DE2836062A1 - N-(4-pyrazolidinyl)benzamide und deren salze und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
N-(4-pyrazolidinyl)benzamide und deren salze und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
DR. BERG DIl'L.-lNG. STAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR
PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8000 München
17.August 1978
A. H. ROBINS COMPANY, INC,
Richmond, Virginia 23220 USA
N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide und deren Salze und sie
enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
Anwaltsakte 29 340
909809/0982
t (0(9)981272 Telegramme: Bukkonten: Hypo-Buk München 4410122850
988273 BEROSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swffi Code: HYPO DE MM
988274 TELEX: Siyec Vereinibuk München 453100 (BLZ 70020270)
98 3310 0524560 BERG d PoMeheck München 6S343-8O8 (BLZ 70010080)
Die Erfindung betrifft heterocyclische Verbindungen mit anti- emetischen und magenentleerenden Eigenschaften,
insbesondere bestimmte N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide, Gemische
davon und Verfahren zur Anwendung der Mittel zur Behandlung von Emesis und der magenentleerenden Eigenschaften
bei Warmblütlern mit minimalen Nebenwirkungen.
Es sind verschiedene Benzamidderivate bekannt, in denen
einer der Substituenten des Benzamidstickstoffs ein Pyrrolidinylrest
oder ein Piperidinylrest ist. So betrifft z.B. die US-PS 3 342 826 heterocyclische Aminalkyl-benzamide
mit anti-emetischen Eigenschaften. Die in der US-PS 3 577 440 beschriebenen l-substituierten-3-Amidopyrrolidine
weisen analgetische und anti-depressive Eigenschaften auf. In den US-PS'en 3 966 957 und 3 963 745 sind
N-(l-substituierte-3-Pyrrolidinyl)benzamide und Thiobenzamide
beschrieben, die insbesondere für die Emesis-Behandlung eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind N-(1,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinyl)benzamide
der allgemeinen Formel (I). Die e~findungsgemäßen Verbindungen sind durch die folgende
Formel gekennzeichnet:
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R2 3
N-C
R-N
R I
worin
R ein niederer Alkylrest, ein niederer Cycloalkylrest oder
R ein niederer Alkylrest, ein niederer Cycloalkylrest oder
ein Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,
R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,
R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,
R ein Wasserstoffatom, niederer Alkyl- oder Phenylrest ist,
R ein Wasserstoffatom, ein Cyan-, Nitro-, Amin-, Fluor-,
Chlor-, Brom-,Trifluormethyl-Rest, ein niederer Alkylrest,
niederer Alkoxyrest, Sulfamoylrest oder Acetamidrest ist, wobei R aus gleichen oder verschiedenen Resten
bestehen kann und
η eine ganze Zahl von Null bis drei ist.
Gegenstand der Anmeldung sind ebenfalls die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze der basischen
Verbindungen gemäß Formel I, da auch diese Salze als anti-emetische Verbindungen oder magenentleerende Verbindungen
verwendet werden können. Es können sowohl organische als auch anorganische Säuren zur Bildung der pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze verwendet werden, z.B.
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-f.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Amidoschwefelsäure,
Succinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Benzoesäure usw. Die Salze werden nach
bekannten Verfahren hergestellt.
Die anti-emetischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach modifizierten Verfahren bestimmt
wie sie in J. Pharmac. Exp. Ther. 98, 245-250, (1950) und J, Pharmac. Exp. Ther. 154, 339-345 (1966) beschrieben sind.
Die magenentleerende Wirksamkeit wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens bestimmt. Weibliche Sprague-Dawley-Ratten
mit einem Gewicht von 117-221 g wurden für 24 Stunden in getrennten Maschenkäfigen ohne Nahrung gehalten, jedoch
unter Verabreichung von Wasser nach Belieben. Die Versuchstiere wurden zu Gruppen von jeweils 8 Tieren zusammengefaßt.
