AT311969B

AT311969B - Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Aminophenylalkylaminen sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT311969B
Application number: AT262472A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1971-03-15
Filing date: 1971-03-15
Publication date: 1973-12-10

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wirksamen, heterocyclischen Aminophenylalkylaminen der allgemeinen Formel
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sowie von deren Stäureadditionssalzen, worin R1 und E ? unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, m Null oder 1 ist, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
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WasserstoffHalogen oder die Methylgruppe ist, mit der Einschränkung, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 2- (3-Chlor- -4-piperidinophenyl)-propylamin ist.

Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, die eine oder mehrere der folgenden Merkmale haben : a) RI ist Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und m ist l ; b) E ? ist Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und m ist 1 ; c) R3 ist Wasserstoff oder die Methylgruppe und m ist l ; d) die Gruppe #C(R1)(R2)#m CH(R3)- hat insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatome ;
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worin R8 und R9 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben ; g) R'und R5 stellen zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Pyrrolidin-, Piperidin- oder
Homopiperidinrest dar ; h) R6 steht in p- oder m-Stellung zu dem Phenylring ; i) R7 steht in o-Stellung zu der Gruppe R6; j) R7 ist Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe ;

k) R6 ist eine Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidinrest.

Unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und R7 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe ist.

Das erfindungsgemässeverfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Wasserstoff ist, alkyliert oder acyliert wird, um R5 in eine andere unter die Definition für fallende Gruppe zu überführen, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindungen der Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

Die genannte Reduktionsreaktion ist prinzipiell gutbekannt und kann unter den verschiedensten Bedingungen vor sich gehen, jedoch wird vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie RaneyNickel, Platinoxyd, Palladium auf Tierkohle oder Palladium auf Bariumsulfat verwendet.

Die Substituenten R4, R5 und R7 in der gewünschten Verbindung der Formel (I) können zu andern Substituenten, die in die angegebene Definition für diese Gruppen fallen, umgesetzt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) können aus dem erfindungsgemässen Verfahren entweder als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze isoliert werden. Letztere Form ist für die meisten Zwecke bevorzugt, wobei insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie mit anorganischen Säuren oder Säuresalzen, in Frage kommen. Solche sind z. B. Natriumhydrogencarbonat, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Als organische Säuren sind zu nennen : organische Carbonsäuren, wie Bernstein-, Glycocoll-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, o-Acetylbenzoe-, Nicotin- oder Isonicotinsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Toluol-p-sulfon- oder Naphthalin-2-sulfonsäure.

Neben den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind auch andere Salze imRahmen der erfindungsgemäss hergestellten mitumfasst, z. B. solche mit Pikrin- oder Oxalsäure, die für die Reinigung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oder für die Herstellung anderer, z. B. pharmazeutisch annehmbarer, Säureadditionssalze herangezogen werden können oder für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen nützlich sind.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Base übergeführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd oder-alkoxyd, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Kalziumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, wie einemAlkali- oder Erdalkalicarbonat oder-hydrogencarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Kalziumcarbonat oder-hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylgruppen austauschenden Material oder einem beliebigen andern geeigneten Reagens.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden. Zum Beispiel kann ein Salz einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Verbindungsmittel, worin das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und so aus dem Reaktionsmedium entfernt wird, behandelt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher in ein anderes Säureadditionssalz übergeführt werden.

Wenn die Verbindung der Formel (I) ein Asymmetriezentrum enthält, wird sie meist in racemischer Form erhalten. Wenn zwei oder mehr Asymmetriezentren vorliegen, wird die Verbindung meist in Form einer Mischung der Racemate erhalten. Die einzelnen Racemate können in bekannter Weise isoliert und in reiner Form aus den Mischungen erhalten werden, z. B. durch wiederholte Rekristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln. Diese Racemate können nach einer Reihe bekannter Verfahren in die optischen Antipoden aufgeteilt werden.

Solche Verfahren sind in der Literatur beschrieben.

