AT311345B

AT311345B - Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclischen Aminophenylalkylaminen sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT311345B
Application number: AT221071A
Authority: AT
Inventors: Robert Nigel Williamso William; Alan Hicks Terence; Hilda Day Elaine
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1971-03-15
Filing date: 1971-03-15
Publication date: 1973-11-12

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakologisch wirksamen, heterocyclischen Phenylalkylaminderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen.

Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel :
EMI1.1
worin
RI und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, n eine Zahl von 1 bis 4 ist, m Null oder 1 ist, Rs Wasserstoff oder in einer einzigen der vorkommenden Positionen eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 C-Atomen bedeutet, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Rs Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Triha- logenacetyl-, Benzoyl- oder -CO-CH(R8)-R9-Gruppe bedeutet (worin RI Wasserstoff oder die Methylgruppe und R9 die 4-Piperidino- oder 3-Chlor- 4-piperidinophenylgruppe ist)

oder R4 und Rs zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die Gruppe R6 darstellen,
R6 die Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperidin-, Piperazin-, 4-Methyl-piperazin- oder Morpho- lingruppe und
R7 Wasserstoff, Halogen, die Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Methyl- amino-, Dimethylamino- oder die Gruppe-NHCOR'ist, worin R1 die oben genannte Bedeu- tung hat, mit der Einschränkung, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 2- (3-Chlor-4-pi- peridinophenyl)-propylamin ist.

Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, die folgende Merkmale haben : a) RI ist Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe und m ist l :
EMI1.2

EMI1.3

EMI1.4
oderoder -CO-CH(R8)-R9, worin R8 und R. 9 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben ; g) le und Rs stellen zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder
Homopiperidinrest dar ;
EMI1.5

Unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI1.6
worin n 1 bis 4 und
Rl und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und
R7 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe ist.

Für die Herstellung der genannten Verbindungen wird erfindungsgemäss ein Halogen- oder Aminophenyl-

alkylamin der allgemeinen Formel :
EMI2.1
worin
Rl bis R, R, m und n die oben genannte Bedeutung haben, R4 und RS die oben genannte Bedeutung haben oder eines davon eine die Aminogruppe schüt- zende Gruppe darstellt und
X Halogen oder die Aminogruppe ist, mit der Massgabe, dass nicht R7 und X beide Halogen oder Amino sind, mit-wenn X Halogen ist-einem Amin der allgemeinen Formel R6-H, worin R die oben genannte Bedeutung hat, und-wenn X die Aminogruppe ist-mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

EMI2.2
worin
EMI2.3
wobei Roder-0bedeutet, ist umgesetzt und danach gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen unterworfen. a) Wenn einer der Reste R4 oder Rs eine die Aminogruppe schützende Gruppe darstellt, Entfernung dieser
Gruppe durch Hydrolyse ; b) wenn R1 eine Nitrogruppe darstellt, Reduktion dieser Gruppe zu einer Aminogruppe ; c) wenn R1 eine Aminogruppe ist, Austausch dieser Gruppe durch ein Halogenatom in üblicher Weise, z.

B. durch eine Sandmeyer- oder Gattermann-Reaktion ; d) wenn R1 eine Aminogruppe ist, Umsetzung dieser Gruppe mit einem methylierenden oder acylieren- den Mittel zur Bildung einer Methyl- oder Dimethylaminogruppe oder der Gruppe-NHCOR, worin
RI die obige Bedeutung besitzt ; e) wenn Rs Wasserstoff ist, Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, um Rs zu einer andern, unter die obige Definition für Rs fallende Gruppe umzuwandeln ; f) wenn R4 und Rs Wasserstoff sind, Umsetzung der Verbindung mit einer Verbindung der Formel (IV) und erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt.

Diese Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit dem Amin R6-H oder einer Verbindung der Formel (IV) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, wobei die Reaktanten bei oder unterhalb Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden, je nach der Natur der speziellen Reaktanten, und die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxyd, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid durchgeführt wird. Wenn nach diesem Verfahren eine Verbindung hergestellt werden soll, worin R* und R beide Wasserstoff sind, kann die Gruppe -NR4Rs geschützt werden, z. B. durch Acylierung und nach der Kondensation die Schutzgruppe, z. B. im Falle einer Acylgruppe durch Hydrolyse, wieder entfernt werden.