Den Ratten wurden zu einer bestimmten Zeit eine Menge von 0,9 mg/kg der Testverbindung in 5 %igem Acacia
(0,4 ml/100 g Körpergewicht) intraperitoneal verabreicht. Den Versuchstieren der Vergleichsgruppen wurden 4 ml/kg
reines Acacia verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurde den Ratten mittels einer Magenröhre oral 3 ml
Versuchsnahrung zugeführt, die aus Methylcellulose bestand, die mit Fleischbouillon, Kasein, Puderzucker und
Getreidestärke zu einer halbfesten homogenen Paste ver-
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mischt war. 16 Minuten nach der Verabreichung der Versuchsnahrung, das heißt, nach einer Zeit von insgesamt 90 Minuten
werden die Ratten mittels Halswirbeldislokation getötet, geöffnet und der Magen entfernt. Die vollen Mägen werden auf
einer analytischen Waage gewogen und dann werden sie geöffnet, gespült und dann werden die leeren Mägen erneut
gewogen. Der Gewichtsunterschied zwischen dem vollen und dem leeren Magen ergibt die Nahrungsmenge, die im Magen
verblieben ist. Diese Gewichtsmenge wird von 3,0 ml (verabreichte Nahrungsmenge) abgezogen und so wird die Menge
der Nahrung ermittelt, die den Magen während der Versuchszeit verlassen hat.
Die bevorzugte Verwendung gemäß Beispiel 6 verringert Emesis um 87 %, wenn die Verbindung in einer Dosismenge
von 5 mg/kg (s.c.) verabreicht wird und erhöht die Magenentleerungszeit
sehr wesentlich, wenn die Verbindung in einer Dosis von 0,33 bis 9,0 mg/kg verabreicht wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Zurverfügungstellung
neuer N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide. Die
neuen N-(4-Pyrazolidinyl)benzamide sollen anti-emetische und magenentleerende Eigenschaften aufweisen. Gegenstand
der Anmeldung sind weiterhin Mittel mit anti-emetischen Eigenschaften und für die Kontrolle der Magenentleerung.
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Weitere Anwendungsbereiche und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind in der folgenden Beschreibung und in den
Ansprüchen enthalten.
Der Ausdruck niederer Alkylrest bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
Der Ausdruck niederer Cycloalkylrest erfaßt insbesondere cyclische Alkylreste mit 4-12 Kohlenstoffatomen, z.B.
Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopentyl, Ethylcyclohexyl usw.
Der Ausdruck Phenylrest erfaßt den unsubstituierten Phenylrest und substituierte Phenylreste, wobei die
Reste nicht reaktiv sind bzw. unter den hier vorliegenden Reaktionsbedingungen nicht reagieren, z.B.
Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Trifluormethyl, Brom, Chlor und Fluor. Die substituierten Phenylreste haben
vorzugsweise nicht mehr als drei Substituenten. Diese Substituenten können sich an verschiedenen Stellungen
am Phenylkern befinden und wenn der Kern mit mehr als
einem Substituenten substituiert ist, können die Reste gleich oder verschieden sein und können sich in verschiedenen
Positionen zueinander am Ring befinden. Die niederen Alkylreste und niederen Alkoxyreste weisen
vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf, die in gera-
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AO
der oder verzweigter Kette angeordnet sein können. Die bevorzugten Substituenten sind Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Fluor, Brom, Chlor, Jod, Amin,. Hydroxy, Cyan, Acetamid, Sulfamoxyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy
und Trifluormethyl.
Der Ausdruck Niedrigalkyl erfaßt gerade und verzweigte Ketten mit 1 bis 8 C-Atomen, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl,
Isopropyl, η-Butyl, tert. Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl,
n-Heptyl und n-Octyl. Unter dem Ausdruck Niedrigalkoxyrest
ist ein Rest der Formel -O-Niedrig-Alkyl zu verstehen.
Der Ausdruck Phenylniedrigalkylrest erfaßt z.B. auch den
Benzyl-, Phenethyl-, Phenpropyl- und 0O-Methylbenzylrest.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin neue 4-Amino-l,2-hydrocarby!pyrazolidine
der Formel (II). Die Verbindungen sind durch die folgenden Formel charakterisiert:
R2
— N - H
R-N
R Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder Phenyl-niedrig-Alkyl
ist,
909809/0962 " Γ
/in
R Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl oder Phenyl-niedrig-Alkyl
ist,
R Wasserstoff, Niedrigalkyl oder Phenyl ist.
Die Verbindungen der Formel II, worin R ein Wasserstoffatom ist, werdai durch Erwärmen einer Mischung von 4-Halogen-1,2-hydrocarbylpyrazolidin
und konzentriertem Ammoniumhydroxid in einer Stahlbombe für 7 Stunden bei etwa 125
bis 2OO°C hergestellt- Das Verfahren ist auch anwendbar
für die Herstellung von Verbindungen, worin R ein Niedrigalkylrest
ist, z.B. Methyl, Ethyl oder Propyl. Im letzteren Fall wird vorzugsweise eine Lösung des geeigneten
niederen Alkylamins in einem niederen Alkanol verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R ein Phenylrest ist, werden durch Umsetzung von 1,2-Hydrocarbyl-4-arylsulfonyloxy-pyrazolidin
und Anilin oder eines substituierten Anilins in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt.
