FI70706C - 4-aminopyrazolidinderivat till anvaendning som mellanprodukt vid framstaellning av n-(4-pyrazolidinyl)bensamider - Google Patents

Description

1 70706 N-(4-pyratsolidinyyli)bentsamidien valmistuksessa välituotteena käytettävä 4-aminopyratsolidiinijohdannainen

Jakamalla erotettu hakemuksesta 782507 (patentti 68044)

Keksintö koskee N-(4-pyratsolidinyyli)bentsamidien, joilla on kaava R2 o (r3) I II r='>/ i-n—c-ς y

R-N

-n" jossa R on C1__-alkyyli 1 1-2 R on C1 --alkyyli, sykloheksyyli tai bentsyvli

2 i - J

R on vety tai fenyyli, 3 R on nitro, amino, fluori, kloori tai alkoksi, 3 jolloin ryhmät R voivat olla samanlaiset tai erilaiset, ja n on 1 tai 3, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistuksessa välituotteena käytettävää 4-aminopyratsolidiini-johdannaista, jolla on kaava R2

__NH

R-N J 11

^ N

1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiemeettisiä ja suolistoa tyhjentäviä ominaisuuksia.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan muodostaa sekä orgaanisten että 70706 epäorgaanisten happojen kanssa. Tyypillisiä happoja ovat rikki-, typpi-, fosfori-, sitruuna-, etikka-, maito-, viini-, sulfamiini-, meripihka-, fumaari-, maleiini-, kloorivety-, bromivety- ja bentsoehappo.

Aikaisemmin tunnetaan erilaisia bentsamidojohdannaisia, jolloin yksi bentsamido-typpeen kiinnittynyt substituentti voi olla pyrrolidinyyli- tai piperidinyyliradikaali. US-pa-tenttijulkaisussa 3 342 826 on esitetty heterosyklisiä amino-alkyylibentsamideja, joilla on antiemeettisiä ominaisuuksia. US-patenttijulkaisussa 3 577 440 on kuvattu 1-substituoituja 3-amidopyrrolidiinejä, joilla on analgeettisiä ja depressiota poistavia ominaisuuksia. US-patenttijulkaisuissa 3 966 957 ja 3 963 745 kuvataan N-(1-substituoituja-3-pyrrolidinyyli)bents-amideja ja tiobentsamideja, jotka ovat erittäin käyttökelpoisia emesiksen säätämisessä.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden anti-emeettisiä ominaisuuksia on kuvattu FI-patentissa 68044.

Keksinnön mukaisia kaavan II välituotteita, joissa R on vety, voidaan valmistaa kuumentamalla seosta, jossa on 4-halogeeni- 1.2- substituoitua pyratsolidiinia ja väkevää ammoniumhydroksidia teräspommissa lämpötilassa noin 125-200°C useiden tuntien ajan.

2

Keksinnön mukaisia kaavan II välituotteita, joissa R on fenyyli, voidaan valmistaa saattamalla 1,2-substituoitu-4-fenyylisulfonyyli-oksipyratsolidiini ja aniliini tai substituoitu aniliini reagoimaan keskenään sopivassa liuottimessa. 1,2-substituoitu-4-fenyylisulfo-nyylioksipyratsolidiini valmistetaan tavallisesti saattamalla 1.2- substituoitu-4-pyratsolidinolin natriumsuola reagoimaan bent-seenisulfonyylikloridin tai p-tolyylisulfonyylikloridin kanssa kuivassa aproottisessa liuottimessa, kuten tolueenissa.

1.2- substituoitu-4-pyratsolidinolit, joista vastaavat 4-aminopyrat-solidiinit voidaan valmistaa, on esitetty US-patenttijulkaisussa 3 660 426 tai ne voidaan valmistaa siinä esitettyjä menetelmiä käyttäen.

Il 70706

Kaavan I mukaisia bentsamidoyhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla 4-amino-1,2-substituoitu-pyratsolidiini II reagoimaan bentsoyylikloridin III kanssa seuraavan reaktiokaavan mukaan r2 2 ! C0C1 f ° _ (R3)n I-^ NH l J /“Λ I + i 4_ (r3) . - i .....t c“\\_y R-Ns,./- n ' R-N ! 1 R1

R II III I

1 2 joissa kaavoissa R, R , R ja n tarkoittavat samaa kuin edellä 3 edellyttäen, että R ei ole primäärinen amino.

