CH628049A5

CH628049A5 - Process for the preparation of ergolene derivatives

Info

Publication number: CH628049A5
Application number: CH381477A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Gull; Theodor Dr Fehr
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1977-03-25
Filing date: 1977-03-25
Publication date: 1982-02-15
Also published as: FI66375C; DE2810774A1; SE7803040L; AT366685B; GB1596210A; DK147072C; NL7803031A; IL54342A; DK119778A; FI66375B; IT7848557A0; DK147072B; SU1053755A3; PT67816A; JPS53119898A; IE780580L; CA1105009A; ZA781714B; ES468133A1; IE46688B1

Description

628049 628049

2 2nd

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolenderivaten der Formel I, PATENT CLAIM Process for the production of new ergole derivatives of the formula I,

? /R1 ? / R1

CH -NH-C-IT \ CH -NH-C-IT \

2 2nd

I 10 I 10

N-CH. N-CH.

» /Rl »/ Rl

CH_-NH-C-N^ CH_-NH-C-N ^

\ \

2 2nd

N-CH. N-CH.

II II

worin Ri und R? jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen eine Alkylidenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen bilden, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, where Ri and R? each represent hydrogen or an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms or together form an alkylidene chain with a maximum of 5 carbon atoms, and their salts with acids, characterized in that a compound of the formula II,

CH2-NH-C-N^ CH2-NH-C-N ^

N-CH. N-CH.

A A

II II

H-N H-N

worin Ri und R: obige Bedeutung haben, selektiv in Stellung 2,3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. wherein R 1 and R: have the above meaning, selectively reduced to position 2,3 and the compounds of the formula I obtained in this way optionally converted into their acid addition salts.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolenderivaten der Formel I, The invention relates to a process for the preparation of new ergole derivatives of the formula I,

O R. O R.

« / 1 " / 1

CH -NH-C-N' CH -NH-C-N '

\ \

2 2nd

N-CH. N-CH.

H-N H-N

H-N. H-N.

worin Ri und R2 obige Bedeutung haben, selektiv in Stellung 2,3 reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. wherein R 1 and R 2 have the above meaning, selectively reduced to position 2,3 and the compounds of the formula I thus obtained are optionally converted into their acid addition salts.

Das Verfahren wird vorteilhafterweise ausgeführt, indem 20 man die Reduktion mittels eines komplexen Hydrides, wie beispielsweise Natriumborhydrid, in Gegenwart von Trifluor-essigsäure, durchgeführt. The process is advantageously carried out by carrying out the reduction using a complex hydride, such as sodium borohydride, in the presence of trifluoroacetic acid.

Die Reduktion kann beispielsweise bei Temperaturen von —10° bis +40°C erfolgen. Als Lösungsmittel verwendet man 25 Trifluoressigsäure, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder deren Gemische. Vorzugsweise setzt man einen 1,5 bis 10 molaren Überschuss an Natriumborhydrid ein. Zu Verbindungen der Formel I gelangt man aber auch durch Umsetzen von Verbindungen der Formel II mit überschüssigem Zink-30 staub in konzentrierter Salzsäure. The reduction can take place, for example, at temperatures from -10 ° to + 40 ° C. 25 trifluoroacetic acid, ether, tetrahydrofuran, dioxane or mixtures thereof are used as solvents. A 1.5 to 10 molar excess of sodium borohydride is preferably used. However, compounds of the formula I can also be obtained by reacting compounds of the formula II with excess zinc 30 dust in concentrated hydrochloric acid.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur kristalline Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. The compounds of the formula I prepared according to the invention are compounds which are crystalline at room temperature and which form stable salts which crystallize at room temperature with inorganic or organic acids.

3s Die neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere 1,1 -Dimethyl-3-[6-methyl-2,3ß-dihydro-9-ergolen-8ß-ylmethyl]harnstoff, zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel Verwendung finden. 3s The new compounds of formula I, in particular 1,1 -dimethyl-3- [6-methyl-2,3ß-dihydro-9-ergolen-8ß-ylmethyl] urea, show interesting pharmacological properties and can therefore be used as medicines.

