CH645356A5 - 4-aminopyrazolidines. - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouvelles 4-amino-l,2-hydro-carbylpyrazolidines (II), répondant à la formule II:

,2

R

R-N

. N-H

,1

dans laquelle

R et R1 représentent un radical alkyle Cj -C8, cycloalkyle ou alkylcycloalkyle C4-C12 ou phênyl-C, -C8, phényle ou phényle substitué, et ses sels d'addition d'acides.

schéma suivant:

35 (II) R-N

COCl

R-N

(IH)

(I)

(II)

45 R

dans lequel R, R1, R2 ont les significations mentionnées ci-dessus, R3 représente un groupe hydroxy, cyano, nitro, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, sulfa-moyle ou acétamido, R3 pouvant représenter le même radical ou des 50 radicaux différents, et n est un nombre entier allant de 0 à 3 inclus, et ses sels d'addition d'acides.

On détermine les propriétés antiémétiques en modifiant les modes opératoires de Chen et Enxor, «J. Pharmac. Exp. Ther.» 98, 245-250 (1950) et de Leonard et coll., «J. Pharmac. Exp. Ther.» 154, 55 339-345 (1966).

On détermine l'activité de vidage gastrique en utilisant le mode opératoire suivant. On fait jeûner pendant 24 h des rats femelles Sprague-Dawley, pesant 117-221 g, dans des cages munies au fond d'un écran, avec de l'eau à volonté. On place les animaux par grou-60 pes de huit. A l'instant 0, on administre par voie intrapéritonéale 9 mg/kg d'un composé d'essai aux rats dans de l'acacia à 5% (0,4 ml/100 g de poids corporel). On administre par voie intrapéritonéale 4 ml/kg d'acacia seul au groupe témoin. 30 min après, on administre aux rats, par voie orale, à l'aide d'une sonde gastrique, 3 ml 65 d'un repas d'essai constitué par une base de méthylcellulose à laquelle on ajoute du bouillon de bœuf, de la caséine, du sucre en poudre et de l'amidon de maïs pour obtenir une pâte homogène semi-solide. 60 min après le repas d'essai (90 min de temps total), on sa

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crifie les rats par rupture des vertèbres cervicales, on effectue une laparotomie et on retire les estomacs. On pèse les estomacs pleins sur une balance analytique puis on les ouvre, on les rince et on pèse les estomacs vides. La différence de poids entre l'estomac vide et l'estomac plein représente la quantité de repas restant dans l'estomac, et on soustrait cette quantité du poids de 3,0 ml du repas d'essai pour obtenir la quantité du repas qui a été vidée de l'estomac pendant la période d'essai.

Le composé préféré de l'exemple 6 réduit le vomissement à 87%, lorsqu'on l'administre en quantité de 5 mg/kg (s.c.), et augmente de façon importante le temps de vidage gastrique lorsqu'on l'administre en quantité de 0,33 à 9,0 mg/kg.

Les radicaux alkyle inférieur sont en Cj-C^.

Le terme cycloalkyle substitué ou non comprend tout d'abord les radicaux alkyle cycliques en C4-C12, tels que les groupes cyclobu-tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, méthylcyclopentyle, éthylcyclohexyle et analogues.

Le terme phényle, tel qu'utilisé ici, comprend le radical phényle non substitué et les radicaux phényle substitués par un ou plusieurs radicaux qui ne sont pas réactifs ou gênants dans les conditions de réaction décrites ici, tels que les radicaux alkyle inférieur, alcoxy inférieur, trifluorométhyle, les atomes de brome, de chlore, de fluor et analogues. Les radicaux phényle substitués ne présentent de préférence pas plus de trois substituants, tels que ceux mentionnés ci-dessus; en outre, ces substituants peuvent se trouver dans les diverses positions possibles sur le noyau phényle et, lorsqu'il y a plus d'un substituant, ceux-ci peuvent être identiques ou différents et peuvent être placés selon diverses combinaisons de positions les uns par rapport aux autres. Les substituants alkyle inférieur et alcoxy inférieur sont de préférence chacun en Ct -C4 et peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemple de substituants préférés, on citera les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, fluoro, bromo, chloro, iodo, amino, hydroxy, cyano, acétamido, sulfamoyle, méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy et trifluorométhyle.

Le terme alkyle comprend les radicaux linéaires ou ramifiés en Cj-Cg, tels que par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, amyle, isoamyle, n-hexyle, n-heptyle et n-octyle.

Le terme phényl-Cj-C8-alkyle comprend des groupes tels que les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, a-méthylbenzyle et analogues.