Die Substituenten R4, R5 und R in der gewünschten Verbindung der Formel (I) können zu andern Substituenten, die in die angegebene Definition für diese Gruppen fallen, umgesetzt werden. Solch eine Umsetzung kann als letzter Schritt vorgenommen werden. So kann eine Nitrogruppe R7 zu einer Aminogruppe reduziert werden, z. B. katalytisch unter Verwendung von Platin oder Palladium oder unter Anwendung von nascierendem Wasserstoff, z. B. aus Zink oder Zinn und Salzsäure oder Essigsäure.
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durch Kondensation des primären Amins mit einer Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel (I) können aus dem erfindungsgemässen Verfahren entweder als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze isoliert werden. Letztere Form ist für die meisten Zwecke bevor-

zugt, wobei insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, nichttoxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie mit anorganischen Säuren oder Säuresalzen, in Frage kommen. Solche sind z. B. Natriumhydrogencarbonat, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure.

Als organische Säuren sind zu nennen : organische Carbonsäuren, wie Bernstein-, Glycocoll-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Salicyl-, o-Acetylbenzoe-, Nikotin-oder Isonikotinsäure, oder organische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, TOluol-p-sulfon- oder Naphthalin - 2- sulfonsäure.

Neben den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind auch andere Salze im Rahmen der erfindungsgemäss hergestellten mitumfasst, z. B. solche mit Pikrin-oder Oxalsäure, die für die Reinigung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oder für die Herstellung anderer, z. B. pharmazeutisch annehmbarer, Säureadditionssalze herangezogen werden können oder für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen nützlich sind.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Base überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd oder-alkoxyd, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Calciumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-hydrogencarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylgruppen austauschenden Material oder einem beliebigen andern geeigneten Reagens.

Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden. Zum Beispiel kann ein Salz einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Verdünnungsmittel, worin das entstehende anorganische Salz unlöslich ist und so aus dem Reaktionsmedium entfernt wird, behandelt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden.

Wenn die Verbindung der Formel (I) ein Asymmetriezentrum enthält, wird sie meist in racemischerForm erhalten. Wenn zwei oder mehr Asymmetriezentren vorliegen, wird die Verbindung meist in Form einer Mischung der Racemate erhalten. Die einzelnen Racemate können in bekannter Weise isoliert und in reiner Form aus den Mischungen erhalten werden, z. B. durch wiederholte Rekristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln.

Diese Racemate können nach einer Reihe bekannter Verfahren in die optischen Antipoden aufgeteilt werden.

Solche Verfahren sind in der Literatur beschrieben.

So können manche racemischen Mischungen in Form von eutektischen Mischungen anstatt in Form der Mischkristalle ausgefällt und auf diese Weise rasch getrennt werden. In diesen Fällen kann auch eine selektive Ausfällung möglich sein. Das Verfahren der chemischen Trennung ist jedoch allgemein bevorzugt. Für diesen Zweck werden aus der racemischen Mischung durch Reaktion mit einem optisch aktiven Trennungsmittel Diastereomeren gebildet.
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und L-Mandelsäure, D- und L-Apfelsäure oder D- und L-Milchsäure, zu Salzen umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit der Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisationeiner Form und die Gewinnung eines der optisch aktiven Amine der Formel (I) aus der Mischung.

Ausserdem können optisch aktive Verbindungen natürlich nach den genannten Verfahren unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die bereits optisch aktiv sind, erhalten werden.

Wie bereits angedeutet, wurden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) als pharmakologisch wertvoll erkannt, u. zw. beeinflussen sie das Zentralnervensystem von Tieren, wenn sie in Dosen von 20 bis 250 mg/kg verabreicht werden. Im besonderen ist ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem derart,
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tation des Magens damit verbunden wäre, was bei andern bekannten sauren Antientzündungsmitteln häufig der Fall ist.