So können manche racemischen Mischungen inForm von eutektischen Mischungen anstatt in Form der Mischkristalle ausgefällt und auf diese Weise rasch getrennt werden. In diesen Fällen kann auch eine selektive Ausfällung möglich sein. Das Verfahren der chemischen Trennung ist jedoch allgemein bevorzugt. Für diesen Zweck werden aus der racemischen Mischung durch Reaktion mit einem optisch aktiven Trennungsmittel Diastereomere gebildet.

Die Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, wie D-und L-Trau-
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schied in der Löslichkeit der Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation einer Form und die Gewinnung eines der optisch aktiven Amine der Formel (I) aus der Mischung.

Ausserdem können optisch aktive Verbindungen natürlich nach den genannten Verfahren unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die bereits optisch aktiv sind, erhalten werden.

Wie bereits angedeutet, wurden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) als

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diese Verbindungen eine wirksame antientzündliche Wirkung in den genannten Dosen, ohne dass eine nachteilige Irritaion des Magens damit verbunden wäre, was bei andern bekannten sauren Antientzündungsmitteln häufig der Fall ist.

Für Menschen sind Dosen von etwa 1 bis 25 mg/kg im allgemeinen für die Erreichung der pharmakologischen Wirkung geeignet, obzwar natürlich in Hinblick auf alle gegebenen Umstände und die zu behandelnde Erscheinung die Dosis von einem Arzt auch anders festgelegt werden kann. Der angegebene Bereich ist nicht einschränkend aufzufassen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern : Beispiel 1 : 2- (4-Piperidinophenyl) -propionaldehyd (3 Mol) wurde zu einer Lösung von Ammoniak (51 g, 3 Mol) in 300 ml gekühltem Äthanol in einem Autoklaven mit 10 g Raney-Nickel gegeben. Unter einem anfänglichen Druck von 90 at begann die Wasserstoff-Absorption bei 400C und wurde in 30 min bei einer Endtemperatur von 700C vollendet. Destillation des filtrierten Reaktionsproduktes ergab 251 g 2- (4-Piperidino- phenyl)-propylamin, Sp. 112 bis 1140C/0, 25 mm Hg. Dieses wurde in sein Hydrochlorid übergeführt, welches einen Fp. von 226 bis 2290C besitzt, sowie in das Hemicarbonat-Hemihydrat mit einemFp. von 79 bis 820C (Zersetzung).

Unter Anwendung der Verfahrensweise dieses Beispiels wurden folgende Verbindungen erhalten :
4-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 117 bis 1200C/0, 15 mm Hg,
4-Piperidinophenyläthylamindihydrochlorid, Fp. 233 bis 235 C,
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bis 1120C/0, 15 mm Hg,2-Piperidinophenyläthylamin-Bemsteinsäuresalz, Fp. 168 bis 1690C, 2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylamin-Bemsteinsäuresalz, Fp. 155 bis 161 C, 1-Methyl-2-(4-piperidinophenyl)-äthylamin, Sp. 116 bis 120 C/0, 15 mm Hg, l-Methyl-2- (4-piperidinophenyl)-äthylamin-Bemsteinsäuresalz, Fp. 172 bis 173oC,
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N, N-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamindihydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C,
N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamindihydrochlorid, Fp. 250 bis 253 C.

Beispiel 2 : a) 4-Piperidinophenyläthylamin (9, 5 g, 0, 0465 Mol) wurde 8 h lang mit zeiger Ameisensäure (11, 9 g, 0,23 Mol) und 40%iger Formaldehydlösung (7,7 ml, 0, 1 Mol) unter Rückflu# erhitzt, Konz. Salzsäure (4,2 ml, 0, 05 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei 500C im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit 25%iger Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (K, COg) und filtriert.

Der Äther wurde abgedampft und ergab N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin mit einem Sp. von 121 bis 1230C/ 0, 02 mm Hg, welches bei Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyl- äthylamin-Dihydrochlorid mit einem Fp. von 250 bis 2530C ergab (aus abs. Äthanol).

