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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen Phenylalkylaminderivaten in welchen der Phenylring durch eine heterocyclische Aminogruppe substituiert ist, sowie von deren Säureadditionssalzen.
Die neuen, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben die allgemeine Formel :
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3Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, le Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Trihalogenacetyl-, Benzoyl- oder -CO-CH(R8)-R9 -Gruppe bedeutet (worin Ra Wasserstoff oder die Methylgruppe und R9 die 4-Piperidino-oder 3-Chlor-4-piperidinophenylgruppe ist) oder RI und R5 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom die Gruppe R6 darstellen, RI die Pyrrolidin-, Piperidin-, Homopiperidin-, Piperazin-, 4-Methylpiperazin- oder Morpholingruppe und R7 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe ist mit der Einschränkung, dass die Verbindung der Formel (I)
nicht 2- (3-Chlor-4-piperidinophenyl) propylamin ist.
Bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind solche, die eine oder mehrere der folgenden Merkmale haben :
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<tb>
<tb> a) <SEP> Rl <SEP> ist <SEP> Wasserstoff, <SEP> die <SEP> Methyl- <SEP> oder <SEP> Athylgruppe <SEP> ; <SEP>
<tb> b) <SEP> R2 <SEP> ist <SEP> Wasserstoff, <SEP> die <SEP> Methyl- <SEP> oder <SEP> Äthylgruppe;
<tb> c) <SEP> R3 <SEP> ist <SEP> Wasserstoff. <SEP> oder <SEP> die <SEP> Methylgruppe <SEP> ; <SEP>
<tb> d) <SEP> die <SEP> Gruppe <SEP> (R1)(R2)-CH(R3)- <SEP> hat <SEP> insgesamt <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> Kohlenstoffatome <SEP> ;
<SEP>
<tb> e) <SEP> Ri <SEP> ist <SEP> Wasserstoff <SEP> oder <SEP> die <SEP> Methylgruppe;
<tb> f) <SEP> R5 <SEP> ist <SEP> Wesserstoff, <SEP> die <SEP> Methyl-, <SEP> Acetyl-, <SEP> Trichloracetyl-, <SEP> Trifluoracetylgruppe <SEP> oder <SEP> -CO-CH(R8)-R9,
<tb> worin <SEP> R8 <SEP> und <SEP> R9 <SEP> die <SEP> für <SEP> Formel <SEP> (I) <SEP> genannte <SEP> Bedeutung <SEP> haben <SEP> ; <SEP>
<tb> g) <SEP> R4 <SEP> und <SEP> R5 <SEP> stellen <SEP> zusammen <SEP> mit <SEP> dem <SEP> benachbarten <SEP> Stickstoffatom <SEP> einen <SEP> Pyrrolidin-, <SEP> Piperidin- <SEP> oder <SEP>
<tb> Homopiperidinrest <SEP> dar <SEP> ; <SEP>
<tb> h) <SEP> R6 <SEP> steht <SEP> in <SEP> p-oder <SEP> m-Stellung <SEP> zu <SEP> dem <SEP> Phenylring <SEP> ; <SEP>
<tb> i) <SEP> R7 <SEP> steht <SEP> in <SEP> o-Stellung <SEP> zu <SEP> der <SEP> Gruppe <SEP> R6 <SEP> ;
<SEP>
<tb> j) <SEP> R7 <SEP> ist <SEP> Wasserstoff, <SEP> Halogen <SEP> oder <SEP> die <SEP> Methylgruppe
<tb> k) <SEP> R6 <SEP> ist <SEP> ein <SEP> Pyrrolidin-, <SEP> Piperidin- <SEP> oder <SEP> Homopiperidinrest.
<tb>
Unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Rlund R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten und R7 Wasserstoff, Chlor, Brom oder die Methylgruppe ist.
