DE2603046A1

DE2603046A1 - 4'alpha- und 4'beta-amino-4'-desoxy- oleandrine

Info

Publication number: DE2603046A1
Application number: DE19762603046
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Rer Nat Petersen
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1976-01-28
Filing date: 1976-01-28
Publication date: 1977-08-04
Also published as: JPS5291851A; FR2339623A1; US4088757A; SE7612663L; DE2603046C2; GB1520713A

Description

Beiersdorf Aktiengesellschaft Hamburg

4'α- und Vß-Amino-V-desoxy-oleandrine.

Gegenstand der Erfindung sind 4'-Amino—V-desoxy-oleanrlri.ne der allgemeinen Formel I,

^;in	der	R²
R¹	und	R²
R¹	und

OCH,

', welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder

zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholino-Rest bilden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen besitzen in Form ihrer freien Aminbasen bzw. ihrer Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere durch ihre positiv-inotrope Herzwirksamkeit. Sie zeichnen sich durch gute Resorption und bevorzugte Ausscheidung auf biliärem Wege, d.h. durch die Galle und damit über den Darm aus, was ihre Anwendung auch bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz ermöglicht.

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Die nachfolgenden Vergleichswerte gegenüber Digoxin verdeutlichen dies.

1. Ausscheidungsdaten "bei der Katze in der Zeit von 0-5 Stdn., angegeben in % der intravenös applizierten Aktivität an tritiummarkiertem Glykosid:

Renal biliär

V-Amino-4'-desoxy-oleandrin 2,5% 11,1 % Digoxin 6,3 % 4,7 %

2. Prüfung der inotropen Wirkung am Papillarmuskel des Meerschweinchens .

Zunahme der Kontraktionskraft um 50 % (ED,-q) gegenüber dem Ausgangswert (Dosierung pro ml Badlösung; 0,1%ige Lösung in 40%igem Äthanol):

^ED5O

V-Amino-V-desoxy-oleandrin 0,13 Digoxin 1,10

Die Substanzen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten, verwendet werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise nach folgenden Methoden hergestellt werden:

- 3 709831/0955 ORIGINAL INSPECTED

Jf-

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η) Imrch Überführung von ^-'-.uehydro-oleandrin (Formel II) in ia? Oxim der Formel III und Reduzierung mit einem geeigneten Reduktionsmittel erhält man die beiden primären Amine, in

1 2
welchen R und R Wasserstoff bedeuten.

b) Durch reduktive Aminierung von 4'-l)ehydro-oleandrin (II) lassen sich sowohl die primären als auch die sekundären und tertiären Amine herstellen.

CH,

HON

II III

OCH.

Bei der Synthese der Amino-oleandrine nach den genannten Verfahren bilden sich die beiden möglichen Isomere am C^-Atom des Zuckerteils. Eine Trennung der beiden Isomeren ist säulenchromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Chloroform bei steigendem Methanolgehalt möglich.

V-Dehydro-oleandrin kann durch Oxidation des Oleandrins mit

_ /j. _
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den in der Zuckerchemie bekannten Oxidationsmitteln, vorzugs-

VI
weise Dimethylsulfoxid und Chrom -oxid, hergestellt werden.

Zur Überführung des V-Dehydro-oleandrins in das Oxim der Formel III verwendet man üblicherweise Hydroxylamin als solches oder in Form seiner Salze. Setzt man anschließend für die. Redu- _:. zierung zum primären Amin Aluminiumamalgam ein, so wird das Oxim in einem Gemisch von Dioxan und niederen Alkoholen gelöst und Ammoniumchlorid und wässriges Ammoniak zugesetzt. Die Reaktion \ verläuft vorzugsweise bei Raumtemperatur und benötigt 8-10 Tagej. Die Abtrennung der Nebenprodukte und die Trennung der Isomeren kann chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit Chloroform ' mit steigendem Methanolgehalt (1 - 5 %) als Elutionsmittel durchgeführt werden.

Für die Synthese nicht nur des primären Amins sondern auch der sekundären und tertiären Amine eignet sich die direkte Über- ; führung des V-Dehydro-oleandrins in ^-'-Amino-V-desoxy-oleandrine durch Reduktion der Oxo-Verbindung in Gegenwart von Salzen der entsprechenden Amine, vorzugsweise der Hydrochloride, Im Falle des primären Amins wird vorteilhafterweise Ammoniumacetat verwendet. Als Lösungsmittel dienen wasserfreie niedere aliphatisch^ Alkohole, insbesondere Methanol. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen O und 50 C, die Reaktionszeit zwischen 1 und 5 Tagen. Als Reduktionsmittel wird NaBH^CN bevorzugt, weil hierbei der Lactonring des Steroids unversehrt bleibt..

Die Herstellung der neuen €-rfindungsgemäßen Verbindungen wird nachstehend beispielsweise näher erläutert:

Beispiel 1

a) Oxiffl des 4'-Dehydro-oleandrins:

4-,6 g ( 8 mmol ) V-Dehydro-oleandrin werden in 800 ml

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96 %-Äthanol unter Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen werden 3»0 S ( 43,5 mmol ) Hydroxylamin · HCl und anschließend 6,6 g ( 80,5 mmol ) Natriumacetat (wasserfrei) zugegeben. Nach 20-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 2 1 Chloroform zugesetzt und dreimal mit Je 400 ml Wasser extrahiert. Die Chloroform-Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Es hinterbleibt ein farbloses öl, das auf Zusatz von 40 ml Methanol durchkristallisiert.

