DE2836062A1

DE2836062A1 - N-(4-pyrazolidinyl)benzamide und deren salze und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2836062A1
Application number: DE19782836062
Authority: DE
Inventors: Jun Albert Duncan Cale; Carl Dalton Lunsford
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1977-08-19
Filing date: 1978-08-17
Publication date: 1979-03-01
Also published as: SE451723B; JPS6315273B2; YU41116B; NO149107C; NO149107B; CH645356A5; NL7808596A; ES472686A1; SE8303564L; SE7808694L; NZ188189A; AU521421B2; CH639374A5; FR2400511A1; HK42282A; YU198678A; FR2400511B1; SE444434B; FI68044B; IE781682L

Description

DR. BERG DIl'L.-lNG. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München

17.August 1978

A. H. ROBINS COMPANY, INC,

Richmond, Virginia 23220 USA

N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide und deren Salze und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Anwaltsakte 29 340

909809/0982

t (0(9)981272 Telegramme: Bukkonten: Hypo-Buk München 4410122850

988273 BEROSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swffi Code: HYPO DE MM

988274 TELEX: Siyec Vereinibuk München 453100 (BLZ 70020270) 98 3310 0524560 BERG d PoMeheck München 6S343-8O8 (BLZ 70010080)

Beschreibung

Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen mit anti- emetischen und magenentleerenden Eigenschaften, insbesondere bestimmte N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide, Gemische davon und Verfahren zur Anwendung der Mittel zur Behandlung von Emesis und der magenentleerenden Eigenschaften bei Warmblütlern mit minimalen Nebenwirkungen.

Es sind verschiedene Benzamidderivate bekannt, in denen einer der Substituenten des Benzamidstickstoffs ein Pyrrolidinylrest oder ein Piperidinylrest ist. So betrifft z.B. die US-PS 3 342 826 heterocyclische Aminalkyl-benzamide mit anti-emetischen Eigenschaften. Die in der US-PS 3 577 440 beschriebenen l-substituierten-3-Amidopyrrolidine weisen analgetische und anti-depressive Eigenschaften auf. In den US-PS'en 3 966 957 und 3 963 745 sind N-(l-substituierte-3-Pyrrolidinyl)benzamide und Thiobenzamide beschrieben, die insbesondere für die Emesis-Behandlung eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind N-(1,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinyl)benzamide der allgemeinen Formel (I). Die e~findungsgemäßen Verbindungen sind durch die folgende Formel gekennzeichnet:

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R² 3

N-C

R-N

^R I

worin
R ein niederer Alkylrest, ein niederer Cycloalkylrest oder

ein Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,
R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,

R ein Wasserstoffatom, niederer Alkyl- oder Phenylrest ist,

R ein Wasserstoffatom, ein Cyan-, Nitro-, Amin-, Fluor-, Chlor-, Brom-,Trifluormethyl-Rest, ein niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, Sulfamoylrest oder Acetamidrest ist, wobei R aus gleichen oder verschiedenen Resten bestehen kann und

η eine ganze Zahl von Null bis drei ist.

Gegenstand der Anmeldung sind ebenfalls die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen gemäß Formel I, da auch diese Salze als anti-emetische Verbindungen oder magenentleerende Verbindungen verwendet werden können. Es können sowohl organische als auch anorganische Säuren zur Bildung der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden, z.B.

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-f.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Amidoschwefelsäure, Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Benzoesäure usw. Die Salze werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Die anti-emetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach modifizierten Verfahren bestimmt wie sie in J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245-250, (1950) und J, Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966) beschrieben sind.

