FI68044B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(4-pyrazolidinyl)-bensamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(4-pyrazolidinyl)-bensamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI68044B FI68044B FI782507A FI782507A FI68044B FI 68044 B FI68044 B FI 68044B FI 782507 A FI782507 A FI 782507A FI 782507 A FI782507 A FI 782507A FI 68044 B FI68044 B FI 68044B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- formula
- substituted
- pyrazolidine
- pyrazolidinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I - .«^'"1 ,, KUULUTUSJULKAISU
•^ΙΙίΙ B 11 UTLÄG G NIN GSSKRI FT 6 8044 c <45> v^y (51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 D 231/04 (21) Patenttih»kemu* — Patentantöknlng 782507 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 16.08.78 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 16.08.78 (41) Tullut Julkiseksi — Blivlt offentlig 20.02.79
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm.—
Patent- och register Styrelsen ' ' Ansttkan utlagd och utl.skriften publlcerad 29.03 »85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 19-08.77 26.04.78, 01.08.78 USA(US) 826031, 900369, 930125 (71) A.H. Robins Company, Incorporated, 1047 Cummings Drive, Richmond, Virginia 23220, USA(US) (72) Carl Dalton Lunsford, Richmond, Virginia,
Albert Duncan Cale, Jr., Mechanicsville, Virginia, USA(US) (74) Berggren Oy Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(4-pyratsolidinyyli)bents-amidien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av terapeu-tiskt aktiva N-(4-pyrazo1idinyl)bensamider Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti aktiivisten N-(4-pyratsolidinyyli)bentsamidien valmistamiseksi, joilla on kaava R2 O Jx ,D3, R-N J -
"" N
R1 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R on C,-.-alkyyli,
1 1 J
R on C.j _^-alkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli, R2 on vety tai fenyyli, 3 R on nitro, amino, fluori, kloori tai alkoksi, jolloin ryhmät 3 R voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja n on 1 tai 3.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiemeettisiä ja suolistoa tyhjentäviä ominaisuuksia lämminverisille eläimille annettaessa, sivuvaikutusten ollessa erittäin pienet.
68044
Aikaisemmin tunnetaan erilaisia bentsamidojohdannaisia, jolloin yksi bentsamido-typpeen kiinnittynyt substituentti voi olla pyr-rolidinyyli- tai piperidinyyliradikaali. US-patenttijulkaisussa 3 342 826 on esitetty heterosyklisiä aminoalkyylibentsamideja, joilla on antiemeettisiä ominaisuuksia. US-patenttijulkaisussa 3 577 440 on kuvattu 1-substituoituja 3-amidopyrrolidiinejä, joilla on analgeettisiä ja depressiota poistavia ominaisuuksia. US-patenttijulkaisuissa 3 966 957 ja 3 963 745 kuvataan N-(1~ substituoituja-3-pyrrolidinyyli)bentsamideja ja tiobentsamideja, jotka ovat erittäin käyttökelpoisia emesikson säätämisessä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että a) 4-amino-1,2-substituoitu-pyratsolidiini, jolla on kaava R2
(-—NH
R-N J II
X N
I,
R
1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa, jolla on kaava COC1
l^-(R3)n III
3 jossa R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen kui- 3 tenkin, että R ei ole primäärinen amino, tai b) 1,2-substituoitu-4-ftaali-imidopyratsolidiini, jolla on kaava
i—rN
R-N J V C°-W^ R1 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan laimeassa mineraalihapossa, minkä jälkeen liuos tehdään emäk- 68044 siseksi vapaan 4-amino-1,2-substituoitu-pyratsolidiinin vapauttamiseksi, joka sitten saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen substituoidun bentsoyylikloridin kanssa, tai c) bentsoehappo, jolla on kaava 3 r^n
<R
COOH
jossa R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan etyylikloorikarbonaatin kanssa trietyyliamiinin länsäol-lessa ja saatu yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen 4-amino-1,2-substituoitu-pyratsolidiinin kanssa, minkä jälkeen haluttaessa menetelmällä a), b) tai c) saadussa kaavan I mukaisessa yhdisteessä ryhmä R3, kun se on nitro, pelkistetään kata-lyyttisesti aminoksi ja/tai saatu yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kaavan I mukaisten perusyhdisteiden myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan myös käyttää anti-emeettisinä tai vatsalaukkua tyhjentävinä yhdisteinä. Sekä orgaanisia että epäorgaanisia happoja voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseen, ja tyypillisiä tällaisia happoja ovat rikki-, typpi-, fosfori-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, sulfamiini-, meripihka-, fumaari-, maleiini-, kloorivety-, bromivety-, bentsoe-, yms. hapot. Suolat valmistetaan sinänsä tunnettuja menetelmiä käyttäen.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä esiintyy asymmetriakeskuksia.
