CH365387A - Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten

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CH365387A
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CH
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benzylamine
mol
ethoxy
dimethylamino
dialkylaminoalkoxy
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CH5526758A
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Wolf Goldberg Moses
Teitel Sidney
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00Carboxylic acid amides
    • C07C233/01Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups

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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der Formel
EMI1.1     
   in    welcher R ein Dialkylaminoalkoxyradikal darstellt, das sich in 2- oder 4-Stellung befindet und dessen Kohlenstoffketten niedrig sind.



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Benzylamin der Formel
EMI1.2     
 mit einem   3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-halogenid    umsetzt. Das gebildete Hydrohalogenid des Benzylaminderivates kann gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz übergeführt werden.



   Zur Herstellung der Ausgangsmaterialien, nämlich 2-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin und 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin, werden am besten zuerst o-Hydroxy-benzaldehyd oder p-Hydroxybenzaldehyd mit dem gewünschten Dialkylaminoalkylhalogenid zwecks Verätherung in einem Lösungsmittel unter Rückfluss erhitzt. Das entstandene 2- oder 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzaldehyd wird dann mit Ammoniak reduktiv aminiert, um 2- oder 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin zu erhalten. Dies geschieht vorzugsweise durch Hydrierung unter Druck bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Raney-Nickel und in einer ammoniakalischen Alkohollösung.



   Die erfindungsgemässe Umsetzung zwischen dem Amin und der Halogenverbindung wird vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Acetonitril, und unter Erhitzen am Rückfluss vorgenommen. Das bei der Reaktion anfallende 2oder 4-   (Dialkylaminoalkoxy) - N -    (3,4,5-trimethoxybenzoyl)-benzylaminhydrohalogenid wird am besten zuerst isoliert und gereinigt. Es kann danach mit einer Base, wie z. B. Natriumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd, umgesetzt werden, um das freie Amin zu erhalten. Das freie Amin kann dann mit einer Säure gewünschtenfalls wieder in ein pharmazeutisch brauchbares Salz übergeführt werden. Vorzugsweise kommen in Betracht: die Hydrohalogenide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Toluolsulfonate, Citrate, Oxalate, Ascorbate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Kampfersulfonate und Benzolsulfonate.



   Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sollen als Antiemetica Verwendung finden, z. B. für die Unterdrückung von Übelkeit, wie sie hervorgerufen wird durch Verdauungsstörungen, Seekrankheit, Schwangerschaft oder durch die Verabreichung anderer Arzneimittel.



   Beispiel 1
12 g (0,051 Mol)   3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-    chlorid, gelöst in 75 cm Acetonitril, werden auf einmal zu 9,7 g (0,05 Mol) 4-(2-Dimethylamino äthoxy)-benzylamin, gelöst in 100 cm Acetonitril, gegeben. Die Mischung wird während 8 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht und dann gekühlt.



  Die erhaltene kristalline Masse wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 4-(2-Dimethylaminoäthoxy)-N   (3,4,5 - trimethoxy - benzoyl)-benzylamin-hydrochlorid    vom Schmelzpunkt   185-186".   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 66 g (1,04 Mol) Natriummethoxyd   (85 0/o)     und 108 g (1 Mol) 2-Dimethylamino-äthylchlorid werden zu 122 g (1 Mol) p-Hydroxybenzaldehyd in 1 Liter Chlorbenzol zugegeben. Die Mischung wird gerührt und während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt und das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird auf dem Dampfbad im Wasserstrahlvakuum eingedampft, und das zurückbleibende Ö1 wird im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält 4-(2-Dimethylamino-äthoxy)benzaldehyd vom Siedepunkt   145"j2,2    mm;   n2E5,      1,5471.   



   Zwei Teelöffel Raney-Nickel-Katalysator werden einer Lösung von 65,6 g (0,34 Mol) 4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-benzaldehyd in 300   cm3    100/o ammoniakalischem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird bei   809    und einem Druck von 68 At. hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die flüchtigen Stoffe werden abdestilliert, und das zurückbleibende Ö1 wird im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält das 4-(2 Dimethylamino-äthoxy)-benzylamin vom Siedepunkt   120-123W0,3 mm; n2r, 5= 1, 1,5321.   