Die magenentleerende Wirksamkeit wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens bestimmt. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 117-221 g wurden für 24 Stunden in getrennten Maschenkäfigen ohne Nahrung gehalten, jedoch unter Verabreichung von Wasser nach Belieben. Die Versuchstiere wurden zu Gruppen von jeweils 8 Tieren zusammengefaßt. Den Ratten wurden zu einer bestimmten Zeit eine Menge von 0,9 mg/kg der Testverbindung in 5 %igem Acacia (0,4 ml/100 g Körpergewicht) intraperitoneal verabreicht. Den Versuchstieren der Vergleichsgruppen wurden 4 ml/kg reines Acacia verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde den Ratten mittels einer Magenröhre oral 3 ml Versuchsnahrung zugeführt, die aus Methylcellulose bestand, die mit Fleischbouillon, Kasein, Puderzucker und Getreidestärke zu einer halbfesten homogenen Paste ver-

909809/0962 -^r^

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mischt war. 16 Minuten nach der Verabreichung der Versuchsnahrung, das heißt, nach einer Zeit von insgesamt 90 Minuten werden die Ratten mittels Halswirbeldislokation getötet, geöffnet und der Magen entfernt. Die vollen Mägen werden auf einer analytischen Waage gewogen und dann werden sie geöffnet, gespült und dann werden die leeren Mägen erneut gewogen. Der Gewichtsunterschied zwischen dem vollen und dem leeren Magen ergibt die Nahrungsmenge, die im Magen verblieben ist. Diese Gewichtsmenge wird von 3,0 ml (verabreichte Nahrungsmenge) abgezogen und so wird die Menge der Nahrung ermittelt, die den Magen während der Versuchszeit verlassen hat.

Die bevorzugte Verwendung gemäß Beispiel 6 verringert Emesis um 87 %, wenn die Verbindung in einer Dosismenge von 5 mg/kg (s.c.) verabreicht wird und erhöht die Magenentleerungszeit sehr wesentlich, wenn die Verbindung in einer Dosis von 0,33 bis 9,0 mg/kg verabreicht wird.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Zurverfügungstellung neuer N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide. Die neuen N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide sollen anti-emetische und magenentleerende Eigenschaften aufweisen. Gegenstand der Anmeldung sind weiterhin Mittel mit anti-emetischen Eigenschaften und für die Kontrolle der Magenentleerung.

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Weitere Anwendungsbereiche und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen enthalten.

Der Ausdruck niederer Alkylrest bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.

Der Ausdruck niederer Cycloalkylrest erfaßt insbesondere cyclische Alkylreste mit 4-12 Kohlenstoffatomen, z.B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopentyl, Ethylcyclohexyl usw.

Der Ausdruck Phenylrest erfaßt den unsubstituierten Phenylrest und substituierte Phenylreste, wobei die Reste nicht reaktiv sind bzw. unter den hier vorliegenden Reaktionsbedingungen nicht reagieren, z.B. Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, Brom, Chlor und Fluor. Die substituierten Phenylreste haben vorzugsweise nicht mehr als drei Substituenten. Diese Substituenten können sich an verschiedenen Stellungen am Phenylkern befinden und wenn der Kern mit mehr als einem Substituenten substituiert ist, können die Reste gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen Positionen zueinander am Ring befinden. Die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste weisen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf, die in gera-

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AO

der oder verzweigter Kette angeordnet sein können. Die bevorzugten Substituenten sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Amin,. Hydroxy, Cyan, Acetamid, Sulfamoxyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Trifluormethyl.

Der Ausdruck Niedrigalkyl erfaßt gerade und verzweigte Ketten mit 1 bis 8 C-Atomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Unter dem Ausdruck Niedrigalkoxyrest ist ein Rest der Formel -O-Niedrig-Alkyl zu verstehen.

Der Ausdruck Phenylniedrigalkylrest erfaßt z.B. auch den Benzyl-, Phenethyl-, Phenpropyl- und 0O-Methylbenzylrest.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue 4-Amino-l,2-hydrocarby!pyrazolidine der Formel (II). Die Verbindungen sind durch die folgenden Formel charakterisiert:

R²

— N - H

R-N

R Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder Phenyl-niedrig-Alkyl ist,

909809/0962 " Γ

/in

R Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder Phenyl-niedrig-Alkyl ist,

R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ist.