Das 1,2-Hydrocarbyl-4-arylsulfonyloxy-pyrazolidin wird im allgemeinen durch Umsetzung des Natriumsalzes des
l,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinols mit Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in einem trockenen aprotischen
Lösungsmittel z.B. Toluol hergestellt.
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-yf-
Das Verfahren zur Herstellung des 4-Äminopyrazolidinols
aus dem 1,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinols ist in der DSPS
3 660 426 beschrieben.
Die neuen basischen Verbindungen gemäß den allgemeinen
Formell I und II bilden Flucrkieselsäureadditionssalze
und sind als Mottenschutzmittel verwendbar {vgl. OS-PS1en
1 915 334 und 2 Ο75 359.
Die Benzamidverbiiidungen der allgemeinen Formel I können
durch umsetzung von 4—Amino-1 ^-hydrcearfcQlpyrazolidin {II)
mit einem geeignet substituierten Benzoylchlorid {III)
gemäß der folgendem Reaktionsgleichung hergestellt werden:
R 1 -NH
COCl
II
1 2
worin R, R , R und η die oben angegebenen Bedeutungen
haben, mit der Ausnahme» daß R keine primäre Äminogtriippe
ist.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine
primäre Ämiuogruppe ist„ werden im allgemeinen durch
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die katalytische Hydrierung der Vorstufe der Formel I hergestellt,
worin R eine Nitrogruppe ist. Alternativ dazu kann die Verbindung der allgemeinen Formel I hergestellt
werden, wobei R ein Acetamidorest ist und wobei die Verbindung mit verdünnter Säure zur Bildung, des
Aminorestes hydrolysiert wird.
Nach einem weiteren Herstellungsverfahren werden 1,2-Hydrocarbyl-4-phthalimidpyrazolidin«als
Reaktionspartner verwendet. Die letzteren werden durch Umsetzung von 4-Chlor-l,2-hydrocarbylpyrazolidin
und Kaliumphthalimid hergestellt. Das 1,2-Hydrocarbyl-4-phthalimidpyrazolidin wird mit verdünnter
Mineralsäure hydrolisiert, die Mischung wird filtriert und das saure Filtrat alkalisch gemacht um das
freie 4-Amino-1,2-hydrocarbylpyrazolidin freizusetzen, das
mit einem entsprechenden Benzoylchlorid zum gewünschten N-(1,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinyl)benzamid umgesetzt wird.
Bei einem weiteren Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden geeignet substituierte Benzoesäuren
mit Ethylchlorcarbonat in Gegenwart von Triethylamin in Methylenchlorid bei 0- 5 C zu den· gemischten Anhydriden
der Benzoesäure umgesetzt. Nach etwa 1 Stunde wird bei niedriger Temperatur eine Lösung von 4-Amino-1,2-hydrocarbylpyrazolidin
hinzugefügt. Nach weiterem Rühren wird einejwässrige Natriumbicarbonatlösung zur Reaktionsmischung
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gegeben und dann wird die Benzamidverbindung durch geeignete
Maßnahmen isoliert.
Die substituierten Benzoylchloride der allgemeinen Formel III, die in den vorbezeichneten Verbindungen verwendet
werden, sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Geeignete Benzoylchloride sind z.B.
2-Fluorbenzoylchlorid 3-Brombenzoylchlorid
4-Brombenzoylchlorid 3,5-Dinitrobenzoylchlorid
3,4-Dichlorbenzoylchlorid
3,4-Diethoxybenzoylchlorid
3-Trifluormethylbenzoy!chlorid
4-tert.-Butylbenzoylchlorid
4-Butoxybenzoylchlorid 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid
4-Methylbenzoylchlorid 4-Cyanbenzoylchlorid
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid 2-Methoxy-4-dimethylaminobenzoylchlorid
2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid 2-Methoxy-3-fluor-5-chlorbenzoylchlorid
2-Ethoxy-4-brombenzoylchlorid 2-Methoxy-3-acetamido-5-trifluormethylbenzoylchlorid
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28360S2
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten asymmetrische Zentren- Die Verbindungen können in die
optische aktiven Formen zerlegt werden, indem man sie mit optisch aktiven organischen Säuren kombiniert und
die optisch aktiven Formen mittels fraktionierter Kristallisation abtrennt. Die optisch aktiven Formen
sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Anmeldung-
Eine I>ösung von 52 g (O, 2 Mole) Tripheny!phosphin in 15Ο
ml Chloroform wird mit Chlorgas behandelt bis überschüssiges Chlorgas oberhalb der Reaktionsmischung in Erscheinung
tritt. Bei der Behandlung der Reaktionsmischung mit Chlorgas steigt die Temperatur der Mischung auf etwa 6O C an.