   Eine aliquote Menge des Amins wird mit einer Lösung von Oxalsäure in Äther behandelt. Man erhält kristallines 4-(2-Dimethylamino-äthoxy)-benzylamin-dioxalat-monohydrat vom Schmelzpunkt 163 bis   165     (kristallisiert aus   60U/o    Äthanol).



   Beispiel 2
11 g (0,5 Mol) 4-(2-Diäthylamino-äthoxy)-benzylamin vom Siedepunkt   13040,3    mm;   n2D=      1,    1,5220 (in Analogie zu den Angaben von Beispiel 1 hergestellt), gelöst in 100   cm3    trockenem Benzol, werden mit 12 g (0,051 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid, gelöst in 75 cm trockenem Benzol, umgesetzt, worauf sich eine gummiartige Substanz bildet.



  Die Mischung wird während 8 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht und dann gekühlt. Die erhaltene feste Masse wird abfiltriert und aus Methanol  Ather    kristallisiert. Man erhält 4-(2-Diäthylamin   äthoxy) - N - (3,4,5- trimethoxybenzoyl) - benzylamin-    hydrochlorid vom Schmelzpunkt   172-173".   



   Beispiel 3
10,4 g (0,05 Mol) 4-(3-Dimethylamino-propoxy)benzylamin werden gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 12 g (0,051 Mol)   3 ,4,5-Tri-    methoxy-benzoylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(3   Dimethylamino-propoxy-N-(3 ,4,Stnmethoxyberzoyl)-      benzylamin-hydrochlorid,    welches aus Methanol Äther kristallisiert. Schmelzpunkt   1631650.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 76 g (0,62 Mol) p-Hydroxy-benzaldehyd und 73 g (0,6 Mol) 3-Dimethylamino-propylchlorid werden gemäss den Angaben von Beispiel 1 umgesetzt.



  66,2 g (0,32 Mol) des erhaltenen 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-benzaldehyds vom Siedepunkt   143 l       1,1 mm; n26= 1, 1,5415 werden ebenfalls gemäss den    Angaben von Beispiel 1 mit ammoniakalischem Äthanol reduktiv aminiert. Man erhält 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-benzylamin vom Siedepunkt   12440,5 mm; n2D5= 1, 1,5235.   



   Beispiel 4
9,7 g (0,05 Mol) 2-(2-Dimethylamino-äthoxy)benzylamin werden gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 12 g (0,051 Mol)   3,4,5-      Trimethoxy-benzoylchlorid    umgesetzt. Man erhält    2-(2-Dimethylamino- äthoxy)-N-(3 -N-(3,4,5-trimethoxy-      benzoyl)- benzylamin- hydrochlorid- hemihydrat,    das aus   Methanol-Äthanol-Äther    kristallisiert. Schmelzpunkt   1992000.   



   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 122 g (1 Mol) Salicylaldehyd und 108 g (1 Mol) 2-Dimethylamino-äthyl-chlorid werden gemäss den Angaben von Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 2-(2-Dimethylamino-äthoxy) -benzaldehyd vom Siedepunkt   1000l0, 15    mm;   25      1,    1,5348. 65,6 g (0,34 Mol) 2-(2-Dimethylamino-äthoxy)-benzaldehyd werden ebenfalls gemäss den Angaben von Beispiel 1 reduktiv aminiert. Man erhält   2-(2-Dimethylamino-    äthoxy)-benzylamin vom Siedepunkt   100"i0,4    mm;   n2D5= 1, 5260.      

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von B nzylaminderi- vaten der Formel EMI2.1 in welcher R ein Dialkylaminoalkoxyradikal darstellt, das sich in 2- oder 4-Stellung befindet und dessen Kohlenstoffketten niedrig sind. dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylamin der Formel EMI2.2 mit einem 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-halogenid umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das gebildete Hydrohalogenid des Benzylaminderivates in die frei Base oder in ein anderes Salz überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial ein 4-(Dialkylaminoalkoxy)-benzylamin verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 4-(2 Dimethylamino-äthoxy)-benzylamin verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 4-(2 (Diäthylamino-äthoxy)-benzylamin verwendet.
CH5526758A 1957-02-19 1958-01-30 Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten CH365387A (de)

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