Nämä yhdisteet voidaan hajottaa optisesti aktiivisiin muotoihinsa yhdistämällä yhdisteet optisesti aktiivisten orgaanisten happojen kanssa ja erottamalla optisesti aktiiviset muodot frak-tiokiteyttämällä.
3
Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on primäärinen amino, valmistetaan tavallisesti hydraamalla katalyyttisesti kaa- 3 van I mukaista esiyhdistettä, jossa R on nitro. Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jossa 3 R on asetamidoryhmä, ja tämä yhdiste hydrolysoidaan laimeassa 68044 4 hapossa aminoryhmän saamiseksi.
Menetelmässä b) käytetään reagoivina aineina 1,2-substituoitu- 4-ftaali-imidopyratsolidiinejä. Viimemainitut valmistetaan 4-kloori-1,2-substituoitu-pyratsolidiinin ja kaliumftaali-imidin välisen reaktion avulla. 1,2-substituoitu-4-ftaali-imido-pyratsolidiini hydrolysoidaan laimeassa mineraalihapossa, seos suodatetaan ja hapan suodos tehdään emäksiseksi vapaan 4-amino-1,2-substituoitu-pyratsolidiinin vapauttamiseksi, joka saatetaan reagoimaan valitun bentsoyylikloridin kanssa, jolloin saadaan haluttu N-(1,2-substituoitu-4-pyratsolidinyyli)bents-amidi.
Menetelmässä c) käytetään sopivasti substituoitua bentsoehap-poa, joka saatetaan reagoimaan etyylikloorikarbonaatin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa metyleenikloridissa lämpötilassa 0-5°C bentsoehapon anhydridiseoksen saamiseksi. Suunnilleen tunnin kuluttua alemmassa lämpötilassa lisätään 4-amino-1,2-substituoitu-pyratsolidiinin liuos. Tämän jälkeen seuraavan sekoitusvaiheen jälkeen lisätään natriumbikarbonaatin vesi-liuosta reaktioseokseen, orgaaninen faasi erotetaan ja bents-amidiyhdiste erotetaan siitä sopivalla tavalla.
Substituoidut bentsoyylikloridit III, joita voidaan käyttää keksintöä toteutettaessa, ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tältä alalta tunnetuilla menetelmillä.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia.
2
Sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R on vety, valmistetaan kuumentamalla seosta, jossa on 4-halogeeni-1,2-substituoitu-pyratsolidiinia ja väkevää ammoniumhydroksidia teräspommissa lämpötilassa noin 125-200°C useiden tuntien ajan.
2
Sellaisia kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R on fenyyli, valmistetaan saattamalla 1,2-substituoitu-4-fenyylisulfonyyli-oksipyratsolidiini ja aniliini tai substituoitu aniliini reagoimaan keskenään sopivassa liuottimessa. 1,2-substituoitu-4-fenyylisulfonyyli-oksipyratsolidiini valmistetaan tavallisesti 5 68044 saattamalla 1,2-substituoitu-4-pyratsolidinolin natriumsuola reagoimaan bentseenisulfonyylikloridin tai p-tolyylisulfonyyli-kloridin kanssa kuivassa aproottisessa liuottimessa, kuten tolueenissa.
I, 2-substituoitu-4-pyratsolidinolit, joista vastaavat 4-amino-pyratsolidiinit valmistetaan, on joko esitetty US-patentti-julkaisussa 3 660 426 tai ne voidaan valmistaa siinä esitettyjä menetelmiä käyttäen.
Yhdisteiden antiemeettiset ominaisuudet määrättiin käyttäen niiden menetelmien muutoksia, jotka ovat esittäneet Chen ja Enxor, J.Pharmac. Exp. Ther. 9j8, 245-250 (1950), ja Leonard ym.
