CH556323A

CH556323A - Verfahren zur herstellung von neuen naphthylalkylaminen.

Info

Publication number: CH556323A
Application number: CH477673A
Authority: CH
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1969-12-12
Filing date: 1970-12-09
Publication date: 1974-11-29
Also published as: CH564509A5

Description


  
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel 1
EMI1.1     
 in der
B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die   Gruppe -OR6,   
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,
R3 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest,
R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest,    R5    ein Wasserstoffatom, die   Gruppe -OR6    oder einen Alkylsulfonamidorest,
R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Acylrest und    R9    ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.



   Die Kohlenstoffketten der genannten Reste können gegebenenfalls unverzweigt oder verzweigt sein. Die Verbindungen der Formel 1 können als Racemate oder in optisch aktiven Formen vorliegen, und zwar als freie Basen oder als Säureadditionssalze.



   Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung eine Oxoverbindung der Formel 2
EMI1.2     
 mit einemAmin der Formel 3
EMI1.3     
 umsetzt.



   Als Reduktionsmittel werden Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Platin, Palladium, oder komplexe Hydride, z. B. Natriumboranat, verwendet.



   Die Ausgangsstoffe kann man nach üblichen Methoden erhalten. Die Amine der Formel 3 sind beispielsweise über entsprechende Isonitrosoketone, Cyanhydrine, Benzoylcyanide und Azidoketone zugänglich. Es ist jedoch nicht erforderlich, zunächst die freien Amine herzustellen und zu isolieren; vielmehr können die genannten Verbindungen als solche der reduktiven Aminierung unterworfen werden.



   Gewünschtenfalls werden die zunächst erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen in die optisch aktiven Formen aufgespalten und/oder in gewünschte Säureadditionssalze bzw.



  freie Basen übergeführt. Zu diesen Trennungen bzw. Umsetzungen bedient man sich ebenfalls der üblichen Methoden.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel. Sie haben peripher gefässerweiternde, juckreizstillende und anti allergische Wirkung und bewirken Bronchospasmolyse und Uterusspasmolyse. Die genannten Wirkungen sind stark ausgeprägt und halten lange an; zugleich sind die unerwünschten Nebenwirkungen deutlich geringer als bei den bekannten Verbindungen derselben Wirkungsrichtung.



   Als bevorzugte Wirkstoffe sind diejenigen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zu nennen, in denen B eine Mono- oder Dimethylengruppe bedeutet und worin das dem Stickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert ist (R9 = CH3), und in denen R, Wasserstoff oder OR6, R2 Wasserstoff, R4 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy und   R5    Wasserstoff, OR6 oder   CH3-SO2-NH-    bedeutet.



   Für die Anwendung als Arzneimittel werden die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Hilfsstoffen zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Pudern, Salben, Tinkturen, Tropfen, Injektionslösungen, Aerosolen.



   Die Einzeldosis für die orale Anwendung (Tabletten, Dragees, Kapseln) beträgt etwa 2 bis 80 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg. Für die parenterale Anwendung als Broncholytikum werden Lösungen mit etwa 50y bis 5 mg Wirkstoff pro Einzeldosis hergestellt. Für die Gefässerweiterung ist eine höhere parenterale Einzeldosis erforderlich (etwa 0,5 bis 20 mg Wirkstoff). Die Anwendung in Form von Aerosolen erfolgt zweckmässig mit Dosiervorrichtungen, die pro Hub etwa 0,05 bis 2 mg Wirkstoff als Einzeldosis abgeben.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Wirkstoffe ist in den folgenden Beispielen näher er   läutert:   
Beispiel 1    1 -(3,5 -Dihydroxyphenyl) -2-[4-( 1 -naphthyl) -2-butylamino] -     äthanol (Sm 263)
Ein Gemisch von 8,5 g   1 -(3,5 -Dihydroxyphenyl) -2-amino-    äthanol, 10 g 4-(1-Naphthyl)-2-butanon, 6 g Eisessig, 200 ml Methanol und 4 g Platinoxyd wird unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abfiitriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zweimal ausgeäthert. Die Wasserphase wird anschliessend mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, zweimal mit 100 ml Essigester extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und man erhält 1-(3,5-Dihydroxyphenyl   2-[4-( 1 -naphthyl) -2-butylamino] -äthanol (Fp 166-169 C).   



   Beispiel 2    1 -(4-Hydroxyphenyl)      -2-[1 -(4-hydroxy-1    -naphthyl) -2 propylamino]-äthanol (Sm 542)
7,65 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, 10 g 2 (4-Hydroxy-1-naphthyl)-aceton, 6 g Eisessig, 4 g Platinoxyd  und 200 ml Methanol werden bei Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Wasser und wässerigem Ammoniak versetzt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Essigester wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 1-(4-Hydroxyphenyl)   2-[l-(4-hydroxy-l -naphthyl) -2-propylamino]-äthanol    wird mit wässeriger Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, welches bei   199-202    C schmilzt.



   Analog werden hergestellt: Nr. Verbindung Salz mit Schmelzpunkt    in C    a 1 -(4-Hydroxyphenyl) -2 -[1 -(4 -methoxy-1 -naphthyl) -2 -propyl- (Base) 190-192 amino]-äthanol (Sm 541) b 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-methyl-1-naphthyl)-äthylamino]- HCI 162  äthanol (Sm 537) c   1 -(3 -Hydroxyphenyl) -2 -[2-(4 -methoxy-1 -naphthyl) -äthylamino] -    HCI 142-144  äthanol (Sm 505) d   1 -(4-Hydroxyphenyl) -2 [2 -(4-hydroxy-1 -naphthyl) -äthylamino] -    HCI 97  äthanol (Sm 245) kristallisiert mit 1   HzO    e   1 -(3,4 -Dihydroxyphenyl) -2 -[2 -(4-methoxy-1 -naphthyl) -äthyl-    HCI 195-196 amino]-äthanol (Sm 278) f   1 -(3 4-Dihydroxyphenyl) -2 -[2 -(4-hydroxy-1 -naphthyl) -äthyl-    HBr 167-169 amino]-äthanol (Sm 279) g  <RTI   

    ID=2.9> 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[2-(4,8-dimethoxy-1-naphthyl)-      HCI    198-199 amino]-äthanol (Sm 290) h   1 -(4 -Hydroxyphenyl) -2-[2-(1    -naphthyl) -äthylamino] - (Base) 143-146  äthanol (Sm 506)   i 1 -(3,5 -Dihydroxyphenyl) -2-[2 -(4-hydroxy-1 -naphthyl) -    HBr 222  äthylamino]-äthanol (Sm 261)

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylalkylaminen der Formel 1 EMI2.1 in der B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Gruppe -OR6, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R5 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -OR6 oder einen Alkylsulfonamidorest, R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Acylrest, und R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in Form der Racemate oder als optisch aktive Formen bzw.

ihrer jeweiligen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oxoverbindung der Formel 2 EMI2.2 mit einem Amin der Formel 3 EMI2.3 unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Stereoisomeren der Formel 1 in die reinen optischen Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel 1 in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer in Form eines Säureadditionssalzes vorliegenden Verbindung der Formel 1 die Base freisetzt.