Das Herstellungsverfahren für die genannten Verbindungen besteht darin, dass eine. Vitroso- oder Vitrorverbindung der allgemeinen Formel :
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dass R16 die Gruppe-NOist, R Chlor oder Brom bedeutet und R15 Wasserstoff ist und für den Fall, dass RNO ist, R14 die Bedeutung von hatundRlswasserstoffist, oder R14 und R15zusammen eine Valenzbindung darstellen, reduziert wird, worauf gewünschtenfalls die entstehende Verbindung der Formel (I), worin RI und R5 Wasserstoff bedeuten, alkyliert, entsprechend acyliert oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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bindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die genannte Reduktionsreaktion ist prinzipiell gut bekannt und kann unter den verschiedensten Bedingungen vor sich gehen, z. B. elektrolytisch unter Verwendung von Wasserstoff in Ge genwart eines geeigneten Katalysators, wie Raney-Nickel, Platinoxyd, Palladium auf Tierkohle oder Palladium auf Bariumsulfat, oder mit einem chemischenReduktionsmittel, wieNatrium-oder Aluminiumamalgam in Äthanol, Zink und Salzsäure, Natrium in Äthanol, Diboran, Diäthylsilan und Bortrichlorid, Hydrazinhydrat in Gegenwart von Raney-Nickel, Raney-Nickel in wässerigem Alkali, Lithiumaluminiumhydrid allein oder zusammen mit Aluminiumchlorid oder Natriumborhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Palladium-, Kupfer-, Platin- oder Nickelsalzen oder zusammen mit Kobaltchlorid.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können aus dem erfindungsgemässen Verfahren entweder als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze isoliert werden. Letztere Form ist für die meisten Zwecke bevorzugt, wobei insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren, nicht toxischen Additionssalze mit geeigneten Säuren, wie mit anorganischen Säuren oder Säuresalze, in Frage kommen. Solche sind z. B. Natriumhydrogen-
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Neben den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen sind auch andere Salze im Rahmen der erfindungsgemäss hergestellten mitumfasst, z. B. solche mit Pikrin- oder Oxalsäure, die für die Reinigung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen oder für die Herstellung anderer, z.
B. pharmazeutisch annehmbarer, Säureadditionssalze herangezogen werden können oder für die Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung der Basen nützlich sind.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann nach bekannten Verfahren in die freie Base überführt werden, z. B. durch Behandlung mit einer Base, wie einem Metallhydroxyd oder-alkoxyd, insbesondere einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-oder Kalziumhydroxyd, mit einem Metallcarbonat, wie einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder-hydrogencarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Kalziumcarbonat oder-hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einem Hydroxylgruppen austauschenden Material oder einem beliebigen andern geeigneten Reagens.
Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann auch nach bekannten Verfahren in ein anderes Säureadditionssalz überführt werden. Zum Beispiel kann ein Salz einer anorganischen Säure mit einem Metallsalz, z. B. einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz einer Säure, in einem geeigneten Verdünnungsmittel, worin das entstehende anorganische : Salz unlöslich ist und so aus dem Reaktionsmedium entfernt wird, behandelt werden. Ein Säureadditionssalz kann auch durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher inein anderes Säureadditionssalz überführt werden.
Wenn die Verbindung der Formel (I) ein Asymmetriezentrum enthält, wird sie meist in racemischer Form erhalten. Wenn zwei oder mehr Asymmetriezentren vorliegen, wird die Verbindung meist in Form einer Mischung der Racemate erhalten. Die einzelnen Racemate können in bekannter Weise isoliert und in reiner Form aus den Mischungen erhalten werden, z. B. durch wiederholte Rekristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln. Diese Racemate können nach einer Reihe bekannter Verfahren in die optischen Antipoden aufgeteilt werden. Solche Verfahren sind in der Literatur beschrieben.