40 Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch ausgeprägte antihypertensive Wirkung aus, wie an der wachen hypertonen Grollmannratte sowie am wachen hyper-tonen Goldblatthund mit Dosen von 0,05 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht des Testtieres festgestellt wurde. Ihre Anwen-45 dung bei Hypertonien jeglicher Genese ist dadurch angezeigt. 40 They are characterized in the pharmacological test by their pronounced antihypertensive effect, as was found in the awake hypertonic Grollmann rat and the awake hyper-toned gold leaf dog with doses of 0.05 to 0.5 mg per kg body weight of the test animal. Their use in hypertension of any origin is indicated.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Applikation und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden befriedigende Resultate erreicht mit einer täglichen Dosis von 0,01 bis 2,5 mg pro kg Körperge-50 wicht des Testtieres; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa I bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 100 mg der Verbindung neben festen oder flüssigen Träger-55 substanzen oder Verdünnungsmitteln. The doses to be used naturally vary depending on the type of application and the condition to be treated. In general, satisfactory results are achieved with a daily dose of 0.01 to 2.5 mg per kg of body weight of the test animal; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is around I to 200 mg. For oral applications, the partial doses contain about 0.5 to 100 mg of the compound in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.

Die neuen Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. The new compounds of the formula I can be used as pharmaceuticals alone or in appropriate pharmaceutical forms for oral, enteral or parenteral administration.

In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung so näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. In the following example, which explains the invention in greater detail but is not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.

worin Ri und R: jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe Beispiel: where Ri and R: each hydrogen or an alkyl group Example:

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder aber zusammen r.s 1,1 -Dimethyl-3-[6-methyl-2,3ß-dihydro-9-ergolen-8ß- with 1 to 4 carbon atoms or together r.s 1,1 -dimethyl-3- [6-methyl-2,3ß-dihydro-9-ergolen-8ß-

eine Alkylidenkette mit maximal 5 Kohlenstoffatomen ylmethyl]harnstoff-hyxdrogenfumarat bilden, und deren Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, 10,5 g l,l-Dimethyl-3-[6-methyl-9-ergolen-8ß- form an alkylidene chain with a maximum of 5 carbon atoms ylmethyl] urea-hydrogen fumarate, and their salts with acids, characterized, 10.5 g l, l-dimethyl-3- [6-methyl-9-ergolen-8ß-

dass man eine Verbindung der Formel II, ylmethyl]harnstoff (32,4 mM) werden in 115 ml Trifluoressig- that a compound of formula II, ylmethyl] urea (32.4 mM) are in 115 ml of trifluoroacetic acid

säure gelöst. Portionenweise gibt man 1,95 g Natriumborhy-drid (5 l,5mM) zu. Nach beendeter Natriumborhydrid-Zugabe wird 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend auf Eis/Wasser gegossen. Unter starkem Rühren gibt man festes Kaliumcarbonat zu, bis die Suspension pH 8 erreicht und schüttelt dreimal mit Methylenchlorid aus. Die vereinigten, organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es resultieren 4,5 g beiger Schaum, die an 120 g Kieselgel H (Typ 60) mit Methylenchlorid/Methanol (9:1) +0,3% NH? (konz.) chro- acid dissolved. 1.95 g of sodium borohydride (5 l, 5 mM) are added in portions. After the sodium borohydride addition has ended, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes and then poured onto ice / water. Solid potassium carbonate is added with vigorous stirring until the suspension reaches pH 8 and shaken out three times with methylene chloride. The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated. The result is 4.5 g of beige foam, which on 120 g of silica gel H (type 60) with methylene chloride / methanol (9: 1) + 0.3% NH? (conc.) chro-

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matographiert werden. Die resultierenden 1,6 g werden in Aceton gelöst und mit einer Lösung von 0,55 g Fumarsäure in Aceton versetzt, wobei die Titelverbindung ausfällt. be matographed. The resulting 1.6 g are dissolved in acetone and a solution of 0.55 g of fumaric acid in acetone is added, the title compound precipitating.

s Smp: ab 120° (Zers.) s MP: from 120 ° (dec.)

[aß1 = +20,9° (c = 0,44 in Äthanol/Wasser[l:l]). [aß1 = + 20.9 ° (c = 0.44 in ethanol / water [l: l]).

NMR (CDCb): 6,92 (m, 2H); 6,49 (m, 1H); 6,28 (s, 1H); 4,69 (t, 1 H, J = 6); 4,5 (m, breit, 1H); 2,90 (s, 6H); 2,55 (s, 3 H); 1,45 io (q, IH, J = 11). NMR (CDCb): 6.92 (m, 2H); 6.49 (m, 1H); 6.28 (s. 1H); 4.69 (t, 1H, J = 6); 4.5 (m, broad, 1H); 2.90 (s, 6H); 2.55 (s, 3H); 1.45 io (q, IH, J = 11).

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