J. Pharmac. Exp. Ther. 154 , 339-345 (1966).
Mahalaukkua ja suolistoa tyhjentävä aktiivisuus määrättiin seu-raavaa menetelmää käyttäen. Naaraspuolisille Spraque-Dawley-rotille, joiden paino oli 117-221 g, ei annettu ravintoa 24 tunnin kuluessa niiden ollessa erillisissä, seulakankaalla varustetuissa häkeissä, mutta vettä ad libitum. Eläimet jaettiin kahdeksan eläimen ryhmiin. Koeyhdistettä annettiin näille rotille intraperitoneaalisesti 0,9 mg/kg 5 %:sessa akaasia-liuoksessa (0,4 ml/100 g ruumiinpainoa). Vertailuryhmälle annettiin pelkästään akaasiaa 4 ml/kg intraperitoneaalisesti.
30 minuuttia annostuksen jälkeen annettiin rotille oraalisesti mahaputken kautta 3 ml koeruokaa, jonka perustana oli metyyli-selluloosa, johon oli lisätty lihalientä, kaseiinia, jauhemaista sokeria ja maissitärkkelystä, jolloin saatiin puolikiinteä, homogeeninen tahna. 60 minuuttia koeaamiaisen jälkeen (90 minuutin kokonaisajan jälkeen) rotat tapettiin ja niiden mahalaukut poistettiin. Mahalaukut punnittiin analyyttiseen tasapainoon, jonka jälkeen ne avattixn, huuhdottiin ja tyhjä mahalaukku punnittiin. Täyden ja tyhjän mahalaukun painon välinen ero vastaa sen ruuan painoa, joka jäi mahalaukkuun ja tämä jaettiin 3,0 ml koeaterian painolla, jolloin saatiin se ruokamäärä, joka tyhjentyi mahalaukusta koejakson aikana.
Esimerkin 6 mukainen edullinen yhdiste, 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1,2 dietyyli-4-pyratsolidinyyli)-bentsamidi, pienensi emesistä 87 % kun sitä annettiin 5 mg/kg (s.c.) annoksena ja lisäsi mahalaukun tyhjennysaikaa huomattavasti kun sitä annettiin annoksena 0,33- 9,0 mg/kg.
6 68044
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää farmaseuttisiin seoksiin määrässä, joka aikaansaa tehokkaan antiemeettisen ja mahalaukun tyhjentävän vaikutuksen. Näinä seokset sisältävät 1,0-100 mg aktiivista lääkeainetta annosyksikköä kohden. Seokset sisältävät edullisesti noin 5-100 mg lääkeainetta, edullisemmin noin 5-50 mg, annosyksikköä kohden.
Valmistusmenetelmä 1 4-kloori-1,2-dietyylipyratsolidilni
Liuosta, jossa oli trifenyylifosfiinia (52 g; 0,2 moolia) 150 mlrssa kloroformia, käsiteltiin kloorikaasulla, jonka jälkeen seoksen lämpötila nostettiin arvoon 60°C siksi, kunnes ylimääräinen kloorikaasu esiintyi seoksen pinnalla. Seokseen johdettiin ilmaa siksi, kunnes vihertävänkeltainen kaasu hävisi. Jäähdytettyyn (30°C), sekoitettuun seokseen lisättiin tipoittain 28,8 g (0,2 moolia) 1 ,2-dietyyli-4-pyratso.lidinolia sellaisella nopeudella, joka aikaansai reaktioseoksen lämpötilan nousemisen arvoon 40°C. Lisäämisen jälkeen sekoitettua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin vedellä. Yhdistetyt vesiuutteet tehtiin emäksisiksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja emäksinen seos uutettiin kloroformilla. Kuivattu kloroformi-uute (natriurasulfaatti) väkevöitiin alipaineessa ja jäännös-materiaali tislattiin lämpötilassa 92-94°C/30 mm, jolloin saatiin 24,5 g (75 %) tuotetta.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H1c.N„Cl: C 51,68; H 9,29; H 17,22 / I o i.
todettu : C 51,45; H 9,30; H 17,29 68044
Valmistusmenetelmä 2 4-amino-l,2-dietyylipyratsolidiini
Seosta, jossa oli 100 g (0,615 moolia) 4-kloori-l,2-dietyylipyratso-lidiinia ja 200 ml väkevää ammoniumhydroksidia suljetussa teräsastiassa, kuumennettiin lämpötilassa 150°C noin 36 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin isopropyylieetterillä, vesipitoinen kerros kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin jatkuvasti kloroformilla 6 tuntia. Kuivattu kloroformiuute (natriumsulfaatti) väkevöitiin alipaineessa ja jäännös tislattiin lämpötilassa 113-115°C/40 mm, jolloin saatiin 40,5 g (45,5 %) tuotetta.
