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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylaminderivaten und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R ein Dialkylaminoalkoxyradikal darstellt, das sich in 2- oder 4-Stellung des betreffenden Ringes befindet und dessen'Kohlenstoffketten niedrig sind, und deren Salzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Benzylamin der allgemeinen Formel :
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umgesetzt werden, um das freie Amin zu erhalten.
Das freie Amin kann dann mit einer Säure gewünschtenfalls wieder in ein pharmazeutisch brauchbares Salz übergeführt werden. Vorzugsweise kommen in Betracht : die Hydrohalogenide, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Toluolsulfonate, Citrate, Oxalate, Ascorbate, Tartrate, Acetate, Salicylate, Kamphersulfonate und Benzolsulfonate.
Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung sollen als Antiemetika Verwendung finden, z. B. für die Unterdrückung von Übelkeit, wie sie hervorgerufen wird durch Verdauungsstörungen, Seekrankheit, Schwangerschaft oder durch die Verabreichung anderer Arzneimittel.
Beispiel 1 : 12 g (0, 051 Mol) 3, 4, 5-Trimeth- oxy-benzoylchlorid gelöst in 75 cm3 Acetonitril werden auf einmal zu 9, 7 g (0, 05 Mol) 4- (ss-Di- methylamino-äthoxy)-benzylamin, gelöst in 100 cm3 Acetonitril, gegeben. Die Mischung wird während 8 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht und dann gekühlt. Die erhaltene kristalline Masse wird abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und aus Acetonitril umkristallisiert.
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vom Schmelzpunkt 185-186 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 66 g (1, 04 Mol) Natriummethylat (85%)
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wird gerührt und während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt und das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert. Das Filtrat wird auf dem Dampfbad im Wasserstrahlvakuum eingedampft und das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum fraktioniert. Man erhält 4- (ss-Dimethylamino-äthoxy)-benzaldehyd vom Siedepunkt 1450 Cf2, 2 mm ; n13 = 1, 5471.
Zwei Teelöffel Raney-Nickel-Katalysator werden einer Lösung von 65, 6 g (0, 34 Mol) 4- (ss-Dimethylamino-äthoxy)-benzaldehyd in 300 cm3 10% ammoniakalischem Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird bei 800 C und einem Druck von 68 at hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die flüchtigen Stoffe werden abdestilliert und das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum
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erhält kristallines 4-(ss-Dimethylamino-äthoxy)benzylamin-dioxalat-monohydrat vom Schmelzpunkt 163#165 C (kristallisiert aus 60% Äthanol).
Beispiel 2 : 11 g (0, 5 Mol) 4- (ss-Diäthyl- amino-äthoxy)-benzylamin vom Siedepunkt 130 C/0, 3 mm ; n = 1, 5220 (in Analogie zu den Angaben von Beispiel 1 hergestellt), gelöst in 100 cm3 trockenem Benzol, werden mit 12 g (0, 051 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid, gelöst in 75 cm3 trockenem Benzol, umgesetzt, worauf sich eine gummiartige Substanz bildet.
Die Mischung wird während 8 Stunden gerührt und unter Rückfluss gekocht und dann gekühlt.
Die erhaltene feste Masse wird abfiltriert und aus Methanol-Äther kristallisiert. Man erhält
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punkt 172-173 C.
Beispiel 3 : 10, 4 g (0, 05 Mol) 4- (y-Dimethylamino-propoxy)-benzylamin werden gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 12 g (0, 051 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid um-
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kristallisiert. Schmelzpunkt 163-165 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 76 g (0, 62 Mol) p-Hydroxy-benzaldehyd und 73 g (0, 6 Mol) y-Dimethylamino-propyl- chlorid werden gemäss den Angaben von Beispiel l umgesetzt. 66, 2 g (0, 32 Mol) des erhaltenen 4-(#-Dimethylamino-propoxy)-benzaldehyds vom Siedepunkt 143 C/1, 1 mm ; n = 1, 5415 werden ebenfalls gemäss den Angaben von Beispiel 1 mit ammoniakalischem Äthanol reduktiv aminiert.
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(y-Dimethylamino-propoxy) -benzyl-1, 5235.
Beispiel 4 : 9, 7 g (0, 05 Mol) 2- (ss-Dimethyl- amino-äthoxy)-benzylamin werden gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren mit 12 g (0, 051 Mol) 3, 4, 5-Trimethoxy-benzoylchlorid um-
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drochlorid-hemihydrat, das aus Methanol-Äthanol- Äther kristallisiert. Schmelzpunkt 199-2000 C.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : 122 g (1 Mol) Salicylaldehyd und 108 g (1 Mol) ss-Dimethylamino-äthylchlorid werden gemäss den Angaben von Beispiel 1 umgesetzt.
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gemäss den Angaben von Beispiel 1 reduktiv aminiert. Man erhält 2- (ss-Dimethylamino-
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C/PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylaminderivaten der allgemeinen Formel :
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in welcher R ein Dialkylaminoalkoxy-Radikal darstellt, das sich in 2- oder 4-Stellung des betreffenden Ringes befindet und dessen Kohlenstoffketten niedrig sind, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylamin der allgemeinen Formel :
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in welcher R das gleiche wie oben bedeutet, mit einem 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-halogenid umsetzt und das gebildete Hydrohalogenid gegebenenfalls in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.