3

Sellaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R on primäärinen amino, valmistetaan tavallisesti hydraamalla katalyyttisesti 3 kaavan I mukaista esiyhdistettä, jossa R on nitro. Vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa sellainen kaavan I mukainen yhdiste, 3 jossa R on asetamidoryhmä, 3a tämä yhdiste hydrolysoidaan laimeassa hapossa aminoryhmän saamiseksi.

Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa käyttäen sopivasti substituoitua bentsoehappoa, joka saatetaan reagoimaan etyylikloorikarbonaatin kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa metyleenikloridissa lämpötilassa 0-5°C bentsoe-hapon seka-anhydridin saamiseksi. Suunnilleen tunnin kuluttua alemmassa lämpötilassa lisätään 4-amino-1,2-substituoitu-pyrat-solidiinin liuos. Tämän jälkeen seuraavan sekoitusvaiheen jälkeen lisätään natriumbikarbonaatin vesiliuosta reaktioseokseen, orgaaninen faasi erotetaan ja bentsamidiyhdiste erotetaan siitä sopivalla tavalla.

Seuraavat esimerkit 1-7 kuvaavat keksinnön mukaisten välituotteiden valmistusta ja esimerkit 8-16 kuvaavat lopputuotteiden valmistusta.

Esimerkki 1 A. 4-kloori-1,2-dietyylipyratsolidiini

Liuosta, jossa oli trifenyylifosfiinia (52 g; 0,2 moolia) 150 mltssa kloroformia, käsiteltiin kloorikaasulla, jonka jälkeen seoksen lämpötila nostettiin arvoon 60°C siksi, kunnes ylimää- 4 70706 räinen kloorikaasu esiintyi seoksen pinnalla. Seokseen johdettiin ilmaa siksi, kunnes vihertävänkeltainen kaasu hävisi. Jäähdytettyyn (30°C), sekoitettuun seokseen lisättiin tipottain 28,8 g (0,2 moolia) 1,2-dietyyli-4-pyratsolidinolia sellaisella nopeudella, joka aikaansai reaktioseoksen lämpötilan nousemisen arvoon 40°C. Lisäämisen jälkeen sekoitettua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia, se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin vedellä. Yhdistetyt vesiuutteet tehtiin emäksisiksi väkevällä natriumhydroksidiliuoksella ja emäksinen seos uutettiin kloroformilla. Kuivattu kloroformiuute (natrium-sulfaatti) väkevöitiin alipaineessa ja jäännösmateriaali tislattiin lämpötilassa 92-94°C/30 mm, jolloin saatiin 24,5 (75 %) tuotetta.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^^Cl: C 51,68; H 9,29; N 17,22 todettu : C 51,45; H9,30; N 17,29 B. 4-amino-1,2-dietyylipyratsolidiini

Seosta, jossa oli 100 g (0,615 moolia) 4-kloori-1,2-dietyylipyrat-solidiina ja 200 ml väkevää ammoniumhydroksidia suljetussa teräsastiassa, kuumennettiin lämpötilassa 150°C noin 36 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos uutettiin isopropyylieetterillä, vesipitoinen kerros kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin jatkuvasti kloroformilla 6 tuntia. Kuivattu kloroformiuute (natriumsulfaatti) väkevöitiin alipaineessa ja jäännös tislattiin lämpötilassa 113-115°C/40 mm, jolloin saatiin 40,5 g (45,5 %) tuotetta.

Esimerkki 2 4-amino-1,2-dimetyylipyratsolidiini

Seosta, jossa oli 300 g (2,22 moolia) 4-kloori-1,2-dimetyylipyrat-solidiinia, ja 600 ml väkevää ammoniumhydroksidia, kuumennettiin lämpötilassa 150°C 18 tuntia teräspommissa. Jäähdytetty seos kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin jatkuvasti 18 tuntia kloroformilla. Jäännösmateriaali tislattiin kloroformi-uutteen väkevöimisen jälkeen lämpötilassa 90-100°C/40 mm, jolloin saatiin 73 g tuotetta.

Esimerkki 3 4-anilino-1,2-dimetyylipyratsolidiini

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 40 g (1,02 moolia) natriumamidia

II

70706 kuivassa tolueenissa, käsiteltiin lisäämällä tipottain 116 g (1,0 moolia) 1,2-dimetyyli-4-pyratsolidinolia lämpötilassa 80°C.