Danach wurde JLuft durch das Reaktionsgemisch geleitet, bis
die grünlich-gelbe Farbe verschwunden war. Die auf 300C abgekühlte,
gerührte Mischung wurde dann tropfenweise mit 28,8 g (Q»2 Mole) 1,2-Diethyl-4-pyrazolidinol versetzt,
wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur der Reaktionsiaischuiig
nur auf 4O°c anstieg. Uach Beendigung
der Zugabe wurde die gerührt lösung für 2 Stunden am
Rückfluß gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt
und mit Wasser extrahiert. Die kombinierten wässrigen
Auszüge wurden mit konzentrierter Nafxiumhydroxidlösung
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/At.
alkalisch gemacht und dann wurde die basische Mischung mit Chloroform extrahiert. Die mit Natriumsulfat getrockneten
Chloroformextrakte wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde bei 92 bis 94 C/
30 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 24,5 g (75 %)
Ausbeute: 24,5 g (75 %)
Analyse: C7H N3Cl bereclr.net: 0:51,68, H:9,29, N:17,22
gefunden: C:51,45, H:9,3O, N:17,29
Eine Mischung von 100 g (0,615 Mole) 4-Chlor-l,2-diethylpyrazolidin
und 2oo ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde für ca. 36 Stunden bei 150 C in einer geschlossenen
Stahlbombe erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit Isopropylather extrahiert, die wässrige Phase wurde
mit Caliumcarbonat gesättigt und für 6 Stunden kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Die über Natriumsulfat
getrockneten Chloroformextrakte wurden bei verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde bei 113 bis 115 C/
40 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 40,5 g (45,5 %)
Ausbeute: 40,5 g (45,5 %)
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Herstellungsverfahren 3
4-Amino-l_,2-dimethYlgYrazolidin
4-Amino-l_,2-dimethYlgYrazolidin
Eine Mischung von 300 g (2,22 Mole) 4-Chlor-l,2-dimethylpyrazolidin
und 600 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde für 18 Stunden bei 150 C in einer Stahlbombe erwärmt.
Die gekühlte Reaktionsm: schung wurde mit Kaliumcarbonat gesättigt und kontinuierlich für 18 Stunden
mit Chloroform extrahiert. Der aus dem Chloroformextrakt erhaltene Rückstand wurde bei 90 bis 100°C/90 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 73g.
Ausbeute: 73g.
Zu einer chlorierten Suspension von 40 g (1,02 Mole) Sodamid
in trockenem Toluol wurden tropfenweise 116 g (1,0 Mole) l,2-Dimethyl-4-pyrazolidinol bei 80 C hinzugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde für 4,5 Stunden am Rückfluß gehalten, danach abgekühlt und dann wurden bei einer Temperatur
von 20°C 161,0 g (1,0 Mole) Benzolsulfonylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung
mit verdünntem Natriumhydroxid geschüttelt, die abgetrennte Toluolphase wurde über Natriumsulfat getrocknet
und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde
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in 300 ml Anilin gelöst, die Mischung wurde für 2,5 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt und dann für 3 Stunden am Rückfluß
gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert und
die abgetrennte wässrige Phase wurde mit Isopropyläther extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden
nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und der Rückstand wurde bei 140 C/80 mm Hg destilliert. Der erhaltene
Rückstand, der nicht kristallisierte, wurde bei 110 bis 125°C/O,1 mm Hg destilliert.
Ausbeute: 86 g.
