CH556323A - Verfahren zur herstellung von neuen naphthylalkylaminen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen naphthylalkylaminen.Info
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel 1 EMI1.1 in der B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Gruppe -OR6, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R5 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -OR6 oder einen Alkylsulfonamidorest, R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Acylrest und R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. Die Kohlenstoffketten der genannten Reste können gegebenenfalls unverzweigt oder verzweigt sein. Die Verbindungen der Formel 1 können als Racemate oder in optisch aktiven Formen vorliegen, und zwar als freie Basen oder als Säureadditionssalze. Gemäss der Erfindung werden die neuen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung eine Oxoverbindung der Formel 2 EMI1.2 mit einemAmin der Formel 3 EMI1.3 umsetzt. Als Reduktionsmittel werden Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, z. B. Raney-Nickel, Platin, Palladium, oder komplexe Hydride, z. B. Natriumboranat, verwendet. Die Ausgangsstoffe kann man nach üblichen Methoden erhalten. Die Amine der Formel 3 sind beispielsweise über entsprechende Isonitrosoketone, Cyanhydrine, Benzoylcyanide und Azidoketone zugänglich. Es ist jedoch nicht erforderlich, zunächst die freien Amine herzustellen und zu isolieren; vielmehr können die genannten Verbindungen als solche der reduktiven Aminierung unterworfen werden. Gewünschtenfalls werden die zunächst erfindungsgemäss erhaltenen Substanzen in die optisch aktiven Formen aufgespalten und/oder in gewünschte Säureadditionssalze bzw. freie Basen übergeführt. Zu diesen Trennungen bzw. Umsetzungen bedient man sich ebenfalls der üblichen Methoden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel. Sie haben peripher gefässerweiternde, juckreizstillende und anti allergische Wirkung und bewirken Bronchospasmolyse und Uterusspasmolyse. Die genannten Wirkungen sind stark ausgeprägt und halten lange an; zugleich sind die unerwünschten Nebenwirkungen deutlich geringer als bei den bekannten Verbindungen derselben Wirkungsrichtung. Als bevorzugte Wirkstoffe sind diejenigen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zu nennen, in denen B eine Mono- oder Dimethylengruppe bedeutet und worin das dem Stickstoffatom benachbarte Kohlenstoffatom durch eine Methylgruppe substituiert ist (R9 = CH3), und in denen R, Wasserstoff oder OR6, R2 Wasserstoff, R4 Wasserstoff, Methyl oder Methoxy und R5 Wasserstoff, OR6 oder CH3-SO2-NH- bedeutet. Für die Anwendung als Arzneimittel werden die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Hilfsstoffen zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Pudern, Salben, Tinkturen, Tropfen, Injektionslösungen, Aerosolen. Die Einzeldosis für die orale Anwendung (Tabletten, Dragees, Kapseln) beträgt etwa 2 bis 80 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg. Für die parenterale Anwendung als Broncholytikum werden Lösungen mit etwa 50y bis 5 mg Wirkstoff pro Einzeldosis hergestellt. Für die Gefässerweiterung ist eine höhere parenterale Einzeldosis erforderlich (etwa 0,5 bis 20 mg Wirkstoff). Die Anwendung in Form von Aerosolen erfolgt zweckmässig mit Dosiervorrichtungen, die pro Hub etwa 0,05 bis 2 mg Wirkstoff als Einzeldosis abgeben. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Wirkstoffe ist in den folgenden Beispielen näher er läutert: Beispiel 1 1 -(3,5 -Dihydroxyphenyl) -2-[4-( 1 -naphthyl) -2-butylamino] - äthanol (Sm 263) Ein Gemisch von 8,5 g 1 -(3,5 -Dihydroxyphenyl) -2-amino- äthanol, 10 g 4-(1-Naphthyl)-2-butanon, 6 g Eisessig, 200 ml Methanol und 4 g Platinoxyd wird unter Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abfiitriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und zweimal ausgeäthert. Die Wasserphase wird anschliessend mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt, zweimal mit 100 ml Essigester extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril versetzt und man erhält 1-(3,5-Dihydroxyphenyl 2-[4-( 1 -naphthyl) -2-butylamino] -äthanol (Fp 166-169 C). Beispiel 2 1 -(4-Hydroxyphenyl) -2-[1 -(4-hydroxy-1 -naphthyl) -2 propylamino]-äthanol (Sm 542) 7,65 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, 10 g 2 (4-Hydroxy-1-naphthyl)-aceton, 6 g Eisessig, 4 g Platinoxyd und 200 ml Methanol werden bei Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Wasser und wässerigem Ammoniak versetzt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Essigester wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene 1-(4-Hydroxyphenyl) 2-[l-(4-hydroxy-l -naphthyl) -2-propylamino]-äthanol wird mit wässeriger Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, welches bei 199-202 C schmilzt. Analog werden hergestellt: Nr. Verbindung Salz mit Schmelzpunkt in C a 1 -(4-Hydroxyphenyl) -2 -[1 -(4 -methoxy-1 -naphthyl) -2 -propyl- (Base) 190-192 amino]-äthanol (Sm 541) b 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-methyl-1-naphthyl)-äthylamino]- HCI 162 äthanol (Sm 537) c 1 -(3 -Hydroxyphenyl) -2 -[2-(4 -methoxy-1 -naphthyl) -äthylamino] - HCI 142-144 äthanol (Sm 505) d 1 -(4-Hydroxyphenyl) -2 [2 -(4-hydroxy-1 -naphthyl) -äthylamino] - HCI 97 äthanol (Sm 245) kristallisiert mit 1 HzO e 1 -(3,4 -Dihydroxyphenyl) -2 -[2 -(4-methoxy-1 -naphthyl) -äthyl- HCI 195-196 amino]-äthanol (Sm 278) f 1 -(3 4-Dihydroxyphenyl) -2 -[2 -(4-hydroxy-1 -naphthyl) -äthyl- HBr 167-169 amino]-äthanol (Sm 279) g <RTI ID=2.9> 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[2-(4,8-dimethoxy-1-naphthyl)- HCI 198-199 amino]-äthanol (Sm 290) h 1 -(4 -Hydroxyphenyl) -2-[2-(1 -naphthyl) -äthylamino] - (Base) 143-146 äthanol (Sm 506) i 1 -(3,5 -Dihydroxyphenyl) -2-[2 -(4-hydroxy-1 -naphthyl) - HBr 222 äthylamino]-äthanol (Sm 261)
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Naphthylalkylaminen der Formel 1 EMI2.1 in der B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R1 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Gruppe -OR6, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, R4 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, R5 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -OR6 oder einen Alkylsulfonamidorest, R6 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Acylrest, und R9 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, in Form der Racemate oder als optisch aktive Formen bzw.ihrer jeweiligen physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Oxoverbindung der Formel 2 EMI2.2 mit einem Amin der Formel 3 EMI2.3 unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Stereoisomeren der Formel 1 in die reinen optischen Antipoden auftrennt.2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel 1 in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer in Form eines Säureadditionssalzes vorliegenden Verbindung der Formel 1 die Base freisetzt.
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Families Citing this family (3)
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BR112012022552A8 (pt) | 2010-03-10 | 2017-12-05 | Stanford Res Inst Int | uso de fenoterol e de análogos de fenoterol no tratamento de gliobastomas e astrocitomas e composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos |
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1970
- 1970-12-09 CH CH477773A patent/CH564509A5/xx not_active IP Right Cessation
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Also Published As
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CH564509A5 (de) | 1975-07-31 |
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Legal Events
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PL | Patent ceased |