In ähnlicher Weise wurde N, N-Dimethyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C, erhalten. b) 4-Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid (27, 7 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h lang in Trifluoressigsäureanhydrid (50 ml) gerührt. Die Lösung wurde in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (750 ml) gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur unter Vakuum getrocknet. Es wurde N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 110 bis 112 C, erhalten.

In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 2-(4-Piperidinophenyl)-propylamin-dihydrochlorid und Essigsäureanhydrid oder Trifluoressigsäureanhydrid N-Acetyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin, Fp. 70 bis 730C. bzw. N-Trifluoracetvl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin, Fp. 84 bis 87 C erhalten. c) 4-Piperidinophenäthylamin-Dihydrochlorid (10 g) wurde mit Trichloressigsäureanhydrid (66, 8 g) behandelt und bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt. Die Lösung wurde wie unter b) beschrieben verarbeitet und ergab N-Trichloracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp.

1100C nach Rekristallisation aus Isopropanol

d) N -Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin (3 g) in trockenem Aceton (50 ml) mit Methyljodid (5, 7 g) wurde bis fast zum Rückfluss erhitzt, und der Mischung wurde pulverisiertes Kaliumhydroxyd (2, 24 g) zugesetzt.

Die Mischung wurde 5 min lang unter Rückfluss erhitzt, von überschüssigem Methyljodid und Aceton auf einem Rotationsverdampfer befreit, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden in zwei Teile geteilt.

Ein Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, nach Entfernung des Natriumsulfats mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther (20 ml) versetzt und ergab N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyl- äthylamin-Hydrochlorid, Fp. 178 bis 180 C. In ähnlicher Weise wurde N-Methyl-N-trifluoracetyl-2- (4-piperi- dinophenyl)-propylamin-Hydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C, mit einem Erweichungspunkt bei etwa 183 C, erhalten.

Der andere Teil des ätherischen Extrakts wurde abgedampft und der Rückstand 3, 5 h in 90%igem Äthanol. welches 3, 74 g Kaliumhydroxyd enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na. SO4), filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde in siedendem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von Bernsteinsäure in Äthanol zur Herstellung des N-Methyl-4-piperidinophenyläthylamin-Succinats, Fp. 132 bis 133 C, gegeben.

In ähnlicher Wiese wurdeN-Methyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis245 C, erhalten. e) 4-Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid wurde mit 4-Piperidinophenylessigsäureanhydrid unter den für b) genannten Bedingungen zu N-(Piperidinophenylacetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 156 bis 158 C, umgesetzt.
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mertemperatur stehen gelassen. Die Mutterlauge wurde abdekantiert und eingedampft, und beide Rückstände wurden dann mit Äthylacetat/Wasser extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurde mit 2n-Salzsäure extrahiert, und die saure Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden filtriert und destilliert und ergaben N- (4-Piperidinophenyläthyl) -piperidin, Sp. 163 bis 166 C/0, 6 mm Hg. Beim Stehen verfestigte die Substanz und hatte nach Mahlen einen Fp. von 42 bis 44 C.

In ähnlicher Weise wurde N- [2- (4-Piperidinophenyl)-propyl]-piperidin-Dihydrochlorid, Fp. 265 C (Zers.), erhalten.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclischen Aminophenylalkylaminen der allgemeinen Formel EMI4.2 sowie von deren Säureadditionssalzen, worin d und Ie unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe EMI4.3 ?2- (3-Chlor-4-piperidinophenyl)-propylaminist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin R*, R2, R3, R6, R7 und m die oben genannte Bedeutung haben, in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel EMI5.1 worin It und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten reduziert wird, und gewünschtenfalls eine entstehende Verbindung,

worin R* und R5 Wasserstoff sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CH-Z-CHz-Y (IV) EMI5.2 überführen, worauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da# eine Verbindung der Formel (V), in welcher R6 die p-Piperidingruppe, R7 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe in m-Stellung, m die Zahl1, Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe sind und R3 Wasserstoff bedeutet ; in Gegenwart von Ammoniak reduziert wird.