Für Menschen sind Dosen von etwa 1 bis 25 mg/kg im allgemeinen für die Erreichung der pharmakologischen Wirkung geeignet, obzwar natürlich im Hinblick auf alle gegebenen Umstände und die zu behandelnde Erscheinung die Dosis von einem Arzt auch anders festgelegt werden kann. Der angegebene Bereich ist nicht einschränkend aufzufassen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern : B eis pie I 1 : 2- (4- Fluorphenyl) -propylamin (0, 2 Mol) und Piperidin (0, 24 Mol) wurden 3 h lang bei 1000C in Dimethylsulfoxyd (80 ml), enthaltend wasserfreies Kaliumcarbonat (0,2 Mol), gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, über Na 2S04 getrocknet, filtriert, eingedampft und destilliert und ergab - (-Piperidinophenyl)-propylamin, Sdp. 112 bis 114 C/0, 25 mm Hg.

Durch Anwendung ähnlicher Kondensationsreaktionen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 4-Pi-
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sation von 2, 2-Dimethyl-2- (4-fluorphenyl)-äthylamin mit Piperidin; N-Acetyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamin, Fp. 70 bis 73oC, durch Kondensation von N-Acetyl-2-(4-fluorphenyl)-propylamin mit Piperidin ; N- -(4-Piperidinophenylacetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 156 bis 158 C, durch Kondensation von N- (4-Piperidinophenylacetyl)-4-fluorphenyläthylamin mit Piperidin ; und N- (4-Piperidinophenyläthyl-piperidin, Sdp.

163 bis 166 C/0, 6 mm Hg, durch Kondensation von N-(4-Chlorphenyläthyl)-piperidin mit Piperidin.

Beispiel 2 : a) N-Methyl-4-aminophenyläthylamin (1 Mol), Kaliumcarbonat (1,1 Mol), Kuprojodid (0,015 Mol), Kaliumjodid (0, 015 Mol) und 1,5-Dibrompentan (1,5 Mol) wurden bei 130 C 5 h lang in Dimethylformamid (200 ml) gerührt. Nach Aufarbeiten der Reaktionsmischung wie im Beispiel 3 f) wurdeN-Methyl-4-piperidino- phenyläthylamin erhalten und als Salz der Bernsteinsäure isoliert, Fp. 132 bis 1330C.
EMI4.1

Unter Anwendung ähnlicher Vorgangsweisen, wie oben beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 4-Piperidinophenyläthylamin, Sdp. 117 bis 120 C/0, 15 mm Hg, durch Kondensation von N-Ace- tyl-4-aminophenyläthylamin und 1, 5- Dichlorpentan und nachfolgende Hydrolyse;

N-(4-Piperidinophenyläthyl)- - piperidin, Sdp. 163 bis 166 C/0, 6 mm Hg durch Kondensation von 4-Aminophenyläthylamin mit 2 Äquiva-
EMI4.2
Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden folgende Verbindungen hergestellt : 4-Piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid, Fp. 233 bis 2350C, 4-Piperidinophenyläthylamin-carbonat, Fp. 91 bis 95 C, 3-Piperidinophenyläthylamin, Sdp. 110 bis 1120C/0, 15 mm Hg, 3-Piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid, Fp. 218 bis 220OC, 2-(3-Piperidinophenyl)-propylamin, Sdp. 122 bis 1240C/0, 3 mm Hg, 2-(3-Piperidinophenyl)-propylamin-succinat, Fp. 141 bis 142 C, 2-(3-Chlor-4-piperidinophenyl)-propylamin-dihydrochlorid, Fp. 216 bis225 C, 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Sdp.