Les chlorures de benzoyle substitués III utiles pour mettre en œuvre l'invention soit sont des composés connus, soit peuvent être préparés selon des modes opératoires connus. Comme exemples non limitatifs de tels chlorures de benzoyle, on citera:

le chlorure de 2-fluorobenzoyle,

le chlorure de 3-bromobenzoyle,

le chlorure de 4-bromobenzoyle,

le chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle,

le chlorure de 3,4-dichlorobenzoyle,

le chlorure de 3,4-diéthoxybenzoyle,

le chlorure de 3-trifluorométhylbenzoyle,

le chlorure de 4-tert.-butylbenzoyle,

le chlorure de 4-butoxybenzoyle,

le chlorure de 2,4-diméthoxybenzoyle,

le chlorure de 4-méthylbenzoyle,

le chlorure de 4-cyanobenzoyle,

le chlorure de 2-mêthoxy-5-sulfamoylbenzoyle,

le chlorure de 2-méthoxy-4-diméthylaminobenzoyle,

le chlorure de 2-méthoxy-4-nitrobenzoyle,

le chlorure de 2-méthoxy-3-fluoro-5-chlorobenzoyle,

le chlorure de 2-éthoxy-4-bromobenzoyle,

le chlorure de 2-méthoxy-3-acétamido-5-trifluorométhyl-benzoyle,

le chlorure de 2-méthoxy-3-fluoro-5-chlorobenzoyle.

Dans la formule I se trouvent des centres d'asymétrie. On peut résoudre ces composés en leurs formes optiquement actives en combinant ces composés avec des acides organiques optiquement actifs et en séparant les formes optiquement actives par cristallisation fractionnée. Les formes optiquement actives font également partie de l'invention.

On peut utiliser des acides organiques ou inorganiques pour former les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de tels acides, on citera l'acide sulfurique, nitrique, phosphorique, citrique, acétique, lactique, tartrique, sulfamique, succinique, fumarique, maléique, chlorhydrique, bromhydrique, benzoïque et analogues. On prépare ces sels de manière connue.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

Exemple 1:

A. 4-Chloro-l,2-diéthylpyrazolidine

On traite une solution de 52 g (0,2 mol) de triphénylphosphine dans 150 ml de chloroforme par du chlorure gazeux, et on élève simultanément la température du mélange à 60° C jusqu'à ce qu'un excès de chlore gazeux apparaisse à la surface du mélange. On fait passer de l'air à travers le mélange jusqu'à ce que le gaz jaune-vert disparaisse. Au mélange refroidi à 30" C et agité, on ajoute goutte à goutte 28,8 g (0,2 mol) de l,2-diéthyl-4-pyrazolidinol, à une vitesse telle que la température du mélange réactionnel s'élève à 40° C.

Après cette addition, on chauffe la solution agitée au reflux pendant 2 h, on la refroidit à température ambiante, puis on l'extrait par de l'eau. On rend les extraits aqueux combinés basiques par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, et on extrait le mélange basique par du chloroforme. On concentre l'extrait de chloroforme sec (sulfate de sodium), sous pression réduite, et on distille le produit résiduel à 92-94° C/30 mmHg, pour obtenir 24,5 g (75%) de produit.

Analyse élémentaire pour C7H15N2C1:

Calculé: C 51,58 H 9,29 N 17,22%

Trouvé: C 51,45 H 9,30 N 17,29%

B. 4-Amino-l,2-diéthylpyrazolidine

On chauffe à 150°C, dans une enceinte d'acier fermée, un mélange de 100 g (0,615 mol) de 4-chloro-l,2-diéthylpyrazolidine et de 200 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré, pendant environ 36 h. On extrait le mélange réactionnel refroidi par de l'éther isopropyli-que, on sature la phase aqueuse par du carbonate de potassium, puis on extrait en continu par du chloroforme pendant 6 h. On concentre l'extrait de chloroforme sec (sulfate de sodium) sous pression réduite, et on distille le résidu à 113-115°C/40 mmHg, pour obtenir 40,5 g (45,5%) de produit.

Exemple 2:

4-Amino-l,2-diméthylpyrazolidine

On chauffe un mélange de 300 g (2,22 mol) de 4-chloro-l,2-diméthylpyrazolidine et de 600 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré à 150°C, pendant 18 h, dans une bombe d'acier. On sature le mélange refroidi par du carbonate de potassium, puis on l'extrait en continu pendant 18 h par du chloroforme. On distille le produit résiduel après concentration de l'extrait de chloroforme à 90 à 100° C/ 40 mmHg, pour obtenir 73 g de produit.