Zu einer gerührten Suspension von 7,9 g (0,2 Mole) Sodamid in 100 ml trockenem Toluol wurden 28,8 g (0,2 Mole) 1,2-Diethyl-4-pyrazolidinol
hinzugefügt, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur bei 30 bis 35 C gehalten
wurde. Nach weiterem Rühren für 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung tropfenweise zu einer Lösung von
38,Og (0,2 Mole) p-Toluolsulfonylchlorid in 200 ml
trockenem Toluol gegeben, wobei die Temperatur unterhalb von 30°C gehalten wurde. Danach wurde die Reaktionsmischung für etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt,
dann zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
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getrocknet. Die getrockneten, filtrierten Lösungen wurden auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt, mit 100 ml Anilin
versetzt und dann wurde die Lösung für 3 Stunden am Rückfluß gehalten und danach eingeengt. Der Rückstand wurde
mit Chloroform und verdünntem Natriumhydroxid versetzt. Die getrocknete Chloroformphase wurde eingeengt und der
Rückstand bei 120°C/0,l mm Hg destilliert. Ausbeute: 4,0 g.
100 ml Dimethylsulfoxid wurden mit 32,4 g (0,2 Mole) 4-Chlor-l,2-diethylpyrazolidin
und 37 g (0,2 Mole) Kaliumphthalimid versetzt. Die Lösung wurde für 48 Stunden bei
115 C gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit der gleichen Volumenmenge Wasser behandelt und
dann zweimal mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit verdünnter
Salzsäure und Ethylacetat versetzt. Die saure Phase wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand
(22 g) wurde mit 22 g Maleinsäure und 75 ml Isopropylalkohol und 75 ml Isopropyläther behandelt. Das
Maleatsalz wurde zweimal aus dem gleichen Lösungsmittel-
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system umkristallisiert. Ausbeute: 11,5 g (15 %) Schmelzpunkt: 144 - 147 C
Analyse: Ci9H23N3°6 berechnet: C:58,6O, H:5,95, N:1O,79
gefunden: C:58,64, H:6,O3, N:1O,73
Diese Verbindung (Siedepunkt 115 - 125°C/1,O mm Hg) wurde
aus dem ^Benzyl-2-methyl-4-pyrazolidinol gemäß den Verfahren
1 und 2 hergestellt.
Herstellungsverfahren 8 4-Amino2l-cγclohexγl-2-methγlgγrazolidin-Fumarat
Das 4-Amino-l-cyclohexyl-2-methylpyrazolidin (Siedepunkt 90 - 100°C/0,5 - 1,5 mm/Hg) wurde aus dem l-Cyclohexyl-2-methylpyrazolidinol
gemäß den Verfahren 1 und 2 hergestellt. Das Fumaratsalz schmilzt bei 149 - 151°C.
4-AmInO^l-isoprogYl-2-methYlgYrazolidin
Diese Verbindung (Siedepunkt 110 - 115°C/5O ml Hg) wurde aus dem l-Isopropyl-2-methylpyrazolidinol gemäß den Verfahren
1 und 2 hergestellt.
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Ζη
Wenn ir an in dem Herstellungsverfahren 2 das konzentrierte
Ammoniumhydroxid durch eine äquimolare Menge Methylamin in Methanol ersetzt, erhält man das 4-Methylamino-1,2-diethylpyrazolidin.
Zu einer Lösung von 10 g (0,0525 Mole) 1,2-Dimethyl-4-anilinpyrazolidin
in 50 ml Chloroform wurden unter Rühren 9,15 g (0,0525 Mole) p-Chlorbenzoylchlorid hinzugegeben,
wobei die Temperatur auf maximal 50 C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung für
1 Stunde am Rückfluß gehalten. Danach wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit verdünntem Natriumhydroxid
extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
eingeengt, wobei ein Öl erhalten wurde, das beim Abkühlen kristallisiert. Der Feststoff wurde zweimal aus
Ligroin umkristallisiert.
Ausbeute: 13,1 g (76%), Schm.P. Io4 - lo8°C.
Ausbeute: 13,1 g (76%), Schm.P. Io4 - lo8°C.
Analyse: C1QH__C1N_O berechnet: C:65,54, H:6,ll, N:12,74
Io <sU ό
gefunden: C:65,77, H:6,O8, N:12,86
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Eine Lösung von 10 g (0,026 Mole) 1,2-Diethyl-4-phthalimidopyrazolidinmaleat
in 25 ml 6N-Salzsäure wurde für Stunden am Rückfluß gehalten, dann wurde die Mischung
abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser wurde
mit der sauren Lösung vereinigt. Die saure Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid alkalisch gemacht
und dann mit Eis gekühlt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 8,2 g (0,052 Mole) p-Fluorbenzoylchlorid gegebenjund
die Mischung wurde dann für 10 Minuten geschüttelt. Die erhaltene Mischung wurde mit Chloroform
extrahiert, die Chloroformphase wurde mit der gleichen Volumenmenge Isopropyläther verdünnt und die
erhaltene Lösung wurde dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Phase wurde mit verdünntem Natriumhydroxid
alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isooctan-Isopropyläther kristallisiert und aus Isooctan-Isopropylather,enthaltend
einige Tropfen Ethylacetat, umkristallisiert, wobei die Lösung durch Behandlung mit Aktivkohle gereinigt wurde.