4,5 tunnin pituisen kuumentamisen jälkeen samalla palautus-jäähdyttäen jäähdytettiin seos ja sen lämpötila pidettiin arvossa alle 20°C samalla kun siihen lisättiin tipottain 161,0 g (1,0 moolia) bentseenisulfonyylikloridia. 1,0 tunnin pituisen sekoittamisen jälkeen ravistettiin reaktioseosta laimean natriumhydroksidin kanssa, erotettu tolueenikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 300 ml:aan aniliinia, seosta kuumennettiin 2,5 h höyrykylvyssä ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,0 h. Jäähdytettyä seosta uutettiin laimealla natriumhydroksidiliuok-sella ja erotettu vesikerros uutettiin isopropyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset väkevöitiin kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla ja jäännös tislattiin lämpötilassa 140°C/80 mm. Kiteytymätön jäännös tislattiin lämpötilassa 110-125°C/0,1 mm, jolloin saatiin 86 g tuotetta.

Esimerkki 4 4-anilino-1,2-dietyylipyratsolidiini

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 7,8 g (0,2 moolia) natrium-amidia 100 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin 28,8 g (0,2 moolia) 1,2-dietyyli-4-pyratsolidinolia sellaisella nopeudella, että astian lämpötila oli 30-35°C. 2,0 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa lisättiin liuos tipottain sellaiseen liuokseen, jossa oli 38,0 g (0,2 moolia) p-tolueenisulfonyyli-kloridia 200 ml:ssa kuivaa tolueenia astian lämpötilan ollessa alle 30°C. Kun oli sekoitettu noin 1 tunti huoneen lämpötilassa, pestiin reaktioseos kahdesti vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kuivattu suodatettu liuos väkevöitiin noin 100 ml:n tilavuuteen, siihen lisättiin aniliinia (100 ml), liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3,0 h ja se väkevöitiin sitten.

Jäännös jaettiin kloroformin ja laimean natriumhydroksidin välillä. Kuivattu kloroformikerros väkevöitiin ja jäännös tislattiin lämpötilassa 120°C/0,1 mm, jolloin saatiin 4,0 g tuotetta.

6 70706

Esimerkki 5 4-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyratsolidiini 4-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyratsolidiinia, kp. 115-125°C/1,0 mm, valmistettiin 1-bentsyyli-2-metyyli-4-pyratsolidinolista esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 6 4-amino-1-sykloheksyyli-2-metyylipyratsolidiini-fumaraatti 4-amino-1 -sykl.oheksyyli-2-metyylipyratsolidiiniä, kp. 90-100°C/ 0,5-1,0 mm, valmistettiin 1-sykloheksyyli-2-metyylipyratsolidi-nolista esimerkin 1 mukaisesti. Fumaraattisuolan sp. oli 149-151°C.

Esimerkki 7 4-amino-1-isopropyyli-2-metyylipyratsolidiini 4-amino-1-isopropyyli-2-metyylipyratsolidiiniä, kp. 110-115°C/50 mm, valmistettiin 1-isopropyyli-2-metyylipyratsolidinolista esimerkin 1 mukaisesti.

Esimerkki 8 4-kloori-N-fenyyli-N-(1,2-dimetyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi Liuokseen, jossa oli 10 g (0,0525 moolia) 1,2-dimetyyli-4-anilino-pyratsolidiinia 50 mlsssa kloroformia, lisättiin samalla sekoittaen 9,15 g (0,0525 moolia) p-klooribentsoyylikloridia lämpötilassa, joka ei ylittänyt 50°C. Lisäämisen päättymisen jälkeen kuumennettiin liuosta palautusjäähdyttäen 1 tunti, jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja uutettiin laimealla natriumhydroksidilla. Kloro-formikerros kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin alipaineessa, jolloin saatiin öljyä, joka kiteytyi sitä jäähdytettäessä. Tämä kiinteä aine kiteytettiin kahdesti uudelleen ligroiinista. Saanto 13,1 g (76 %), sp. 104-108°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle gH^ClN^O: C 65,54; H6,11;N12,74 todettu : C 65,77; H 6,08; N 12,86