Exemple 3:

4- Anilino-1,2-diméthylpyrazolidine

On traite goutte à goutte une suspension agitée de 40 g (1,02 mol) d'amidure de sodium dans du toluène sec par 116 g (1,0 mol) de l,2-diméthyl-4-pyrazolidinol à 80°C. Après 4,5 h au reflux, on refroidit le mélange et on le maintient à une température inférieure à 20° C, tandis qu'on ajoute goutte à goutte 161,0 g (1,0 mol) de chlorure de benzènesulfonyle. Après avoir agité pendant 1,0 h, on secoue le mélange réactionnel avec de l'hydroxyde de sodium dilué, on sèche la phase de toluène séparée sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On dissout le résidu dans 300 ml d'aniline, on chauffe le mélange pendant 2,5 h au bain-

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marie, puis au reflux pendant 3,0 h. On extrait le mélange refroidi par une solution diluée d'hydroxyde de sodium, et on extrait la phase aqueuse séparée par de l'éther isopropylique. On concentre les phases organiques combinées après séchage sur sulfate de sodium et on distille le résidu (température du récipient 140°C/80 mmHg). On distille le résidu qui ne doit pas cristalliser à 110 à 125°C/0,1 mmHg, pour obtenir 86 g de produit.

Exemple 4:

4-Anilino-l,2-diéthylpyrazolidine

A une suspension agitée de 7,9 g (0,2 mol) d'amidure de sodium dans 100 ml de toluène sec, on ajoute 28,8 g (0,2 mol) de 1,2-diéthyl-4-pyrazolidinol, à une vitesse telle que la température du récipient soit maintenue à 30 à 35° C. Après avoir agité pendant 2,0 h à température ambiante, on ajoute la solution goutte à goutte à une solution de 38,0 g (0,2 mol) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 200 ml de toluène sec, la température étant maintenue en dessous de 30° C. Après avoir agité pendant environ 1 h à température ambiante, on lave deux fois le mélange réactionnel par de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium. On concentre la solution filtrée sèche jusqu'à obtenir un volume d'environ 100 ml, on ajoute 100 ml d'aniline, on chauffe la solution au reflux pendant 3,0 h, puis on la concentre. On répartit le résidu entre du chloroforme et de l'hy-droxyde de sodium dilué. On concentre la phase de chloroforme sé-chée et on distille le résidu à 120°C/0,1 mmHg, pour obtenir 4,0 g de produit.

Exemple 5:

4-Amino-l-benzyl-2-méthylpyrazolidine

On prépare la 4-amino-l-benzyl-2-méthylpyrazolidine, Eb. 115 à 125°C/1,0 mmHg, à partir de l-benzyl-2-méthyl-4-pyrazolidinol, selon les modes opératoires décrits dans l'exemple 1.

Exemple 6:

Fumarate de 4-amino-l-cyclohexyl-2-méthylpyrazolidine

On prépare la 4-amino-l-cyclohexyl-2-méthylpyrazolidine, Eb, 90 à 100°C/0,5 à 1,0 mmHg, à partir de l-cyclohexyl-2-méthylpyra-zolidinol, selon les modes opératoires décrits à l'exemple 1. Le fuma-rate fond à 149-151°C.

Exemple 7:

4-Amino-l-isopropyl-2-méthylpyrazolidine

On prépare la 4-amino-l-isopropyl-2-méthylpyrazolidine, Eb. 110 à 115°C/50mmHg, à partir de l-isopropyl-2-méthylpyrazol-idinol, selon les modes opératoires de l'exemple 1.

Exemple 8:

On reprend l'exemple 1 B, on remplace l'hydroxyde d'ammonium concentré par une quantité molaire égale de méthylamine dans le méthanol et on obtient la 4-méthylamino-l,2-diéthylpyrazolidine.

Exemple 9:

4-Chloro-N-phènyl-N- ( 1,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl) benzamide

A une solution de 10 g (0,0525 mol) de l,2-diméthyl-4-anilino-pyrazolidine dans 50 ml de chloroforme, on ajoute en agitant 9,15 g (0,0525 mol) de chlorure de p-chlorobenzoyle, la température ne dépassant pas 50°C. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe la solution au reflux pendant 1 h, on la refroidit à température ambiante, puis on extrait par de l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche la phase de chloroforme sur du sulfate de sodium, puis on concentre sous pression réduite pour obtenir une huile qui cristallise lorsqu'on la refroidit. On recristallise deux fois le solide dans de la ligroïne. Rendement: 13,1 g (76%), P.F. 104 à 108°C.

Analyse élémentaire pour Q 8H20ClN3O :

Calculé: C 65,54 H 6,11 N 12,74%

Trouvé: C 65,77 H 6,08 N 12,86%

Exemple 10:

3,4,5-Trimèthoxy-N-( l,2-diméthyl-4-pyrazolidine)benzamide

A 10 g (0,09 mol) de 4-amino-l,2-diméthylpyrazolidine dans du 5 chloroforme, on ajoute en agitant 20,7 g (0,09 mol) de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle. Après avoir agité pendant 30 min, on extrait la solution par de l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche la solution de chloroforme (sulfate de sodium), on la filtre et on concentre le filtrat. On recristallise le matériau cristallin résultant dans des io portions égales d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. Le produit (12,1 g, 44%) fond à 163 à 166° C.

Analyse élémentaire pour C15H23N304:

Calculé: C 58,24 H 7,49 N 13,58%

I5 Trouvé: C 58,20 H 7,45 N 13,19%

Exemple 11:

Chlorhydrate de 4-nitro-N-(l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide

A une solution de 40,5 g (0,28 mol) de 4-amino-l,2-diéthylpyra-20 zolidine dans 200 ml de chloroforme, on ajoute en agitant 52 g (0,28 mol) de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 200 ml de chloroforme. On laisse reposer la solution pendant une nuit, puis on l'extrait par de l'hydroxyde de sodium dilué. On sèche le chloroforme (sulfate de sodium) et on concentre. On cristallise le résidu deux fois dans un mélange éther isopropylique/acétate d'éthyle, pour obtenir 73 g (80%) de la base libre.

Analyse élémentaire pour C14H20N4O3 :

Calculé: C 57,52 H 6,90 N 19,17%

30 Trouvé: C 57,56 H 6,94 N 18,99%

On transforme la base en chlorhydrate qu'on cristallise dans de l'alcool isopropylique, P.F. 189 à 191°C (décomposition).

Analyse élémentaire pour C14H21N403C1:

" Calculé: C 51,14 H 6,44 N 17,04%

Trouvé: C 50,96 H 6,59 N 16,58%

Exemple 12:

40 Lorsque, dans le mode opératoire de l'exemple 10, on remplace le chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzoyle par des quantités équimolai-res de:

chlorure de 4-cyanobenzoyle,

chlorure de 3-trifluorométhylbenzoyle,

45 chlorure de 4-méthylbenzoyle,

chlorure de 4-méthoxybenzoyle,

chlorure de 4-acétamidobenzoyle, et chlorure de 2-méthoxy-5-sulfamoylbenzoyle,

on obtient:

50 du 4-cyano-N-(l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide,

du 3-trifluorométhyl-N-(l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide du 4-méthyl-N-(l ,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide, du 4-méthoxy-N-(l ,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide, du 4-acétamido-N-(l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide, et 55 du 2-méthoxy-5-sulfamoyl-N-(l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl)-benzamide.

Des compositions pharmaceutiques contiennent des composés de formule I ci-dessus en quantité telle qu'on obtienne une action anti-■émétique et de vidage de l'estomac efficace. Ces compositions con-60 tiennent 1,0 à 100 mg de médicament actif par dose unitaire. De préférence, les compositions contiennent environ 5 à 100 mg de médicament, ou mieux d'environ 5 à environ 50 mg, par dose unitaire.

Le support pharmaceutique employé dans la composition peut être soit liquide soit solide. Comme exemples de supports solides, on 65 citera le lactose, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, le talc, l'acide stéarique, la gélatine, la gélose, la pectine ou l'acacia. Comme exemples de supports liquides, on citera les huiles végétales et l'eau. De façon analogue, le support ou le diluant peut

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contenir un matériau à libération continue, tel que le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seul ou avec une cire.

On peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques, selon des modes opératoires bien connus. Par conséquent, si on utilise un support solide, on peut présenter la composition sous forme de comprimés, ou la préparer sous la forme d'une poudre, d'une pastille ou d'une tablette. On peut également préparer des gélules de gélatine contenant le médicament. Si on utilise un support liquide, la composition peut se présenter sous la forme d'une gélule souple de gélatine, d'une suspension liquide ou d'un sirop. On obtient des formes d'administration par voie parentérale en dissolvant un sel solu-ble de l'agent actif dans de l'eau ou dans une solution de sérum physiologique, à une concentration telle que 1 cm3 de la solution contienne de 1,0 à 25 mg d'agent actif. On peut mettre la solution dans des ampoules à dose simple ou multiple.

Le traitement consiste à administrer par voie interne, à des ani-5 maux à sang chaud comprenant les humains, certains N-(4-pyrazoli-dinyl)benzamides ou un sel d'addition d'acide organique ou inorganique non toxique de ces composés, de préférence avec un support pharmaceutique non toxique tel que décrit ci-dessus, en quantité suffisante pour contrôler le vomissement et/ou faciliter le vidage gastri-10 que. On administre l'agent actif par voie orale ou parentérale, à doses répétées, jusqu'à ce qu'on obtienne un résultat satisfaisant. La dose journalière varie d'environ 1 à environ 300 mg de médicament actif, de préférence d'environ 5 à 50 mg.

R

Claims (4)

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1. Composé choisi parmi les 4-aminopyrazolidines, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II):

R2

I

-N-H

R-N

(II)

R

dans laquelle

R et R1 représentent un radical alkyle C,-C8, cycloalkyle ou alkylcycloalkyle C4-C12 ou phényl-Q -C8 -alkyle,

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Ci-Cg, phényle ou phényle substitué,

et ses sels d'addition d'acides.

2. Utilisation d'un composé de formule (II) selon la revendication 1 pour la préparation de composés choisis parmi les N-(4-pyrazolidinyl)benzamides répondant à la formule (I):

R-N

R

I

-N-

(I)

dans laquelle

R et R1 représentent un radical alkyle Ci-Cs, cycloalkyle ou alkylcycloalkyle C^-C^ ou phênyl-C, -C8-alkyle,

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Ct -C8, phényle ou phényle substitué,

R3 représente un groupe hydroxy, cyano, nitro, amino, fluoro, chloro, bromo, trifluorométhyle, alkyle Ci-C8, alcoxy Cj-Cg, sulfa-moyle ou acétamido, R3 pouvant représenter le même radical ou des radicaux différents, et n est un nombre entier allant de 0 à 3 inclus, et ses sels d'addition d'acides, caractérisée en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) avec un chlorure de benzoyle substitué de formule (III):

COCl

(IH)

On peut préparer les composés de formule II, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, en chauffant un mélange d'une 4-halogéno-l,2-hydrocarbylpyrazolidine et d'hydroxyde d'ammonium concentré dans une bombe d'acier, à une température comprise entre s environ 125 et 200°C, pendant plusieurs heures. On peut également mettre en œuvre ce mode opératoire pour préparer les composés dans lesquels R2 représente un radical alkyle inférieur, tel qu'un radical méthyle, éthyle ou propyle. Dans ce dernier cas, on utilise de préférence une solution de l'alkylamine inférieure appropriée dans io un alcanol inférieur.

On peut préparer les composés de formule II, dans laquelle R2 représente un radical phényle, en faisant réagir une 1,2-hydrocarbyl-4-arylsulfonyloxypyrazolidine et de l'aniline ou une aniline substituée dans un solvant approprié. On peut préparer généralement la 15 l,2-hydrocarbyl-4-arylsulfonyloxypyrazolidine en faisant réagir le sel de sodium d'un l,2-hydrocarbyl-4-pyrazolidinol avec du chlorure de benzènesulfonyle ou du chlorure de p-tolylsulfonyle dans un solvant aprotique sec, tel que le toluène.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3660426 soit décrit, soit 20 indique des modes opératoires de préparation des 1,2-hydrocarbyI-4-pyrazolidinols, à partir desquels on prépare les 4-aminopyrazol-idinols respectifs.

Les nouveaux composés basiques de formules II et I (voir plus bas) forment des sels d'addition d'acides fluorosiliciques qui sont 25 utiles comme agents antiémétiques, selon les brevets des Etats-Unis d'Amérique N°s 1915334 et 2075359.

Les composés de formule II sont utiles pour la préparation de composés de type benzamido correspondant à la formule I en mettant en contact une 4-amino-l,2-hydrocarbylpyrazolidine II avec un 30 chlorure de benzoyle substitué de façon appropriée III, selon le dans laquelle R3 a la même signification que dans la formule (I).

2

REVENDICATIONS

3. Utilisation selon la revendication 2, pour la préparation de 4-chloro-N-phényl-N-(l,2-diméthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide.

4. Utilisation selon la revendication 2, pour la préparation de 4-fluoro-N-(l,2-diéthyl-4-pyrazolidinyl)benzamide.