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Ausbeute: 2,0 g (29 %), Schm.P. 114 - 116°C, Analyse: c l4 H2oN3°F berecnnet: C:63,38, H:7,60, N:15,84
gefunden: C:63,36, H:7,61, N:15,96
Beispiel 3
3,4,S-
3,4,S-
10 g (0,09 Mole) 4-Amino-l,2-dimethylpyrazolidin in Chloroform
wurden unter Rühren mit 20,7 g (0,09 Mole) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde die Lösung mit verdünntem Natriumhydroxid extrahiert.
Die Chloroformlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Filtrate eingeengt. Das erhaltene kristalline
Material wurde aus gleichen Teilen Ethylacetat und Isopropylather
umkristallisiert.
Ausbeute: 12,1 g (44 %) , Schm.P. 163 - 166°C Analyse: c l5 H 23N3°4 berechnet: C:58,24, H:7,49, N:13/58
gefunden: C:58,2O, H:7,45, N:13,19
40,5 g (0,28 Mole) 4-Amino-i,2-diethylpyrazolidin in 200 ml
Chloroform wurdenunter Rühren mit 52 g (0,28 Mole) p-Nitrobenzoylchlorid in 200 ml Chloroform versetzt. Die Lösung
wurde über Nacht stehengelassen und dann mit verdünntem
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Natriumhydroxid extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Der Rückstand
wurde zweimal aus Isopropyläther-ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 73 g (80 %) der freien Base Analyse: ci4H20N4°3 berechnet: C:57,52, H:6,9O, N:19,17
gefunden: C:57,56, H:6,94, N:18,99
Die Base wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt und dieses wurde dann aus Isopropylalkohol umkristallisiert
(Schmelzpunkt 189 - 191 C unter Zersetzung). Analyse: C-tAt.11^01 berechnet: C:51,14, H:6,44, N:17,O4
gefunden: C:5O,96, H:6,59, N:16,58
4-Amino-N-^l^g-diethYl-^-pYrazolidinYl^benzamid
20 g (0,069 Mole) 4-Nitro-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)-benzamid
in Ethanol wurden mit Raney-Nickel behandelt und unter einem Druck von 3 Atmosphären Wasserstoff in einer
Parr-Apparatur bei Raumtemperatur für 2 Stunden geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filtrat wurde
eingeengt und der Rückstand wurde aus Isopropylätherethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 12,0 g (66,5 %) , Schm.P. 119 - 121°C. Analyse: C14H22N4O berechnet: C:64,O9, H:8,45, N:21,36
gefunden: C:63,98, H:8,55, N:21,37
909809/0962
Z6
benzamid
75 ml Thionylchlorid wurden mit 12 g (0,05 Mole) 4-Acetamido-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure
versetzt und die Suspension wurde 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß gehalten. Die erhaltene Lösung wurde eingeengt, der Rückstand
wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen und dann wurde die Lösung eingeengt, um die Reste an Thionylchlorid zu entfernen.
Der Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen und die Lösung in rascher Folge zu 7 g (0,05 Mole)
4-Amino-l,2-diethylpyrazolidin in 100 ml Chloroform gegeben,
wobei die Lösung gerührt wurde und mittels eines Eisbades bei einer Temperatur von 20 bis 25 C gehalten
wurde. Nach etwa 30 Minuten wurde die Chloroformlösung
zweimal mit 100 ml 3N-Salzsäure extrahiert und die Chloroformlösung zurückbehalten. Die sauren Extrakte
wurden für 10 Minuten zum Sieden erhitzt, danach wurde die Lösung mit Eis abgekühlt, während des Abkühlens mit
konzentriertem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die Lösung dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und
der Rückstand wurde aus Isopropyläther-Isooctan umkristallisiert. Es wurden 3 g des Materials erhalten mit einem
Schmelzpunkt von 116 - 118°C. Die zurückbehaltenen Chloroformlösungen
wurden mit verdünntem Natriumhydroxid
9 0 9 8 0 9/0962
extrahiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3N-SaIzsäure
gelöst und mit Isopropylather extrahiert. Die saure Lösung wurde für 10 Minuten am Rückfluß erwärmt und dann
auf dem Eisbad abgekühlt, wobei die Lösung während des
Abkühlens mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht wurde und dann wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal aus Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden 0,7 g des Materials
erhalten mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119 C. Die
Mischung der beiden Materialien ergab beim Schmelzen keine Herabsetzung des Schmelzpunktes.