Valmistusmenetelmä 3 4-amino-l,2-dimetyylipyratsolidiini
Seosta, jossa oli 300 g (2,22 moolia) 4-kloori-l,2-dimetyylipyratsoli-diinia ja 600 ml väkevää ammoniumhydroksidia, kuumennettiin lämpötilassa 150°C 18 tuntia teräspommissa. Jäähdytetty seos kyllästet tiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin jatkuvasti 18 tuntia kloroformilla. Jäännösmateriaali tislattiin kloroformiuutteen väkevöimisen jälkeen lämpötilassa 90-100°C/40 mm, jolloin saatiin 73 g tuotetta.
Valmistusmenetelmä 4 4-anilino-l,2-dimetyylipyratsolidiini
Sekoitettua suspensiota, jossa oli 40 g (1,02 moolia) natriumamidia kuivassa tolueenissa, käsiteltiin lisäämällä tipottain 116 g (1,0 moolia) 1,2-dimetyyli-4-pyratsolidinolia lämpötilassa 80°C. 4,5 tun nin pituisen kuumentamisen jälkeen samalla palautusjäähdyttäen jäähdytettiin seos ja sen lämpötila pidettiin arvossa alle 20°C samalla kun siihen lisättiin tipottain 161,0 g (1,0 moolia) bentseenisulfonyy-likloridia. 1,0 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen ravistettiin reaktioseosta laimean natriumhydroksidin kanssa, erotettu tolueeni-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 300 mitään aniliinia, seosta kuumennettiin 2,5 h höyrykylvyssä ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,0 h. Jäähdytettyä seosta uutettiin laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja erotettu vesikerros uutettiin isopropyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla ja jäännös tislattiin lämpötilassa 140°C/80 mm. Kiteytyrnätön jäännös tislattiin lämpötilassa 110-125°C/0,1 mm, jolloin saatiin 86 g tuotetta.
8 68044
Valmistusmenetelmä 5 4-anilino-l,2-dietyylipyratsolidilni
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 7,8 g (0,2 moolia) natriumamidia 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 28,8 g (0,2 moolia) 1,2-di-etyyli-4-pyratsolidinolia sellaisella nopeudella, että astian lämpötila oli 30-35°C. 2,0 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpö tilassa lisättiin liuos tipottain sellaiseen liuokseen, jossa oli 38,0 g (0,2 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia 200 ml:ssa kuivaa tolueenia astian lämpötilan ollessa alle 30°C. Kun oli sekoitettu noin 1 tunti huoneen lämpötilassa, pestiin reaktioseos kahdesti vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kuivattu suodatettu liuos väkevöitiin noin 100 ml:n tilavuuteen, siihen lisättiin aniliinia (100 ml), liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,0 h ja se väkevöitiin sitten. Jäännös jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydrok-sidin välillä. Kuivattu kloroformikerros väkevöitiin ja jäännös tislattiin lämpötilassa 120°C/0,1 mm, jolloin saatiin 4,0 g tuotetta.
Valmistusmenetelmä 6 1,2-dietyyll-4-ftaali-imido-pyratsolidlini-maleaatti 100 ml:aan dimetyylisulfoksidia lisättiin 32,4 g (0,2 moolia) 4-kloori-1,2-dietyylipyratsolidiinia ja 37 g (0,2 moolia) kalium-ftaali-imidiä. Liuosta sekoitettiin lämpötilassa 115°C 48 tuntia, se jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodosta käsiteltiin yhtä suurella tilavuusmäärällä vettä ja se uutettiin kahdesti 150 ml:11a etyyliasetaattia. Uutteet yhdistettiin ja väkevöitiin. Jäännös jaettiin laimeaan kloorivetyhapon ja etyyliasetaatin välille. Happokerros tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännöstä (22 g) käsiteltiin 22 g:11a maleiinihappoa ja 75 ml:11a isopropyyli-alkoholia ja 75 ml:11a isopropyylieetteriä. Maleaattisuola kiteytettiin kahdesti uudelleen samasta liuotinjärjestelmästä, jolloin saatiin 11,5 g (15 %) tuotetta, sp. 144-147°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C19II23N3°6: C 58'60* H 5,95; N 10,79 todettu : C 58,64; H 6,03; N 10,73
Valmistusmenetelmä 7 4-amino-l-bentsyyli-2-metyylipyratsolidiini 4-amino-l-bentsyyli-2-metyylipyratsolidiiniä, kp. 115-125°C/1,0 mm, valmistettiin l-bentsyyli-2-metyyli-4-pyratsolidinolista menetelmien 1 ja 2 avulla.