So können manche racemische : Mischungen in Form von eutektischen Mischungen anstatt in Form der Mischkristalle ausgefällt und auf diese Weise rasch getrennt werden. In diesen Fällen kann auch eine selektive Ausfällung möglich sein. Das Verfahren der chemischen Trennung ist jedoch allgemein bevorzugt. Für diesen Zweck werden aus der racemischen Mischung durch Reaktion mit einem optisch aktiven Trennungsmittel Diastereomeren gebildet.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, wie D- und L-Traubensäure, DibenzoyI-D-und-L-traubensäure, Diacetyl-D-und-L-traubensäure, ss-Camphersulfonsäure, D-und L-Mandelsäure, D- und L-Apfelsäure oder D- und L Milchsäure, zu Salzen umgesetzt werden. Der Unterschied in der Löslichkeit der Diastereomeren erlaubt die selektive Kristallisation einer Form und die Gewinnung eines der optisch aktiven Amine der Formel (I) aus der Mischung.
Ausserdem können optisch aktive Verbindungen natürlich nach den genannten Verfahren unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die bereits optisch aktiv sind, erhalten werden.
Wie bereits angedeutet, wurden die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel (I) als pharmakologisch wertvoll erkannt, u. zw. beeinflussen sie das Zentralnervensystem von Tieren, wenn sie in Dosen von 20 bis 250 mg/kg verabreicht werden. Im besonderen ist ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem derart, dass
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des Magens damit verbunden wäre, was bei andern bekannten sauren Antientzündungsmitteln häufig der Fall ist.
Für Menschen sind Dosen von etwa 1 bis 25 mg/kg im allgemeinen für die Erreichung der pharmakologischen Wirkung geeignet, obzwar natürlich im Hinblick auf alle gegebenen Umstände und die zu behandelnde Erscheinung die Dosis von einem Arzt auch anders festgelegt werden kann. Der angegebene Bereich ist nicht einschränkend aufzufassen.
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Äther (70 ml) wurde tropfenweise zu Lithiumaluminiumhydrid (2,6 g, 0, 0688 Mol) in Äther (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass ein schwaches Sieden unter Rückfluss aufrecht erhalten wurde (25 min), und über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf OOC ge- kühltundmit Wasser (5 ml) und Zotiger Natriumacetat-Trihydrat-Lösung (150 ml) behandelt.
Die Äther-Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase dreimal mit Äther extrahiert. Der Äther wurde mit NatriumchloridLösung gewaschen, getrocknet (NaSQ) und zu einem Öl abgedampft, welches destilliert wurde. Es wurde 3-Chlor-4-piperidinophenyläthylamin, Sp. 163 bis 1640C/3 mm Hg erhalten. Dieses wurde in sein Dihydrochlorid überführt, indem es mit Chlorwasserstoff in Ather behandelt wurde.
Das Dihydrochlorid bildete flockige Nadeln, Fp. 198 bis 2000C (unter Zers.) nachdem es aus Äthylacetat/Äthanol umkristallisiert war.
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Durch ähnliche Reduktionen von entsprechenden Nitrostyrolen wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
4-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 117 bis 1200C/0, 15 mm Hg, 4- Piperidinophenyläthylamindihydrochlorid, Fp. 233bis235 C,
4-Piperidinophenyläthylamincarbonat, Fp.91bis95 C,
3-Piperidinophenyläthylamin, Sp. 110 bis 112 C/0, 15mm Hg, 3- Piperidinophenyläthylamindihydrochlorid, Fp. 218 bis 2200C, 2- (3-Piperidinophenyl) propylamin, Sp. 122 bis 1240C/0, 3 mm Hg, 2- (3-Piperidinophenyl)propylamin-Bernsteinsäuresalz, Fp.
