/3 des Bestandteils (4) und die Hälfte des Bestandteils (5) werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert. Das restliche Drittel des Bestandteils' (4) und die Hälfte des Bestandteils (5) werden dem Granulat zugesetzt, worauf die Masse zu Tabletten gepresst wird. Diese Tabletten können mit einer geeigneten Decke beispielsweise aus Zucker umbül11 werden« " !

B.	Kapsel	20 mg
3)	2-Phenoxyadenosin	102 mg
2)	Lactose	70 mg
3)	Mikrokristal1 ine CeIIuI öse	8 mg
	Magnesiumstearat

200 mg pro Kapsel

Die Bestandteile (1), (2), (3) und die Hälfte des Bestandteils (4) werden gut gemischt. Das Gemisch wird granuliert* Die restliche.Hälfte des Bestandteils (4) wird dem Granulat zugesetzt. Das Gemisch wird in Gelatinekapseln geftUlt«

309824/1H6

*- 38 -

C. Injektionslösung

1) 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin JO mg

2) Inosit 300 mg

3) Benzylalkohol 20 mg

A3 le Bestandteile werden in einer solchen Wassermenge gelöst, daß 2,0 ml Lösung (pH 7»5)» die als Injektionslösung dient, erhalten werden.

309824/1 U6

Claims

:> 2258378 Patentansprüche derivate der Formel NH₂
• . /V HOCHp^O HO OH

in der R ein niederer Alkylrest mit wenigstens 2 C-Atomen, ein cu-substituierter Polymethylenrest der Formel R¹O(CHg)_n-, in der R' ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest oder ein Phenylrest und η eine ganze Zahl von bis 6 ist, oder ein gegebenenfalls mit einem niederen Alkylrest, einem niederen Alkoxyrest oder einem Halogenatom substituierter Phenylrest ist, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

2. Salze der Adenosinderivate nach Anspruch 1 mit Mineralsäuren.

5. Hydrochloride der.Adenosinderivate nach Anspruch 1.

bis 5 4. Adenosinderivate nach Anspruch l/mit der dort genannten Formel, in der R ein niederer Alkylrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist.

bis 3 5.Adenosinderivate nach Anspruch l/mit der dort genannten Formel, in der R ein ω-substituierter Polymethylenrest der Formel R'0(CH₂)_n- ist, in der R' ein niederer Alkylrest mit bis zu 7 C-Atomen ist.

bis 5

6. Adenosinderivate nach Anspruch l/mit der dort genannten

Formel, in der R ein ω-substituierter Polymethylenrest der Formel R¹O(CHg)_n ist, in der η für 2 steht. *

bis 3

7. Adenosinderivate nach Anspruch l/mit der dort genannten

30982 4/1U6

Formel., in der R ein mit einem niederen Alkylrest mit bis zu 7 C-Atomen substituierter Phenylrest ist.

bis >

8. Adenosinderivate nach Anspruch l/mit der dort genannten

Formel, in der R ein mit einem niederen Alkoxyrest mit bis zu 7 C-Atomen substituierter Phenylrest ist.

9. 2-n-Propoxyadenosin

10. 2-n-Butoxyadenosin

11. 2-n-Pentyloxyadenosin

12. 2-(ß-Hydr.oxyäthoxy)adenosin

15. 2-(ß-Methoxyäthoxy)adenosin
14. 2-(ß-Äthoxyäthoxy)adenosin
15· 2-(m-Methyl-phenoxy)adenosin

16. Verfahren zur Herstellung von Adenosinderivaten nach Ansprüchen 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogenadenoslne mit einer Verbindung der Formel ROH, in der R die in den Ansprüchen 1 und 4 bis 8 genannten Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base umsetzt.

17· Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß anorganische Basen verwendet werden.

18. Verfahren nach Ansprüchen 16 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen Alkali- oder Erdalkalihydroxyde verwendet werden.

19^ Verfahren nach Ansprüchen 16 und I7, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Basen Alkalimetalle verwendet werden.

20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die 2-Halogenadenosine mit einem Alkoxyd oder Phenoxyd umgesetzt werden, das aus der Verbindung der Formel ROH und einem Alkalimetall hergestellt worden ist.

30982^/1141

81, Verfahren nach Ansprüchen 16 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß. 2-Chloradenosin oder 2-rBromadenosin als 2**Halogimadenosin verwendet wird» ' - ■ ■

S2. Pharmazeutische Zubereitungen _s gekannzeichnet durch einen Gehalt an'wenigstens einem Adenosinderivat nach AnspzHichen 1 bis 21 in Verbindung mit einem-.'phaririazeutisch unbedenklichen Träger. . -.·...·. . ^

309824./Π 4G