? 68044
Valmistusmenetelmä 8 4-amino-l-sykloheksyyli-2-metyylipyratsolidiini-fumaraatti 4-amino-l-sykloheksyyli-2-metyylipyratsolidiiniä, kp. 90-l00°C/0,5-1,0 mm, valmistettiin l-sykloheksyyli-2-metyylipyratsolidinolista menetelmien 1 ja 2 avulla. Fumaraattisuolan sp. oli 149-151°C.
Valmistusmenetelmä 9 4-amino-l-isopropyyli-2-metyylipyratsolidiini 4-amino-l-isopropyyli-2-metyylipyratsolidiiniä, kp. 110-115°C/50 mm, valmistettiin l-isopropyyli-2-metyylipyratsolidinolista menetelmien 1 ja 2 mukaisesti.
Esimerkki 1 4-kloori-N-fenyyli-N-(1,2-dimetyyli-4-pyratsolidlnyyli)bentsamldi Liuokseen, jossa oli 10 g (0,0525 moolia) 1,2-dimetyyli-4-anilino-pyratsolidiinia 50 ml:ssa kloroformia, lisättiin samalla sekoittaen 9,15 g (0,0,525 moolia) p-klooribentsoyylikloridia lämpötilassa, joka ei ylittänyt 50°C. Lisäämisen päättymisen jälkeen kuumennettiin liuosta palautusjäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin laimealla natriumhydroksidilla. Kloroformi-kerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi sitä jäähdytettäessä. Tämä kiinteä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen ligroiinista. Saanto 13,1 g (76 S), sp. 104-108°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle ci8H20C^N3°: C 65,54; H 6,11; N 12,74 todettu : C 65,77; H 6,08; N 12,86
Esimerkki 2 4-fluori-N-(1,2-dietyyll-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi Liuosta, jossa oli 10 g (0,026 moolia) 1,2-dietyyli-4-ftaali-imido-pyratsolidiinimaleaattia 25 ml:ssa 6N kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja saatu seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodoskakku pestiin vedellä, joka oli yhdistetty happaman liuoksen kanssa. Saatu hapan liuos tehtiin emäksiseksi laimealla 10 68044 natriumhydroksidilla ja sitä jäähdytettiin jään avulla. Saatuun liuokseen lisättiin 8,2 g (0,052 moolia) p-fluoribentsoyylikloridia ja seosta ravistettiin 10 minuuttia. Saatua seosta autettiin kloroformilla, kloroformi laimennettiin yhtä suurella tilavuusmäärällä isopropyylieetteriä ja saatu liuos uutettiin laimealla kloorivety-hapolla. Hapan kerros tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidilla ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi kuivattiin (natrium-sulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin iso-oktaani-iso-propyylieetteristä ja kiteytettiin uudelleen iso-oktaani-isopropyyli-eetteristä, jossa oli muutamisa tippoja etyyliasetaattia, ja kirkastettiin hiilikäsittelyn avulla. Tuotteen (2,0 g; 29 %) sp. oli 114-116°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C24H20N3OF: C 63,38; H 7,60; N 15,84 todettu : C 63,36; H 7,61; N 15,96
Esimerkki 3 3,4,5-trimetoksi-N-(1,2-dimetyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi 10 g:aan (0,09 moolia) 4-amino-l,2-dimetyylipyratsolidiiniä kloroformissa lisättiin samalla sekoittaen 20,7 g (0,09 moolia) 3,4,5-trimetoksibentsoyylikloridia. 30 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen uutettiin liuos laimealla natriumhydroksidilla. Kloroformi-liuos kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Saatu kiteinen materiaali kiteytettiin uudelleen yhtä suurista eristä etyyliasetaattia ja isopropyylieetteriä. Tuotteen (12,1 g, 44 %) sp. oli 163-166°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C25H23N3°4: c 58,24; H 7,49; N 13,58 todettu : C 58,20; H 7,45; N 13,19
Esimerkki 4 4-nitro-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi-hydrokloridi Liuokseen, jossa oli 40,5 g (0,28 moolia) 4-amino-l,2-dietyylipyratso-lidiinia 200 ml:ssa kloroformia, lisättiin samalla sekoittaen 52 g (0,28 moolia) p-nitrobentsoyylikloridia 200 ml:ssa kloroformia. Liuoksen annettiin seistä yli yön ja se uutettiin sitten laimealla natriumhydroksidilla. Kloroformi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti isopropyylieetteri-etyyliasetaatista, jolloin saatiin 73 g (80 %) vapaata emästä. Analyysi: laskettu yhdisteelle C24H20N4^3: C ^7f52; H 6,90; N 19,17 todettu : C 57,56; H 6,94; N 18,99 68044
Emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi ja kiteytettiin isopropyylial-koholista, sp. 189-191°C (hajoaa).