! Ausbeute: 3i8 g.

;b) Reduktion zum 4'-Amino-4'-desoxy-oleandrin:

2 g ( 3,4 mmol ) Oxim werden in einem Gemisch von 100 ml Dioxan, 120 ml Äthanol, 40 ml Methanol und 45 ml H₂O gelöst. Dem Gemisch werden 30 g frisch amalgamierte Aluminium-Späne, 1 g NH^Cl und 1,5 ml konz. Ammoniaklösung zugegeben.und 8 TageJ bei Raumtemperatur stehengelaasen.

Die gallertartige Masse wird dann mit 150 ml Äthanol und. 50 ml Methanol verdünnt, über Kieselgur abgesaugt und mit einem Gemisch von Methanol und Äthanol nachgewaschen. Die vereinigten ■ Filtrate werden unter 40° im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt und die wässrige ■ Phase noch zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroform-Phasen wird das Lösungsmittel im Vakuum abge- , dampft und der Rückstand über eine Kieselgel-Säule gereinigt. Dabei dient Chloroform mit steigenden Mengen (1 - 5 %) Methanol als Elutionsmittel.

Die beiden Isomeren könnai auch auf der Dünnschichtplatte (SIF, Riedel de Haen) mit Chloroform/Methanol 92 : 8 getrennt werden.
R_f-Wert: 0,19 Fp: 134 - 136⁰C

R_f-Wert: 0,33 Fp: 121 - 126°C

- 6

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N-Gehalt ber.: 2,36%, gef.: 2,19% N-Gehalt her.: 2,36%, gef.: 2,1.5%

Beispiel 2

4'-Amino-4'-desoxy-oleandrin:

2,3 R ( 4 mmol ) 4'-Dehydro-oleandrin werden mit 6,08 g ( 80 mmol ) getrocknetem Ammoniuraacetat und 0,58 g ( 6 mmol ) NaBH,CN in 100 ml absol. Methanol aufgeschwemmt und nach Zugabe von 2 g Molekularsieb (4 S, Perlform, MERCK) 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser und 50 ml Chloroform versetzt und geschüttelt. Nach zweifachem Ausschütteln der wässrigen Phase mit Chloroform werden .die vereinigten Chloroform-Phasen mit Na2S0^ getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Die Trennung von Nebenprodukten und die Isolierung der zwei Isomeren erfolgt säulenchromatographisch mit Kieselgel und Chloroform und Methanol wie in Beispiel 1 beschrieben. Es werden 1,8 g Isomerengemisch des gewünschten Amins erhalten. Ip des Amins mit R_f-Wert = 0,20 : 1?5 - 137°C Fp des Amins mit R_f~Wert =0,31 : 120 - 125°C

N-Analyee: berechnet gefunden

2,36 2,28 2,36 2,29

(Dünnschichtchromatographie wie bei Beispiel 1)

Beispiel 3

4'-Äthylamino-4'-desoxy-oleandrin:

1,15 g ( 2 mmol ) 4'-Dehydro-oleandrin, 324 mg ( 4 mmol )

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Äthylamin · HCl, 19Ο mg ( 3 mrnol -.) WaBH,CN und 1 g Molekularsieb werden in 50 ml absol. Methanol aufgeschwemmt und 48 Stdn. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren wird das Methanol im Vakuum abgedampft und der Rückstand zwischen 50 ml HpO und 50 ml Chloroform verteilt und die Wasserphase zweimal mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformphasen mit Na2S0^ wird Jas Amin säulenchromatographisch mit Kieselgel abgetrennt. Fp des Isomerengemisches: 125 - "132 C (unter Zersetzimg) R_f-Wert: 0,35
N-Gehalt (ber. mit 2 H₃O) ber.: 2,14 %, gef.: 2,20 %.

Analog wurden folgende Amine mit den angeführten Kenndaten synthetisiert:

4'-Me thylamino-4'-de soxy-o1eandrin

Fp des Isomeren mit R_f-Wert = 0,16 : 112 - 115⁰C Fp des Isomeren mit R_f-Vert = 0,45 : 123 - 125°C

N-Gehalt: berejch.net gefunden

2,37 % 2,13 % 2,37 % 2,22 %

4'-Dimethylamino-4'-desoxy-oleandrin

Fp des Isomerengemisches mit R^-Wert = 0,55 : 173 - 177⁰C N-Gehalt: ber.: 2,32%; gef,: 2,32%

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OBfQlNA INSPECTED

Claims

Pat ent ansprüche

. Va- und 4'ß-Amino—V-desoxy-oleandrine der allgemeinen Formel I

CH,

CH

OCH

xn α er

1 2

R und R , welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1-4

Kohlenstoffatomen bedeuten oder

1 2
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-,

Piperidino - oder Morpholino-Rest bilden sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch i, in

Ί 2
welchen R und R Wasserstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet daß man in an sich bekannter Weise V-Dehydro-oleandrin der Formel II

CH-

CH

II

709831/0955 ORIGINAL INSPECTED

in das Oxim der Formel III

III

OCH

überführt, zum Amin reduziert und gegebenenfalls mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, da,-durch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4'-Behydro-oleandrin der Formel II einer reduktiven Aminierung' unterwirft, indem man die Verbindungen in Gegenwart der entsprechenden Amine reduziert und gegebenenfalls mit Säuren in : die Säureadditionssalze überführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man NaBH^CN als Beduktionsmittel einsetzt.
5. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff ein oder mehrere V-Amino-^'-desoxy-oleandrine gemäß Anspruch 1 enthält.

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