Die Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom ist, werdai durch Erwärmen einer Mischung von 4-Halogen-1,2-hydrocarbylpyrazolidin und konzentriertem Ammoniumhydroxid in einer Stahlbombe für 7 Stunden bei etwa 125 bis 2OO°C hergestellt- Das Verfahren ist auch anwendbar

für die Herstellung von Verbindungen, worin R ein Niedrigalkylrest ist, z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl. Im letzteren Fall wird vorzugsweise eine Lösung des geeigneten niederen Alkylamins in einem niederen Alkanol verwendet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ein Phenylrest ist, werden durch Umsetzung von 1,2-Hydrocarbyl-4-arylsulfonyloxy-pyrazolidin und Anilin oder eines substituierten Anilins in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Das 1,2-Hydrocarbyl-4-arylsulfonyloxy-pyrazolidin wird im allgemeinen durch Umsetzung des Natriumsalzes des l,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinols mit Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in einem trockenen aprotischen Lösungsmittel z.B. Toluol hergestellt.

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-yf-

Das Verfahren zur Herstellung des 4-Äminopyrazolidinols aus dem 1,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinols ist in der DSPS 3 660 426 beschrieben.

Die neuen basischen Verbindungen gemäß den allgemeinen Formell I und II bilden Flucrkieselsäureadditionssalze und sind als Mottenschutzmittel verwendbar {vgl. OS-PS¹en 1 915 334 und 2 Ο75 359.

Die Benzamidverbiiidungen der allgemeinen Formel I können durch umsetzung von 4—Amino-1 ^-hydrcearfcQlpyrazolidin {II) mit einem geeignet substituierten Benzoylchlorid {III) gemäß der folgendem Reaktionsgleichung hergestellt werden:

R 1 -NH

COCl

II

1 2

worin R, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit der Ausnahme» daß R keine primäre Äminogtriippe ist.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine primäre Ämiuogruppe ist„ werden im allgemeinen durch

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die katalytische Hydrierung der Vorstufe der Formel I hergestellt, worin R eine Nitrogruppe ist. Alternativ dazu kann die Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt werden, wobei R ein Acetamidorest ist und wobei die Verbindung mit verdünnter Säure zur Bildung, des Aminorestes hydrolysiert wird.

Nach einem weiteren Herstellungsverfahren werden 1,2-Hydrocarbyl-4-phthalimidpyrazolidin«als Reaktionspartner verwendet. Die letzteren werden durch Umsetzung von 4-Chlor-l,2-hydrocarbylpyrazolidin und Kaliumphthalimid hergestellt. Das 1,2-Hydrocarbyl-4-phthalimidpyrazolidin wird mit verdünnter Mineralsäure hydrolisiert, die Mischung wird filtriert und das saure Filtrat alkalisch gemacht um das freie 4-Amino-1,2-hydrocarbylpyrazolidin freizusetzen, das mit einem entsprechenden Benzoylchlorid zum gewünschten N-(1,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinyl)benzamid umgesetzt wird.

Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden geeignet substituierte Benzoesäuren mit Ethylchlorcarbonat in Gegenwart von Triethylamin in Methylenchlorid bei 0- 5 C zu den· gemischten Anhydriden der Benzoesäure umgesetzt. Nach etwa 1 Stunde wird bei niedriger Temperatur eine Lösung von 4-Amino-1,2-hydrocarbylpyrazolidin hinzugefügt. Nach weiterem Rühren wird einejwässrige Natriumbicarbonatlösung zur Reaktionsmischung

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gegeben und dann wird die Benzamidverbindung durch geeignete Maßnahmen isoliert.

Die substituierten Benzoylchloride der allgemeinen Formel III, die in den vorbezeichneten Verbindungen verwendet werden, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Geeignete Benzoylchloride sind z.B.