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^4H21N4°3C1: C 51/14; H 6,44; N 17,04 todettu : C 50,96; H 6,59; N 16,58
Esimerkki 5 4-amino-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi Liuosta, jossa oli 20 g (0,069 moolia) 4-nitro-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidia etanolissa, käsiteltiin Raney-nikkelillä ja ravistettiin 3 ilmakehän vetypaineessa Parr-laitteessa huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seos suodatettiin, suodos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin isopropyylieetteri-etyyliasetaatista. Tuotteen (12,0 g, 66,5 %) sp. 119-121°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^N^O: C 64,09; H 8,45; N 21,36 todettu : C 63,98; H 8,55; N 21,37
Esimerkki 6 4- amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)-bentsamidi 75 ml:aan tionyylikloridia lisättiin 12 g (0,05 moolia) 4-asetamido- 5- kloori-2-metoksi-bentsoehappoa ja sekoitettua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Saatu liuos väkevöitiin ja 100 ml kloroformia lisättiin jäännökseen, joka väkevöitiin tionyyliklori-dijäännösten poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liuos lisättiin tiputtamalla nopeasti 7 g:aan (0,05 moolia) 4-amino-l,2-dietyylipyratsolidiinia 100 ml:ssa kloroformia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen lämpötilassa 20-25°C jääkylvyn avulla.
30 minuutin kuluttua uutettiin kloroformiliuos kahdesti 100 ml:11a 3N kloorivetyhappoa ja kloroformiliuos otettiin talteen. Hapanta uutetta keitettiin 10 minuuttia, se jäähdytettiin jään avulla, tehtiin emäksiseksi väkevän natriumhydroksidin avulla samalla jäähdyttäen ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin (natriumsulfaatti) väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin isopropyyli-eetteri-iso-oktaanista, jolloin saatiin 3 g tuotetta, sp. 116-118°C. Talteenotettu kloroformiliuos uutettiin laimealla natriumhydroksidilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 3N kloorivetyhappoon ja uutettiin isopropyylieetterillä. Hapanta liuosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen 10 minuuttia, se jäähdytettiin jääkylvyn avulla, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöi- 12 68044 tiin. Jäännös kiteytettiin kolmasti isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 0,7 g tuotetta, sp. 117-119°C. Näiden kummankin tuotteen seoksen sulamispiste ei alentunut. Yhteissaanto oli 3,7 g (23 %) .
Analyysi: laskettu yhdisteelle C15H23C1N4°2: C 55'13' H 7/09; N 17,14 todettu : C 55,23; H 7,10; N 17,17
Esimerkki 7 4- amino-5-kloori-2-metoksi-N-1,2-dimetyyli-4-pyratsolidinyyli-bentsamidi
Sekoitettua liuosta, jossa oli yhtä suuret moolimäärät 4-amino- 5- kloori-2-metoksibentsoehappoa ja trietyyliamiinia metyleeniklo-ridissa (0-5°C), käsiteltiin tipoittain käyttäen vähäistä ylimäärää etyylikloorikarbonaattia. 1,0 tunnin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli 4-amino-1,2-dimetyylipyratsolidiinia metylee-nikloridissa, ja seosta sekoitettiin noin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesi-liuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin tuote, sp. 169-171°C.