Gesamtausbeute: 3,7 g (23 %)
auf dem Eisbad abgekühlt, wobei die Lösung während des
Abkühlens mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht wurde und dann wurde die Lösung mit Chloroform extrahiert. Die
Chloroformphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Der Rückstand wurde dreimal aus Isopropyläther umkristallisiert. Es wurden 0,7 g des Materials
erhalten mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119 C. Die
Mischung der beiden Materialien ergab beim Schmelzen keine Herabsetzung des Schmelzpunktes.
Gesamtausbeute: 3,7 g (23 %)
Analyse: C H ClN 0 berechnet: C:55,13, H:7,O9, N:17,14
gefunden: C:55,23, H:7,10, N:17,17
Wenn man beipem Verfahren gemäß Beispiel 3 das 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid
durch äquimolare Mengen der folgenden Chloride ersetzt:
4-Cyan benzylchlorid,
4-Cyan benzylchlorid,
3-Trifluormethylbenzoylchlorid,
4-Methylbenzoylchlorid,
4-Methoxybenzoylchlorid,
4-Acetamidobenzoylchlorid und
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid
4-Methylbenzoylchlorid,
4-Methoxybenzoylchlorid,
4-Acetamidobenzoylchlorid und
2-Methoxy-5-sulfamoylbenzoylchlorid
909809/0962
2?
2836Q62
erhält man die folgenden Benzamide:
4-Cyan-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid,
3-Trifluormethyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid,
4-Methyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid,
4-Methoxy-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid ,
4-Acetamido-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid und
2-Methoxy-5-sulfamoyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)-benzamid.
Eine gerührte Lösung äquimolarer Mengen 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
und Triethylamin in Methylenchlorid (0-5 C) wurde tropfenweise mit einem leichten Überschuß von
Ethylchlorcarbonat versetzt. Nach 1 Stunde wurde eine Lösung von 4-Amino-l,2-dimethylpyrazolidin in Methylenchlorid hinzugegeben
und die Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine wässrige Lösung
von Natriumbicarbonat hinzugefügt, die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Es wurde das Benzamid mit
einem Schmelzpunkt von 169 - 171°C erhalten.
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Z*
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
und 4-Amino-l-benzyl-2-methylpyrazolidin das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(l-benzyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl)
benzamid hergestellt. Danach wurde das Fumaratsalz hergestellt, das bei 129 - 131 C schmilzt.
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-benzoesäure
und 4-Amino-l-cyclohexyl-2-methylpyrazolidin das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1-cyclohexyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl)benzamid
hergestellt. Der Schmelzpunkt des entsprechenden Hydrochloridhydrats lag bei 105 - 120°C.
benzamid-DihYdrochlorid
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8 wurde aus 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
und 4-Amino-l-isopropyl-2-methylpyrazolidin das 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1-isopropyl-2-methyl-4-pyrazolidinyl)benzamid
hergestellt. Dann
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3pf ■
wurde das Dihydrochloridsalz hergestellt, das bei 182 186°C
schmilzt.
Die pharmazeutischen Mittel gemäß der Erfindung enthalten die Verbindungen der Formel I in einer für die antiemetische Wirkung und die magenentleerende Wirkung ausreichenden
Menge. Die Mittel enthalten 1,0 bis 100 mg, insbesondere 5 bis 100 mg, vorzugsweise etwa 5 bis 50 mg
der Wirkkomponente pro Dosiseinheit.
Als pharmazeutischer Träger können in den erfindungsgemäßen Mitteln entweder Feststoffe oder auch Flüssigkeiten
verwendet werden. Als feste Trägermaterialien sind z.B. Lactose, Magnesiumstearat, Terraälba, Sucrose, Talk,
Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin oder Acacia und als flüssige Trägermaterialien sind z.B, Pflanzenöle und
Wasser geeignet. Gleichzeitig kann das Trägermaterial oder das Verdünnungsmittel auch Hilfsstoffe wie Glyzerin monostearat
oder Glyzerindistearat ggf. zusammen mit Wachs enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in den verschiedensten pharmazeutischen Formen nach den bekannten Methoden verabreicht
werden. So können die erfindungsgemäßen Mittel bei der Verwendung eines festen Trägermaterials z.B. in Tablettenform,
Pulverform, Zäpfchen oder Pastillen vorliegen.