2-Fluorbenzoylchlorid 3-Brombenzoylchlorid 4-Brombenzoylchlorid 3,5-Dinitrobenzoylchlorid 3,4-Dichlorbenzoylchlorid 3,4-Diethoxybenzoylchlorid 3-Trifluormethylbenzoy!chlorid 4-tert.-Butylbenzoylchlorid 4-Butoxybenzoylchlorid 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid 4-Methylbenzoylchlorid 4-Cyanbenzoylchlorid 2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid 2-Methoxy-4-dimethylaminobenzoylchlorid

2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid 2-Methoxy-3-fluor-5-chlorbenzoylchlorid 2-Ethoxy-4-brombenzoylchlorid 2-Methoxy-3-acetamido-5-trifluormethylbenzoylchlorid

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten asymmetrische Zentren- Die Verbindungen können in die optische aktiven Formen zerlegt werden, indem man sie mit optisch aktiven organischen Säuren kombiniert und die optisch aktiven Formen mittels fraktionierter Kristallisation abtrennt. Die optisch aktiven Formen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung-

Herstellungsverfahren 1

Eine I>ösung von 52 g (O, 2 Mole) Tripheny!phosphin in 15Ο ml Chloroform wird mit Chlorgas behandelt bis überschüssiges Chlorgas oberhalb der Reaktionsmischung in Erscheinung tritt. Bei der Behandlung der Reaktionsmischung mit Chlorgas steigt die Temperatur der Mischung auf etwa 6O C an. Danach wurde JLuft durch das Reaktionsgemisch geleitet, bis die grünlich-gelbe Farbe verschwunden war. Die auf 30⁰C abgekühlte, gerührte Mischung wurde dann tropfenweise mit 28,8 g (Q»2 Mole) 1,2-Diethyl-4-pyrazolidinol versetzt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur der Reaktionsiaischuiig nur auf 4O°c anstieg. Uach Beendigung der Zugabe wurde die gerührt lösung für 2 Stunden am Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser extrahiert. Die kombinierten wässrigen Auszüge wurden mit konzentrierter Nafxiumhydroxidlösung

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/At.

alkalisch gemacht und dann wurde die basische Mischung mit Chloroform extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde bei 92 bis 94 C/ 30 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 24,5 g (75 %)

Analyse: C₇H N₃Cl bereclr.net: 0:51,68, H:9,29, N:17,22

gefunden: C:51,45, H:9,3O, N:17,29

Herstellungsverfahren 2

Eine Mischung von 100 g (0,615 Mole) 4-Chlor-l,2-diethylpyrazolidin und 2oo ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde für ca. 36 Stunden bei 150 C in einer geschlossenen Stahlbombe erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Isopropylather extrahiert, die wässrige Phase wurde mit Caliumcarbonat gesättigt und für 6 Stunden kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten Chloroformextrakte wurden bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde bei 113 bis 115 C/ 40 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 40,5 g (45,5 %)

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Herstellungsverfahren 3
4-Amino-l_,2-dimethYlgYrazolidin

Eine Mischung von 300 g (2,22 Mole) 4-Chlor-l,2-dimethylpyrazolidin und 600 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde für 18 Stunden bei 150 C in einer Stahlbombe erwärmt. Die gekühlte Reaktionsm: schung wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und kontinuierlich für 18 Stunden mit Chloroform extrahiert. Der aus dem Chloroformextrakt erhaltene Rückstand wurde bei 90 bis 100°C/90 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 73g.

Herstellungsverfahren 4

Zu einer chlorierten Suspension von 40 g (1,02 Mole) Sodamid in trockenem Toluol wurden tropfenweise 116 g (1,0 Mole) l,2-Dimethyl-4-pyrazolidinol bei 80 C hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4,5 Stunden am Rückfluß gehalten, danach abgekühlt und dann wurden bei einer Temperatur von 20°C 161,0 g (1,0 Mole) Benzolsulfonylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit verdünntem Natriumhydroxid geschüttelt, die abgetrennte Toluolphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde

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in 300 ml Anilin gelöst, die Mischung wurde für 2,5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt und dann für 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert und die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Isopropyläther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und der Rückstand wurde bei 140 C/80 mm Hg destilliert. Der erhaltene Rückstand, der nicht kristallisierte, wurde bei 110 bis 125°C/O,1 mm Hg destilliert. Ausbeute: 86 g.

Herstellungsverfahren 5

Zu einer gerührten Suspension von 7,9 g (0,2 Mole) Sodamid in 100 ml trockenem Toluol wurden 28,8 g (0,2 Mole) 1,2-Diethyl-4-pyrazolidinol hinzugefügt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur bei 30 bis 35 C gehalten wurde. Nach weiterem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung tropfenweise zu einer Lösung von 38,Og (0,2 Mole) p-Toluolsulfonylchlorid in 200 ml trockenem Toluol gegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 30°C gehalten wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung für etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat

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getrocknet. Die getrockneten, filtrierten Lösungen wurden auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt, mit 100 ml Anilin versetzt und dann wurde die Lösung für 3 Stunden am Rückfluß gehalten und danach eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform und verdünntem Natriumhydroxid versetzt. Die getrocknete Chloroformphase wurde eingeengt und der Rückstand bei 120°C/0,l mm Hg destilliert. Ausbeute: 4,0 g.

Herstellungsverfahren 6

100 ml Dimethylsulfoxid wurden mit 32,4 g (0,2 Mole) 4-Chlor-l,2-diethylpyrazolidin und 37 g (0,2 Mole) Kaliumphthalimid versetzt. Die Lösung wurde für 48 Stunden bei 115 C gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit der gleichen Volumenmenge Wasser behandelt und dann zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die saure Phase wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde mit 22 g Maleinsäure und 75 ml Isopropylalkohol und 75 ml Isopropyläther behandelt. Das Maleatsalz wurde zweimal aus dem gleichen Lösungsmittel-

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system umkristallisiert. Ausbeute: 11,5 g (15 %) Schmelzpunkt: 144 - 147 C Analyse: ^Ci9^H23^N3°6 berechnet: C:58,6O, H:5,95, N:1O,79

gefunden: C:58,64, H:6,O3, N:1O,73

Herstellungsverfahren 7

Diese Verbindung (Siedepunkt 115 - 125°C/1,O mm Hg) wurde aus dem ^Benzyl-2-methyl-4-pyrazolidinol gemäß den Verfahren 1 und 2 hergestellt.

Herstellungsverfahren 8 4-Amino2l-cγclohexγl-2-methγlgγrazolidin-Fumarat

Das 4-Amino-l-cyclohexyl-2-methylpyrazolidin (Siedepunkt 90 - 100°C/0,5 - 1,5 mm/Hg) wurde aus dem l-Cyclohexyl-2-methylpyrazolidinol gemäß den Verfahren 1 und 2 hergestellt. Das Fumaratsalz schmilzt bei 149 - 151°C.

Herstellungsverfahren 9

4-AmInO^l-isoprogYl-2-methYlgYrazolidin Diese Verbindung (Siedepunkt 110 - 115°C/5O ml Hg) wurde aus dem l-Isopropyl-2-methylpyrazolidinol gemäß den Verfahren 1 und 2 hergestellt.

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Ζη

Herstellungsverfahren 10

Wenn ir an in dem Herstellungsverfahren 2 das konzentrierte Ammoniumhydroxid durch eine äquimolare Menge Methylamin in Methanol ersetzt, erhält man das 4-Methylamino-1,2-diethylpyrazolidin.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 10 g (0,0525 Mole) 1,2-Dimethyl-4-anilinpyrazolidin in 50 ml Chloroform wurden unter Rühren 9,15 g (0,0525 Mole) p-Chlorbenzoylchlorid hinzugegeben, wobei die Temperatur auf maximal 50 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung für 1 Stunde am Rückfluß gehalten. Danach wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Abkühlen kristallisiert. Der Feststoff wurde zweimal aus Ligroin umkristallisiert.
Ausbeute: 13,1 g (76%), Schm.P. Io4 - lo8°C.

Analyse: C_1QH__C1N_O berechnet: C:65,54, H:6,ll, N:12,74 Io <sU ό

gefunden: C:65,77, H:6,O8, N:12,86

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Beispiel 2

Eine Lösung von 10 g (0,026 Mole) 1,2-Diethyl-4-phthalimidopyrazolidinmaleat in 25 ml 6N-Salzsäure wurde für Stunden am Rückfluß gehalten, dann wurde die Mischung abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser wurde mit der sauren Lösung vereinigt. Die saure Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Eis gekühlt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 8,2 g (0,052 Mole) p-Fluorbenzoylchlorid gegebenjund die Mischung wurde dann für 10 Minuten geschüttelt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase wurde mit der gleichen Volumenmenge Isopropyläther verdünnt und die erhaltene Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Phase wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isooctan-Isopropyläther kristallisiert und aus Isooctan-Isopropylather,enthaltend einige Tropfen Ethylacetat, umkristallisiert, wobei die Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle gereinigt wurde.

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Ausbeute: 2,0 g (29 %), Schm.P. 114 - 116°C, Analyse: ^c _l4 ^H2o^N3°^{F berecnnet:} C:63,38, H:7,60, N:15,84

gefunden: C:63,36, H:7,61, N:15,96

Beispiel 3
3,4,S-

10 g (0,09 Mole) 4-Amino-l,2-dimethylpyrazolidin in Chloroform wurden unter Rühren mit 20,7 g (0,09 Mole) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Filtrate eingeengt. Das erhaltene kristalline Material wurde aus gleichen Teilen Ethylacetat und Isopropylather umkristallisiert.

Ausbeute: 12,1 g (44 %) , Schm.P. 163 - 166°C Analyse: ^c _l5 ^H ₂3^N3°4 berechnet: C:58,24, H:7,49, N:13/58

gefunden: C:58,2O, H:7,45, N:13,19

Beispiel 4

40,5 g (0,28 Mole) 4-Amino-i,2-diethylpyrazolidin in 200 ml Chloroform wurdenunter Rühren mit 52 g (0,28 Mole) p-Nitrobenzoylchlorid in 200 ml Chloroform versetzt. Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann mit verdünntem

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Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Isopropyläther-ethylacetat umkristallisiert.

Ausbeute: 73 g (80 %) der freien Base Analyse: ^ci4^H20^N4°3 berechnet: C:57,52, H:6,9O, N:19,17

gefunden: C:57,56, H:6,94, N:18,99

Die Base wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und dieses wurde dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert (Schmelzpunkt 189 - 191 C unter Zersetzung). Analyse: C-tAt.¹¹^⁰¹ berechnet: C:51,14, H:6,44, N:17,O4

gefunden: C:5O,96, H:6,59, N:16,58

Beispiel 5

4-Amino-N-^l^g-diethYl-^-pYrazolidinYl^benzamid

20 g (0,069 Mole) 4-Nitro-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-benzamid in Ethanol wurden mit Raney-Nickel behandelt und unter einem Druck von 3 Atmosphären Wasserstoff in einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 2 Stunden geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus Isopropylätherethylacetat umkristallisiert.

Ausbeute: 12,0 g (66,5 %) , Schm.P. 119 - 121°C. Analyse: C₁₄H₂₂N₄O berechnet: C:64,O9, H:8,45, N:21,36

gefunden: C:63,98, H:8,55, N:21,37

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Z6

Beispiel 6

benzamid

75 ml Thionylchlorid wurden mit 12 g (0,05 Mole) 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure versetzt und die Suspension wurde 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt, der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen und dann wurde die Lösung eingeengt, um die Reste an Thionylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung in rascher Folge zu 7 g (0,05 Mole) 4-Amino-l,2-diethylpyrazolidin in 100 ml Chloroform gegeben, wobei die Lösung gerührt wurde und mittels eines Eisbades bei einer Temperatur von 20 bis 25 C gehalten wurde. Nach etwa 30 Minuten wurde die Chloroformlösung zweimal mit 100 ml 3N-Salzsäure extrahiert und die Chloroformlösung zurückbehalten. Die sauren Extrakte wurden für 10 Minuten zum Sieden erhitzt, danach wurde die Lösung mit Eis abgekühlt, während des Abkühlens mit konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Lösung dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand wurde aus Isopropyläther-Isooctan umkristallisiert. Es wurden 3 g des Materials erhalten mit einem Schmelzpunkt von 116 - 118°C. Die zurückbehaltenen Chloroformlösungen wurden mit verdünntem Natriumhydroxid

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extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3N-SaIzsäure gelöst und mit Isopropylather extrahiert. Die saure Lösung wurde für 10 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann
auf dem Eisbad abgekühlt, wobei die Lösung während des
Abkühlens mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht wurde und dann wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal aus Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden 0,7 g des Materials
erhalten mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119 C. Die
Mischung der beiden Materialien ergab beim Schmelzen keine Herabsetzung des Schmelzpunktes.
Gesamtausbeute: 3,7 g (23 %)

Analyse: C H ClN 0 berechnet: C:55,13, H:7,O9, N:17,14

gefunden: C:55,23, H:7,10, N:17,17

Beispiel 7

Wenn man beipem Verfahren gemäß Beispiel 3 das 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid durch äquimolare Mengen der folgenden Chloride ersetzt:
4-Cyan benzylchlorid,

3-Trifluormethylbenzoylchlorid,
4-Methylbenzoylchlorid,
4-Methoxybenzoylchlorid,
4-Acetamidobenzoylchlorid und
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid

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2?

2836Q62

erhält man die folgenden Benzamide:

4-Cyan-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid, 3-Trifluormethyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid, 4-Methyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid, 4-Methoxy-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid , 4-Acetamido-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid und 2-Methoxy-5-sulfamoyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)-benzamid.

Beispiel 8

Eine gerührte Lösung äquimolarer Mengen 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und Triethylamin in Methylenchlorid (0-5 C) wurde tropfenweise mit einem leichten Überschuß von Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von 4-Amino-l,2-dimethylpyrazolidin in Methylenchlorid hinzugegeben und die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat hinzugefügt, die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Es wurde das Benzamid mit einem Schmelzpunkt von 169 - 171°C erhalten.

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Z*

Beispiel 9

Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 4-Amino-l-benzyl-2-methylpyrazolidin das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-benzyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl) benzamid hergestellt. Danach wurde das Fumaratsalz hergestellt, das bei 129 - 131 C schmilzt.

Beispiel 10

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure und 4-Amino-l-cyclohexyl-2-methylpyrazolidin das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1-cyclohexyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl)benzamid hergestellt. Der Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochloridhydrats lag bei 105 - 120°C.

Beispiel 11

benzamid-DihYdrochlorid

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 4-Amino-l-isopropyl-2-methylpyrazolidin das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1-isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl)benzamid hergestellt. Dann

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3pf ■

wurde das Dihydrochloridsalz hergestellt, das bei 182 186°C schmilzt.

Die pharmazeutischen Mittel gemäß der Erfindung enthalten die Verbindungen der Formel I in einer für die antiemetische Wirkung und die magenentleerende Wirkung ausreichenden Menge. Die Mittel enthalten 1,0 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg der Wirkkomponente pro Dosiseinheit.

Als pharmazeutischer Träger können in den erfindungsgemäßen Mitteln entweder Feststoffe oder auch Flüssigkeiten verwendet werden. Als feste Trägermaterialien sind z.B. Lactose, Magnesiumstearat, Terraälba, Sucrose, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Acacia und als flüssige Trägermaterialien sind z.B, Pflanzenöle und Wasser geeignet. Gleichzeitig kann das Trägermaterial oder das Verdünnungsmittel auch Hilfsstoffe wie Glyzerin monostearat oder Glyzerindistearat ggf. zusammen mit Wachs enthalten.