Esimerkki 8 4-amino-5-kloorl-2-metoksi-N-(1-bentsyyli-2-metyyli-4-pyratsolidi-nyyli)bentsamidi-fumaraattl 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1-bentsyyli-2-metyyli-4-pyratsolidi-nyyli)bentsamidia valmistettiin 4-amino-5-kloori-2-metoksibentsoe-haposta ja 4-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyratsolidiinistä esimerkin 7 mukaisella menetelmällä. Sitten valmistettiin fumaraatti-suola, sp. 129-131°C.
Esimerkki 9 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1-sykloheksyyli-2-metyyli-4-pyratso-lidinyyli)bentsamidi valmistettiin 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehaposta j a 4-amino-1-sykloheksyyli-2-metyylipyratsoiidi i-nistä esimerkin 7 mukaisella menetelmällä. Hydrokloridihydraatin sulamispiste oli 105-120°C.
13 68044
Esimerkki 10 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1-isopropyyli-2-metyyli-4-pyratso-1idinyyli)bentsamidi-dihydrokloridi 4-amino-5~kloori-2-metoksi-N-(1-isopropyyli-2-metyyli-4-pyratso-lidinyyli)bentsamidia valmistettiin 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehaposta ja 4-amino-1-isopropyyli-2-metyylipyratsolidiinistä esimerkin 7 mukaisella menetelmällä. Sitten valmistettiin dihydro-kloridisuola, sp. 182-186°C.
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva N-(4-pyrazolidinyl)bensamider med formeln R2 0 /=\^(R3)n i—r-”— 1 R-N J N-' R1 68044 och farmaceutiskt acceptable syraadditionssalter därav, i vilken forme1 R Sr C1_3~alkyl, är C, -,-alkyl, cyklohexyl eller bensyl,
2 R är väte eller fenyl, R^ är nitro, amino, fluor, klor eller alkoxi, varvid grupperna R^ kan vara lika eller olika, och n Sr 1 eller 3, kSnnetecknat av att a) ett 4-amino-1,2-substituerat-pyrazolidin med formeln R2 |- NH R-N J II 1 2 väri R, R och R har ovan angiven betydelse, omsStts med en bensoylklorid med formeln COC1 [^-(R3)n HI 3 väri R och n har ovan angiven betydelse, dock förutsatt att
3 R icke är en primär amino, eller b) ett 1,2-substituerat-4-ftalimidopyrazolidin med formeln |-r-N R-N ^ C0 R1 väri R och R har ovan angiven betydelse, hydrolyseras i en utspSdd mineralsyra, varefter lösningen görs alkalisk för att frigöra fritt 4-amino-1,2-substituerat-pyrazolidin, som sedan omsStts med en substituerad bensoylklorid med formeln III, vari _3 . R har ovan angiven betydelse med undantag av primSr amino, eller c) en bensoesvra med formeln
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI832671A FI70706C (fi) | 1977-08-19 | 1983-07-22 | 4-aminopyrazolidinderivat till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av n-(4-pyrazolidinyl)bensamider |
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US82603177A | 1977-08-19 | 1977-08-19 | |
| US82603177 | 1977-08-19 | ||
| US90036978A | 1978-04-26 | 1978-04-26 | |
| US90036978 | 1978-04-26 | ||
| US93012578A | 1978-08-01 | 1978-08-01 | |
| US93012578 | 1978-08-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI782507A FI782507A (fi) | 1979-02-20 |
| FI68044B true FI68044B (fi) | 1985-03-29 |
| FI68044C FI68044C (fi) | 1985-07-10 |
Family
ID=27420183
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI782507A FI68044C (fi) | 1977-08-19 | 1978-08-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(4-pyrazolidinyl)bensamider |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5441873A (fi) |
| AU (1) | AU521421B2 (fi) |
| BR (1) | BR7805288A (fi) |
| CA (1) | CA1105037A (fi) |
| CH (2) | CH639374A5 (fi) |
| DE (1) | DE2836062A1 (fi) |
| DK (1) | DK152361C (fi) |
| ES (1) | ES472686A1 (fi) |
| FI (1) | FI68044C (fi) |
| FR (1) | FR2400511A1 (fi) |
| GB (2) | GB2017678B (fi) |
| HK (1) | HK42282A (fi) |
| IE (1) | IE47430B1 (fi) |
| MX (1) | MX5469E (fi) |
| NL (1) | NL7808596A (fi) |
| NO (1) | NO149107C (fi) |
| NZ (1) | NZ188189A (fi) |
| PH (1) | PH13331A (fi) |
| PT (1) | PT68442A (fi) |
| SE (2) | SE444434B (fi) |
| YU (1) | YU41116B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4309552A (en) * | 1980-08-07 | 1982-01-05 | A. H. Robins Company, Inc. | Synthesis of 4-nitro-1,2-hydrocarbyl pyrazolidines and process for preparation thereof |