163 bis 164 C/3 mm Hg, 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid, Fp. 198 bis 200 C, 2-Piperidinophenyläthylamin, Sdp. 90 bis 1100C/0, 7 mm Hg, 2-Piperidinophenyläthylamin-succinat, Fp. 168 bis 169 C, 4- (4-Piperidinophenyl)-n-butylamin. (1/3 Hydrogencarbonat), Fp. 93 C, 4-(4-Piperidinophenyl)-n-butylamin-succinat, Fp. 158 bis 160OC, 3-(4-Piperidinophenyl)-propylamin-dihydrochlorid, Fp. 1800C (Zers.), l-Methyl-2- (4-piperidinophenyl)-äthylamin, Sdp. 116 bis 1200C/0. 15 mm Hg, l-Methyl-2- (4-piperidinophenyl)-äthylamin-succinat, Fp. 172 bis 173 C, 4-(3-Chlor-4-piperidinophenyl)-n-butylamin-succinat, Fp. 147 bis 149 C, N- [2- (4-Piperidinophenyl)-propyl]-piperidin-dihydrochlorid, Fp.

2650C (Zers.),
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(4-Piperidinophenyläthyl) -piperidin,N,N-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamin-dihydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C, N, N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid, Fp. 250 bis 2530C.

Beispiel 3 : a) 4-Piperidinophenyläthylamin (9, 5 g, 0,0465 Mol) wurde 8 h lang mit CCiger Ameisensäure (11,9 g, 0,23 Mol) und 40iger Formaldehydlösung (7, 7 ml, 0, 1 Mol) unter Rückfluss erhitzt. Konz. Salzsäure (4, 2 ml, 0,05 Mol) wurde zugegeben und die Mischung bei 500C im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit ZSiger Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (K2CO s) und filtriert. Der Äther wurde abgedampft und ergab N.

N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin mit einem Sdp. von 121 bis 1230C/0, 02 mm Hg, welches bei Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff N,N-Dimethyl-4-piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid mit einem Fp. von 250 bis 2530C ergab (aus abs. Äthanol).

In ähnlicher Weise wurde N,N-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamin-dihydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C, erhalten. b) 4-Piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid (27, 7 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h lang in Trifluoressigsäureanhydrid (50 ml) gerührt. Die Lösung wurde in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (750 ml) gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur unter Va-
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c) 4-Piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid (10 g) wurde mit Trichloressigsäureanhydrid (66,8 g) behandelt und bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt.

Die Lösung wurde, wie unter b) beschrieben, verarbeitet und ergab N-Trichloracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. IIOOC, nach Rekristallisation aus Isopropanol. d) N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin (3 g) in trockenem Aceton (50 ml) mit Methyljodid (5, 7 g) wurde bis fast zum Rückfluss erhitzt, und der Mischung wurde pulverisiertes Kaliumhydroxyd (2, 24 g) zugesetzt.

Die Mischung wurde 5 min lang unter Rückfluss erhitzt, von überschüssigem Methyljodid und A ceton auf einem Rotationsverdampfer befreit, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden in zwei Teile geteilt.

Ein Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, nach Entfernung des Natriumsulfats mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther (20 ml) versetzt und ergab N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin-hydrochlorid, Fp. 178 bis 1800C. In ähnlicher Weise wurde N-Methyl-N-trifluoracetyl-2- (4-piperidinophenyl)-propylamin-hydrochlorid, Fp. 240 bis 243 C, mit einem Erweichungspunkt bei etwa 1830C erhalten.

Der andere Teil des ätherischen Extrakts wurde abgedampft und der Rückstand 3,5 h in 90%igem Äthanol, welches 8,74 g Kaliumhydroxyd enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na. SO), filtriert und zu einem Öl eingedampft.

Dieses wurde in siedendem Äthanol gelöst und zu einerLösung von Bern-
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erhalten. e) 4-Piperidinophenyläthylamin-dihydrochlorid wurde mit 4-Piperidinophenylessigsäure-anhydrid unter den für b) genannten Bedingungen zu N- (Piperidinophenylacetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 156 bis 158 C, umgesetzt. f) 4-Piperidinophenyläthylamin (11,69 g, 0,573 Mol) wurde mit Dimethylformamid (85 ml), Kaliumcar-
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einem Ölbad unter Rühren für 5, 5 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auskühlen und über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Mutterlauge wurde abdekantiert und eingedampft, und beide Rückstände wurden dann mit Äthylacetat/Wasser extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit 2n-Salzsäure extrahiert, und die saure Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte wurden filtriert und destilliert und ergaben N- (4-Piperidinophenyläthyl) -piperidin, Sdp. 163 bis 1660C/0, 6 mm
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erhalten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, heterocyclischen Aminophenylalkylaminen der allgemeinen Formel : EMI5.5 sowie von deren Säureadditionssalzen. worin Rl und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, n eine Zahl von 1 bis 4 ist, m Null oder 1 ist, Rs Wasserstoff oder in einer einzigen der vorkommenden Positionen eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und Rs Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Triha- <Desc/Clms Page number 6> logenacetyl-, Benzoyl- oder -CO-CH(R8)

-R9-Gruppe bedeutet (worin RB Wasserstoff oder die Methylgruppe und R9 die 4-Piperidino- oder 3-Chlor-4-piperidinophenylgruppe ist) oder R4 und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die Gruppe R6 darstellen, R6 die Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperidin-, Piperazin-, 4-Methylpiperazin-oder Morpho- lingruppe und R7 Wasserstoff, Halogen, die Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Methyl- amino-, Dimethylamino- oder die Gruppe-NHCOR ist, worin RI die oben genannte Bedeu- tung hat, mit der Einschränkung, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 2- (3-Chlor-4-pi- peridinophenyl)-propylamin ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogen- oder Aminophenylalkylamin der allgemeinen Formel :

EMI6.1 worin Rl bis Rs, R7, m und n die oben genannte Bedeutung haben, R4 und Rs die obige Bedeutung haben oder eines davon eine die Aminogruppe schützende Gruppe darstellt und X Halogen oder die Aminogruppe ist, mit der Massgabe, dass nicht R7 und X beide Halogen oder Amino sind, mit-wenn X Halogen ist-einem Amin der allgemeinen Formel R6-H, worin R6 die oben genannte Bedeutung hat, und-wenn X die Aminogruppe ist-mit einer Verbindung der allgemeinen Formel : EMI6.2 worin Y Halogen und EMI6.3 bedeutet, ist, umgesetzt wird und danach gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterworfen wird :

a) Wenn einer der Reste R4 oder Rs eine die Aminogruppe schützende Gruppe darstellt, Entfernung dieser Gruppe durch Hydrolyse ; b) wenn R7 eine Nitrogruppe darstellt, Reduktion dieser Gruppe zu einer Aminogruppe ; EMI6.4 d) wenn R7 eine Aminogruppe ist, Umsetzung dieser Gruppe miteinem methylierenden oder acy- lierenden Mittel zur Bildung einer Methyl-oder Dimethylaminogruppe oder der Gruppe - NHCOR1, worin RI die obige Bedeutung besitzt ; e) wenn Rs Wasserstoff ist, Umsetzung mit einem Alkylierungs- oder Acylierungsmittel, um R zu einer andem, unter die obige Definition für R5 fallende Gruppe umzuwandeln ; f) wenn R4 und R5 Wasserstoff sind, Umsetzung der Verbindung mit einer Verbindung der For- mel (IV) ;

und erforderlichenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Säureaddi- tionssalz übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (III), worin RI und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und R3 Wasserstoffist, m =1, n eine Zahl von 1 bis 4, X Halogen oder die Aminogruppe in der p- Stellung, R7 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe in der m-Stellung und RI und RS unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine die Aminogruppe schützende Gruppe bedeuten, mit Piperidin, wenn X Halogen ist, oder mit einem l, 5-Dihalogenpentan, wenn X die Aminogruppe ist, umgesetzt wird und danach eine gegebenenfalls vorliegende Schutzgruppe für die Aminogruppe entfernt wird. <Desc/Clms Page number 7> 3.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Schutzgruppe für die Aminogruppe eine Acylgruppe verwendet wird, die nach der Kondensationsreaktion durch Hydrolyse entfernt wird.