141 bis 1420C,
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(3-Chlor-4-piperidinophenyl) propylamindihydrochlorid,2-Piperidinophenyläthylamin-Bernsteinsäuresalz, Fp. 168 bis 1690C, 2,2-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)äthylamin-Bernsteinsäuresalz, Fp. 155 bis 161 C, 2- (4-Piperidinophenyl) propylamin, Sp. 112 bis 114 C/0, 25 mm Hg,
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Piperidinophenyl) propylamindihydrochlorid,dinophenyläthylamin-Dihydrochlorid mit einem Fp. von 250 bis 2530C ergab (aus abs. Äthanol).
In ähnlicher Weise wurde N,N-Dimethyl-2-(4-piperidinophenyl)-propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis 2430C, erhalten. b) 4- Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid (27,7 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h lang in Trifluoressigsäureanhydrid (50 ml) gerührt. Die Lösung wurde in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (750 ml) gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei Zimmertemperatur unter Vakuum getrocknet. Es wurde N-Trifluoracetyl-4-piperidinopheyläthylamin, Fp. 110 bis 1120C, erhalten.
In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung von 2-(4-Piperidinophenyl)propylamin-Dihydrochlorid un
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c) 4- Piperidinophenäthylamin-Dihydrochlorid (10 g) wurde mit Trichloressigsäureanhydrid (66, 8 g) be- handelt und bei Zimmertemperatur 20 h lang gerührt. Die Lösung wurde wie unter b) beschrieben verarbeitet und ergab N-Trichloracetyl-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 1100C nach Rekristallisation aus Isopropanol. d) N-Trifluoracetyl-4-piperidinophenyläthylamin (3 g) in trockenem Aceton (50 ml) mit Methyljodid
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gesetzt. Die Mischung wurde 5 min lang unter Rückfluss erhitzt, von überschüssigem Methyljodid und Aceton auf einem Rotationsverdampfer befreit, mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Äther extrahiert.
Die vereinigten
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ätherischen Extrakte wurden in zwei Teile geteilt.
Ein Teil wurde über Natriumsulfat getrocknet, nach Entfernung des Natriumsulfats mit einer gesättigten Lösungvon Chlorwasserstoff in Äther (20 ml) versetzt und ergab N-Methyl-N-trifluoracetyl-4-piperidinophenyl-
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halten.
Der andere Teil des ätherischen Extrakts wurde abgedampft und der Rückstand 3, 5 h in 900/oigem Äthanol, welches 3, 74 g Kaliumhydroxyd enthielt, unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Ätherextrakte mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet (Na SO4), filtriert und zu einem Öl eingedampft. Dieses wurde in siedendem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von Bern- steinsäure in Äthanolzur Herstellung des N - Methyl-4-piperidinophenyläthylamin-Succinats, Fp. 132 bis 1330C, gegeben.
In ähnlicher Weise wurde N-Methyl-2- (4-piperidinophenyl) propylamin-Dihydrochlorid, Fp. 240 bis 245 C, erhalten. e) 4-Piperidinophenyläthylamin-Dihydrochlorid wurde mit 4-Piperidinophenylessigsäureanhydrid unter den für b) genannten Bedingungen zu N- (Piperidinophenylacetyl)-4-piperidinophenyläthylamin, Fp. 156 bis 1580C, umgesetzt. f) 4-Piperidinophenyläthylamin (11, 69 g, 0, 573 Mol) wurde mit Dimethylformamid (85 ml), Kalium- carbonat (8,81 g), Cuprojodid (0,17 g), Kaliumjodid (0,15 g) und 1, 5 Dibrompentan (19,77 g, 0,086 Mol) in einem Ölbad unter Rühren für 5,5 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auskühlen und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Mutterlauge wurde abdekantiert und eingedampft, und beide Rückstände wurden dann mit Äthylacetat/Wasser extrahiert. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte wurden mit 2n-Salzsäure extrahiert, und die saure Lösung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Die wässerige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Extrakte
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(4-Piperidinophenyläthyl) piperidin,Inähnlicher Weise wurde N- [2- (4-Piperidinophenyl)-propyl] piperidin-Dihydrochlorid, Fp. 2650C (Zers. ), erhalten.
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