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Jo
Es können auch Gelatinekapseln hergestellt werden, die den erfindungsgemäßen Wirkstoff enthalten. Für den Fall,
daß ein flüssiges Trägermaterial verwendet wird, kann das erfindungsgemäße Mittel auch in Form einer weichen
Gelatinekapsel, flüssigen Suspension oder als Syrup vorliegen. Die parenteral verabreichbaren Mittel werden
durch Lösung des wasserlöslichen Salzes der Wirkkomponente in Wasser oder in einer Salzlösung erhalten, wobei 1 ml
der Lösung 1,0 bis 25 mg des Wirkstoffs enthält. Die Lösung kann in Einzelampullen oder in Ampullen für Vielfachdosen
abgefüllt werden. Die erfindungsgemäßen Mittel können für die Behandlung von Warmblütlern einschließlich
Menschen verwendet werden, wobei die N-(4-Pyrazolidinyl)-benzamide
oder deren nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säureadditionssalze eingesetzt werden. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mit nicht-toxischen pharmazeutischen Trägermaterialien wie
sie z.B. oben beschrieben sind, verwendet, wobei die verabreichte Menge für die Behandlung von Emesis und/oder
zur Erleichterung der Magenentleerung reicht. Die Wirkkomponente wird oral oder parenteral in wiederholten Dosen
verabreicht, bis ein zufriedenstellendes Ergebnis erreicht ist. Die tägliche Dosis beträgt etwa 10 bis
300 mg, insbesondere etwa 5 bis 50 mg der Wirkkomponente.
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Claims (10)
- PATENTANWÄLTE ^ _ ,. _Postfach 860245 · 8000 München 86 *" "! ° li " 4Anwaltsakte 29 340PatentansprücheN-(4-pyrazolidinyl)benzamide der folgenden FormelR-N
R2
ιO I Il N - C worinR ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oderPhenyl-niedrig-Alkylrest ist,
R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder Phenyl-niedrig-Alkylrest ist,R ein Wasserstoffatom, niederer Alkylrest oder Phenylrest ist,R ein Wasserstoffatom, Cyan-, Nitro- oder Aminorest ist, Fluor-, Chlor-, Brom- , Trifluormethyl-, niederer Alkylrest, niederer Alkoxyrest, Sufamoylrest oder Acetamidorest ist und R gleich oder verschieden sein kann undη eine ganze Zahl von Null bis drei ist.909809/0 962r (089) 988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850988273 BERGSTAFFPATENT München (BLZ 70020011) Swifl Code: HYPO DE MM988274 TELEX: Bayer Vereinsbank München 453100(BLZ 70020270) 9S331O 0524560BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080) - 2. Benzamid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form des Saueradditionssalzes vorliegt.
- 3. 4-Chlor-N-phenyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid.
- 4. 4-Fluor-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid.
- 5. 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid.
- 6. 4-Aminopyrazolidin-Verbindung der allgemeinen FormelR2τ 1 N-HR ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oderPhenylniedrigalkylrest ist, R ein niederer Alkylrest, niederer Cycloalkylrest oder Phenylniedrigalkylrest ist, undR ein Wasserstoffatom, niederer Alkylrest oder Phenylrest ist.909809/0962
- 7. Pharmazeutisches Mittel mit anti-emetischen und magenentleerenden Eigenschaften, enthaltend eine wirksame Menge von etwa 1 bis 100 mg mindestens einer der N-(4-Pyrazolidinyl)benzamid-Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder deren Säureadditionssalze und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- 8. Mittel nach Anspruch 7,dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 4-Chlor-N-phenyl-N-(1,2-dimethyl-4-pyrazolidinyl)-benzamid ist.
- 9. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff 4-Fluor-N-(1,2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid ist.
- 10. Pharmazeutisches Mittel mit anti-emetischen und magenentleerenden Eigenschaften, enthaltend eine wirksame Menge von etwa 1 bis 100 mg 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(1, 2-diethyl-4-pyrazolidinyl)benzamid und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.909809/0962
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