Die erfindungsgemäßen Mittel können in den verschiedensten pharmazeutischen Formen nach den bekannten Methoden verabreicht werden. So können die erfindungsgemäßen Mittel bei der Verwendung eines festen Trägermaterials z.B. in Tablettenform, Pulverform, Zäpfchen oder Pastillen vorliegen.

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Jo

Es können auch Gelatinekapseln hergestellt werden, die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthalten. Für den Fall, daß ein flüssiges Trägermaterial verwendet wird, kann das erfindungsgemäße Mittel auch in Form einer weichen Gelatinekapsel, flüssigen Suspension oder als Syrup vorliegen. Die parenteral verabreichbaren Mittel werden durch Lösung des wasserlöslichen Salzes der Wirkkomponente in Wasser oder in einer Salzlösung erhalten, wobei 1 ml der Lösung 1,0 bis 25 mg des Wirkstoffs enthält. Die Lösung kann in Einzelampullen oder in Ampullen für Vielfachdosen abgefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Mittel können für die Behandlung von Warmblütlern einschließlich Menschen verwendet werden, wobei die N-(4-Pyrazolidinyl)-benzamide oder deren nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mit nicht-toxischen pharmazeutischen Trägermaterialien wie sie z.B. oben beschrieben sind, verwendet, wobei die verabreichte Menge für die Behandlung von Emesis und/oder zur Erleichterung der Magenentleerung reicht. Die Wirkkomponente wird oral oder parenteral in wiederholten Dosen verabreicht, bis ein zufriedenstellendes Ergebnis erreicht ist. Die tägliche Dosis beträgt etwa 10 bis 300 mg, insbesondere etwa 5 bis 50 mg der Wirkkomponente.

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Claims

PATENTANWÄLTE ^ _ ,. _

Postfach 860245 · 8000 München 86 *" "^! ° ^li " ⁴

Anwaltsakte 29 340

Patentansprüche

N-(4-pyrazolidinyl)benzamide der folgenden Formel

R-N

R²
ι O I Il N - C

worin

R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder

Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,
R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,

R ein Wasserstoffatom, niederer Alkylrest oder Phenylrest ist,

R ein Wasserstoffatom, Cyan-, Nitro- oder Aminorest ist, Fluor-, Chlor-, Brom- , Trifluormethyl-, niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, Sufamoylrest oder Acetamidorest ist und R gleich oder verschieden sein kann und

η eine ganze Zahl von Null bis drei ist.

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r (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850

988273 BERGSTAFFPATENT München (BLZ 70020011) Swifl Code: HYPO DE MM

988274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100(BLZ 70020270) 9S331O 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
2. Benzamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form des Saueradditionssalzes vorliegt.
3. 4-Chlor-N-phenyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid.
4. 4-Fluor-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid.
5. 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid.
6. 4-Aminopyrazolidin-Verbindung der allgemeinen Formel

R²

τ 1 N-H

R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder

Phenylniedrigalkylrest ist, R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder Phenylniedrigalkylrest ist, und

R ein Wasserstoffatom, niederer Alkylrest oder Phenylrest ist.

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7. Pharmazeutisches Mittel mit anti-emetischen und magenentleerenden Eigenschaften, enthaltend eine wirksame Menge von etwa 1 bis 100 mg mindestens einer der N-(4-Pyrazolidinyl)benzamid-Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder deren Säureadditionssalze und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
8. Mittel nach Anspruch 7,dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 4-Chlor-N-phenyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)-benzamid ist.
9. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 4-Fluor-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid ist.
10. Pharmazeutisches Mittel mit anti-emetischen und magenentleerenden Eigenschaften, enthaltend eine wirksame Menge von etwa 1 bis 100 mg 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1, 2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.

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