| US5126343A (en) * | 1989-09-11 | 1992-06-30 | G. D. Searle & Co. | N-azabicyclo [3.3.0]octane amides of aromatic acids |
| JP3065506B2 (ja) * | 1995-04-03 | 2000-07-17 | 株式会社資生堂 | ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 |
| AR086587A1 (es) | 2011-05-31 | 2014-01-08 | Syngenta Participations Ag | Compuestos insecticidas |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3966957A (en) * | 1972-04-03 | 1976-06-29 | A. H. Robins Company, Incorporated | Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides |
-
1976
- 1976-08-14 PH PH21489A patent/PH13331A/en unknown
-
1978
- 1978-08-15 CH CH867478A patent/CH639374A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 FI FI782507A patent/FI68044C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-16 SE SE7808694A patent/SE444434B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-17 DE DE19782836062 patent/DE2836062A1/de not_active Withdrawn
- 1978-08-17 BR BR7805288A patent/BR7805288A/pt unknown
- 1978-08-17 GB GB7901821A patent/GB2017678B/en not_active Expired
- 1978-08-17 GB GB7833696A patent/GB2003153B/en not_active Expired
- 1978-08-18 NZ NZ188189A patent/NZ188189A/en unknown
- 1978-08-18 ES ES472686A patent/ES472686A1/es not_active Expired
- 1978-08-18 PT PT68442A patent/PT68442A/pt unknown
- 1978-08-18 CA CA309,651A patent/CA1105037A/en not_active Expired
- 1978-08-18 FR FR7824138A patent/FR2400511A1/fr active Granted
- 1978-08-18 IE IE1682/78A patent/IE47430B1/en unknown
- 1978-08-18 AU AU39061/78A patent/AU521421B2/en not_active Expired
- 1978-08-18 NL NL7808596A patent/NL7808596A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-08-18 MX MX787322U patent/MX5469E/es unknown
- 1978-08-18 NO NO782812A patent/NO149107C/no unknown
- 1978-08-18 DK DK366978A patent/DK152361C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-08-18 YU YU1986/78A patent/YU41116B/xx unknown
- 1978-08-19 JP JP10136878A patent/JPS5441873A/ja active Granted
-
1982
- 1982-09-30 HK HK422/82A patent/HK42282A/xx unknown
-
1983
- 1983-04-28 CH CH228983A patent/CH645356A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-21 SE SE8303564A patent/SE451723B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69232003T2 (de) | Benzanilidderivate als 5-HT1D-Antagonisten | |
| US4284629A (en) | Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof | |
| DE69527322T2 (de) | 1H-Indol-3-Glyoxylamid sPLA2 Inhibitoren | |
| AU638096B2 (en) | Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5219859A (en) | Indole derivatives, preparation processes and medicinal products containing them | |
| US4093734A (en) | Amino-benzoic acid amides | |
| US5073671A (en) | 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| HU185857B (en) | Process for preparing imidazol/1,2-a/pyridines | |
| US4207327A (en) | N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors | |
| AT391694B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten | |
| NO832016L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrazinon-derivater | |
| FI68044B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(4-pyrazolidinyl)-bensamider | |
| FI105029B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-amino-2-ureido-pyrimidiini-5-karboksyylihappoamidien valmistamiseksi, välituotteita ja niiden valmistus | |
| JPS6212788B2 (fi) | ||
| HU180429B (en) | Process for producing 2-bromo-6-fluoro-n-2-imidasolidinilidine-benzamine and acid addi ional salts of antihypertensive activity | |
| CS274446B2 (en) | Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production | |
| JPH05117273A (ja) | 医薬化合物 | |
| US5523310A (en) | 1,2,3-triazole derivatives | |
| US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids | |
| FI70706C (fi) | 4-aminopyrazolidinderivat till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av n-(4-pyrazolidinyl)bensamider | |
| HU193556B (en) | Process for preparing benzamide derivatives | |
| US3715364A (en) | Nitroimidazole carboxamides | |
| GB2043060A (en) | 4-substituted 2-iminoimidazolidine compounds | |
| US5352692A (en) | Thiophene-2-carboxylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED |