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Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 14-Hydroxydihydronormorphin-Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Morphinderivate mit speziellen Substituenten am Stickstoffatom, durch die den Verbindungen geeignete analgetische Wirksamkeit und gleichzeitig antinarkotische Eigenschaften verliehen werden.
Seit Jahren bemüht man sich bereits um die Herstellung neuer Morphinderivate, die nicht süchtig machen, analgetisch wirksam bleiben und vergleichsweise frei von Nebenwirkungen, wie Atmungsschwächung, sind. Diese Bemühungen blieben aber grösstenteils erfolglos.
In jüngerer Zeit hat man beobachtet, dass man durch geeignete Substitution am Stickstoffatom eines Normorphinderivates Verbindungen erhält, die nicht süchtig machen und tatsächlich antinarkotisch wirken. Gelegentlich konnte man bei derartigen Antinarkotikas auch analgetische Eigenschaften feststellen, jedoch war eine solche Analgesie, sofern sie überhaupt auftrat, durch geminderte Wirksamkeit, halluzinatorische Nebenwirkungen und Atmungsschwächung gekennzeichnet.
Unter den Antinarkotikas zeichnen sich die durch die brit. Patentschrift Nr. 939,287 bekanntgewor- denenN-Allyl-und N-Propargylderivate des 14-Hydroxydihydronormorphinons dadurch aus, dass sie wirkungsvolle Narkoseumwandler sind, ohne gleichzeitig die andern Antinarkotikas eigentümliche Halluzinationshervorrufung und Atmungsschwächung aufzuweisen. Tierversuche zeigten aber, dass sie leider keinerlei analgetische Eigenschaften besitzen.
Bei der Untersuchung anderer Derivate des 14-Hydroxyhydronormorphinons, von denen man gemäss
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59 [1926], S. 1081 : auch àIltinarkotrsche Wirkung erwarten konnte,morphinon, N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon und N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon der nachstehenden allgemeinen Formel I, worin Z ein Sauerstoffatom bedeutet, im Gegensatz zum N-Allyl-und N-Propargylderivat sowohl analgetisch als auch antinarkotisch wirksam sind, wobei überdies die analgetische Wirkung nicht von den unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist, die für die früher bekannten analgetischen Antinarkotika typisch sind.
Weiterhin ergab sich, dass auch geeignet substituierte 14-Hydroxydihydronormorphine der allge-
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- Hydroxydihydronormorphinonen anfallen, Antinarkotika mit brauchbarer analgetischer Wirkung sind.
Bei Ermittlungen über die Grenzen dieser Feststellung wurden die N-Allyl-und N-Propargylderivate des 14-Hydroxydihydronormorphins hergestellt ; diese Derivate erwiesen sich überraschenderweise- im Gegensatz zu den aus der brit. Patentschrift Nr. 939,287 bekannten, entsprechenden 14-Hydroxydi-
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hydronormorphinonen-gleichzeitig als stark wirksame Analgetika und Antinarkotika. Diese Beobachtung steht im völligen Gegensatz zur ständigen bisherigen Lehre-z. B. gemäss den brit. Patentschriften Nr. 975,601 und Nr. 975, 602-wonach 6-Keto-und 6-Hydroxyverbindungen der Morphinsäure qualitativ äquivalent sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen haben die allgemeine Formel
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in der entweder
Z ein Sauerstoffatom und Y einen Cyclopropyl-, Cyclobutyl-oder2-Methyl-1-propenyl-Rest oder
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verwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man a) eine Morphinverbindung der allgemeinen Formel
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worin Z die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CH-X, (III) in der X ein Halogenatom, den Y-CH-Sulfatrest oder den Rest einer Aryl-oder Alkylsulfonatgruppe bedeutet, alkyliert, gewünschtenfalls eine vorhandene 6-Ketogruppe zu einer 6-Hydroxylgruppe reduziert, b) für den Fall, dass Y Cyclopropyl, Cyclobutyl oder 2-Methyl-l-propenyl bedeutet, gewünschtenfalls die 6-OH-Gruppe zu einer 6-Keto-Gruppe oxydiert, c) und gewünschtenfalls die vorstehenden Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze umwandelt.
Das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren lässt sich durch das beigefügte Fliessbild veranschaulichen, das die Herstellung von N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon und N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin umfasst. Auf ähnliche Weise erhält man die andern, erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.
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:morphon narkotisiert. Den auf die Seite fallenden Tieren wurde dann nicht mehr als 0,005 mg/kg N- - Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon subkutan injiziert, worauf sie schnell aus der Betäubung aufgeweckt und wieder auf normale Munterkeit, Aktivität und Fortbeweglichkeit gebracht wurden.
Antinarkotische und analgetische Wirksamkeit stehen nicht in direkter Beziehung, da z. B. das bei Ratten analgetisch wirkende N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon etwa doppelt so stark antinarkotisch wirksam wie das nicht analgetisch wirkende N-Allyl-14-hydroxydihydronormorphinon ist.
Erstaunlicherweise wirkt eine den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen strukturmässig doch so nahestehende Verbindung wie N-Allyl-14-hydroxydihydronormorphinon der analgetischen Wirkung ersterer womöglich sogar entgegen. Daraus ergibt sich eindeutig, dass die neuen Verbindungen trotz chemischer Verwandtschaft von ihrem bekannten Verwandten biologisch verschieden sind.
Die nicht-süchtig machende Natur der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde durch negative Testversuche an körperlich narkoseabhängigen Affen nachgewiesen. Ausserdem geben diese neuen Verbindungen nicht die für sämtliche süchtig machenden Analgetika charakteristischen Erscheinungen, wie Erzeugung von Narkose bei Ratten oder Erregung bei Mäusen (einschliesslich des Schwanzphänomens nach Staub).
In den Tabellen I und II ist ein Teil des beim Erfindungsstudium angefallenen Wissens um die Tierpharmakologie zusammengestellt. Die Auswertung der Verbindung erfolgte mit Hilfe des von Blumberg und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 118 [1965], S. 763) beschriebenen Schmerzzuckungstests für Analgetika.
Tabelle I :
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<tb>
<tb> Zur <SEP> Erzeugung <SEP> von <SEP> 50% <SEP> iger <SEP> Analgesiewirkung <SEP> bei <SEP> Mäusen <SEP> erforderliche <SEP> Dosis
<tb> N-Substituent <SEP> 6-Funküon <SEP> A <SEP> ',8/kg
<tb> *Allyl <SEP> Keto <SEP> > <SEP> 100 <SEP>
<tb> Allyl <SEP> Hydroxy <SEP> 4,0
<tb> * <SEP> Propargyl <SEP> Keto <SEP> > <SEP> 100
<tb> Propargyl <SEP> Hydroxy <SEP> 1, <SEP> 0
<tb> Cyclobutylmethyl <SEP> Keto <SEP> 0,40
<tb> Cyclobutylmethyl <SEP> Hydroxy <SEP> 0, <SEP> 17
<tb>
Tabelle II :
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<tb>
<tb> Zur <SEP> Erzeugung <SEP> von <SEP> piger <SEP> Analgesiewirkung <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> erforderliche <SEP> Dosis
<tb> N-Substituent <SEP> 6- <SEP> Funktion <SEP> AD <SEP> 50'mg/kg <SEP>
<tb> "Allyl <SEP> Keto <SEP> > <SEP> 100
<tb> (Vergiftungserscheinungen
<tb> bei <SEP> 50)
<tb> * <SEP> Propargyl <SEP> Keto <SEP> > <SEP> 200
<tb> Cyclopropylmethyl <SEP> Keto <SEP> 0,5
<tb> Cyclobutylmethyl <SEP> Keto <SEP> 0,06
<tb> 3'-Methyl-2-butenyl <SEP> Keto <SEP> 0,7
<tb>
* = bekannte Verbindungen
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Die neuen Verbindungen zeigen ihre Brauchbarkeit vor allem in Form ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, wie Salz-, Schwefel- und Zitronensäure u.
dgl., wie sie in Vielzahl schon auf pharmazeutischem Gebiet bei der Darreichung stickstoffhaltiger Verbindungen üblicherweise benutzt werden. Man wendet die neuen Verbindungen in etwa 0, 1 bis 10 mg-Dosis als Antinarkotikum und in etwa 0, 5 bis 50 mg-Disos als Analgetikum an. Als Antinarkotikum reicht man die neuen Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze aus Ampullen oder Fläschchen dar. Für analgetische Zwecke kann man sie ebenfalls in Salzform oder auch als freie Base neben dem erwähnten Ampullen- oder Fläschchenansatz als (nach bekannten pharmazeutischen Verfahren zusammengemischte subkutan, sublingual oder oral verabreichbare) Tabletten oder als Flüssigkeit, z. B. Sirup oder Elixier, oder als Stuhlzäpfchen ansetzen.
Die neuen Verbindungen sind also bezüglich Dosierung und Darreichungsform als Kombinationen von Aktivbestandteil und verträglichem Träger weitgehend variabel.
In den nachstehenden Ausführungsbeispielen bedeuten die Temperaturangaben C.
Beispiel l : N- (3'-Methyl-2'-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphinon.
Man erhitzt eine Lösung von 14, 4 g 14-Hydroxydihydronormorphinon und 14,9 g l-Brom-3-methyl- - 2-buten in 550 ml Dimethylformamid 6Tage auf 65 C, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in 270 ml Wasser auf. Die entstandene Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Man erhält so 11,9 g Rohprodukt, F. 248 bis 250 C, das nach Umkristallisieren aus Chloroform und Methanol bei 265, 50C schmilzt, Durch Einleiten von Chlorwasserstoff in die Lösung der Base in Chloroform erhält man ihr Hydrochloridsalz, F. 264 bis 2650.
Beispiel 2 : N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon.
Man erhitzt eine Lösung von 14, 4 g 14- Hydroxydihydronormorphinon und 13, 5 g Cyclopropylmethylbromid in 550 ml Dimethylformamid eine Woche lang auf 700, entfernt das Lösungsmittel bei Unterdruck und löst den Rückstand in Wasser auf. Die entstandene Lösung wird mit Holzkohle entfärbt und auf den pH-Wert 9 eingestellt. Das ausfallende Produkt wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so 10, 0 g Reinprodukt. F. 168 bis 1700.
Durch Behandeln der Base mit überschüssiger 6n-Salzsäure erhält man ihr Hydrochloridsalz, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 274 bis 2760 schmilzt,
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unter Rückfluss zusammen mit einer Suspension von (aus 5 g metallischem Kalium) frisch zubereitetem Kalium-6-butoxyd in wasserfreiem Benzol, extrahiert das entstandene Gemisch dreimal mit je 80 ml 3n-Salzsäure, stellt die vereinigten Säureextrakteauf den PH- Wert 9 ein und extrahiert sie mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird zur Trockne eingedampft, der dunkle Rückstand mit Äther extrahiert. die ätherische Lösung vom unlöslichen Teermaterial abgetrennt und eingeengt.
Das so erhaltene Produkt zeigt einen F. 151 bis 1520,
Beispiel 4 : N-Allyl-14-hydroxydihydronormorphin. a) Zu 6, 0 g N-Allyl-14-hydroxydihydronormorphinon in 400 ml Äthanol gibt man portionsweise 0, 7 g Natriumborhydrid zu, rührt das Gemisch 2 h, engt es dann ein und setzt Wasser zu. Das so erhaltene kristalline Produkt schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 200 bis 201 . b) Man gibt einer Suspension von 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml Tetrahydrofuran im Laufe von 30 min eine Lösung von 10, 0 g N-Allyl-14-hydroxydihydronormorphinon zu, rührt das entstehende Gemisch über Nacht und befreit es dann durch Zugabe von Äthylacetat und danach Wasser von überschüssigem Hydrid, Aus der organischen Schicht gewinnt man das Produkt, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 200 bis 2010 schmilzt.
Beispiel 5 : N- (3' -Methyl-2'-butenyl)-14-hydroxydihydronormorphinon-bioxalat.
Gemäss Beispiel 1 hergestelltes N- (3' -Methyl-2'-butenyl) -l4-hydroxydihydronormorphinon wird gemäss Beispiel 4 b) mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert und anschliessend mit einer Oxalsäure- lösung in Aceton behandelt, Das so gewonnene Bioxalat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton und Methanol bei 179 bis 1800.
Beispiel 6 : N-Propargyl-14-hydroxydihydronormorphinhydrochlorid.
Man reduziert gemäss Beispiel 4a) N-Propargyl-14-hydroxydihydronormorphinon, F. 256 bis 2570, mit Natriumborhydrid zur entsprechenden Morphinbase und wandelt diese in ihr Hydrochloridsalz um, das nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 223 bis 2240 schmilzt.
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seits gewinnt man gemäss Beispiel 1 durch Umsetzen von 14-Hydroxydihydronormorphinon mit 1-Brom- - 2-butin in Dimethylformamid.
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7 : N-Cyclopropylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin.i mass Beispiel 4a) mit Natriumborhydrid zur entsprechenden Morphinverbindung reduziert, die nach
Umkristallisieren aus Methanol bei 127 bis 2180 schmilzt.
Beispiel 8 : N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphin. a) N-Cyclobutylmethyl-14-hydroxydihydronormorphinon reduziert man gemäss Beispiel 4 a) mit
Natriumborhydrid in Äthanol und erhält ein ProduktvomF. 230, 50. b) 14-Hydroxydihydronormorphinon wird gemäss Beispiel 1 mit Natriumborhydrid zum entsprechenden Morphin reduziert, das sich durch Behandlung mit Cyclobutylmethylbromid in das N-substituierte Produkt umwandelt, das mit dem Produkt von a) identisch ist und auch bei 230, 50 schmilzt.
Beispiel9 :N-Propyl-14-hydroxydihydronormorphinhydrochlorid.
Man erhitzt eine Mischung aus 28, 7 g 14-Hydroxydihydronormorphinon, 15, 0 g n-Propylbromid und 150 ml Dimethylformamid 5 h auf dem Dampfbad, dampft die entstehende Lösung zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 100 ml Wasser aus, stellt die Lösung mit konzentriertem wässerigem Ammoniak auf den pH-Wert 9 ein'und extrahiert sie mit Chloroform. Etwas nichtumgesetztes 14-Hydroxydihydronormorphinon bleibt ungelöst und wird an dieser Stelle beseitigt. Die Chloroform lösung wird eingeengt und der Rückstand aus Methanol-Chloroform umkristallisiert. Die reine Base schmilzt bei 1510. Ein Teil von ihr wird weiterhin zum Hydrochloridsalz gereinigt, das aus Methanol-Aceton umkristallisiert bei 219 bis 222 schmilzt.
6, 15gdiesesN-Propyl-14-hydroxydihydronormorphinonswerdengemässBeispiel 4a) mit 1, 1g Natriumborhydrid in Äthanol zur entsprechenden Morphinbase, F. 234 bis 2360, reduziert, die in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt wird, welches nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton bei 281 bis 2820 schmilzt.
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