Esimerkki 9 3,4,5-trimetoksi-N-(1,2-dimetyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi 10 g:aan (0,09 moolia) 4-amino-1,2-dimetyylipyratsolidiiniä kloroformissa lisättiin samalla sekoittaen 20,7 g (0,09 moolia) 3,4,5- 7 70706 trimetoksibentsoyylikloridia. 30 minuutin pituisen sekoittamisen jälkeen uutettiin liuos laimealla natriumhydroksidilla. Kloro-formiliuos kuivattiin (natriumsulfaatti), suodatettiin ja suodos väkevöitiin. Saatu kiteinen materiaali kiteytettiin uudelleen yhtä suurista eristä etyyliasetaattia ja isopropyyli-eetteriä. Tuotteen (12,1 g, 44 %) sp. oli 163-166°C.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-|5H23N3°4: C 58,24; H 7,49; N 13,58 todettu : C 58,20; H 7,45; N 13,19

Esimerkki 10 4-nitro-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi-hydrokloridi Liuokseen, jossa oli 40,5 g (0,28 moolia) 4-amino-1,2-dietyyli-pyratsolidiinia 200 ml:ssa kloroformia, lisättiin samalla sekoittaen 52 g (0,28 moolia) p-nitrobentsoyylikloridia 200 mlrssa kloroformia. Liuoksen annettiin seistä yli yön ja se uutettiin sitten laimealla natriumhydroksidilla. Kloroformi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin kahdesti isopropyylieetterietyyliasetaatista, jolloin saatiin 73 g (80 %) vapaata emästä.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C-i^H^N^O^: C 57,52; H 6,90; N 19,17 todettu : C 57,56; H 6,94; N 18,99

Emäs muutettiin hydrokloridisuolaksi ja kiteytettiin isopropyyli-alkoholista, sp. 189-191°C (hajoaa).

Analyysi: laskettu yhdisteelle 4H21N403C1: C 51,14; H 6,44; N 17,04 todettu : C 50,96; H 6,59; N 16,58

Esimerkki 11 4-amino-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidi Liuosta, jossa oli 20 g (0,069 moolia) 4-nitro-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)bentsamidia etanolissa, käsiteltiin Raney-nikkelillä ja ravistettiin 3 ilmakehän vetypaineessa Parr-lait-teessa huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Seos suodatettiin, suodos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin isopropyylieetteri-etyyliasetaatista. Tuotteen (12,0 g, 66,5 %) sp. oli 119-121°C. Analyysi: laskettu yhdisteelle C14H22N40: C 64,09; H 8,45; N 21,36 todettu : C 63,98; H 8,55; N 21,37 8 70706

Esimerkki 1 2 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1,2-dietyyli-4-pyratsolidinyyli)-bentsamidi 75 mlraan tionyylikloridia lisättiin 12 g (0,05 moolia) 4-aset-amido-5-kloori-2-metoksi-bentsoehappoa ja sekoitettua suspensiota kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Saatu liuos väke-vöitiin ja 100 ml kloroformia lisättiin jäännökseen, joka väke-vöitiin tionyylikloridijäännösten poistamiseksi. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan kloroformia ja liuos lisättiin tiputtamalla nopeasti 7 g:aan (0,05 moolia) 4-amino-1,2-dietyylipyratsolidiinia 100 mlsssa kloroformia samalla sekoittaen ja jäähdyttäen lämpötilassa 20-25°C jääkylvyn avulla. 30 minuutin kuluttua uutettiin kloroformiliuos kahdesti 100 ml:11a 3 N kloorivetyhappoa ja kloroformiliuos otettiin talteen. Hapanta uutetta keitettiin 10 minuuttia, se jäähdytettiin jään avulla, tehtiin emäksiseksi väkevän natriumhydroksidin avulla samalla jäähdyttäen ja sitä uutettiin kloroformilla. Kloroformiuute kuivattiin,(natrium-sulfaatti) väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin isopropyyli-eetteri-iso-oktaanista, jolloin saatiin 3 g tuotetta, sp. 116-118°C. Talteenotettu kloroformiliuos uutettiin laimealla natriumhydroksidilla ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin 3N kloorivetyhappoon ja uutettiin isopropyylieetterillä. Hapanta liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 10 minuuttia, se jäähdytettiin jääkylvyn avulla, tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidilla samalla jäähdyttäen ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja väkevöitiin. Jäännös kiteytettiin kolmasti isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 0,7 g tuotetta, sp. 117-119°C. Näiden kummankin tuotteen seoksen sulamispiste ei alentunut. Yhteissaanto oli 3,7 g (23 %). Analyysi: laskettu yhdisteelle c-| 5H23C^N4°2 : c 55,13; h 7,09; N 17,14 todettu : C 55,23; H 7,10; N 17,17

Esimerkki 13 4- amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1,2"dimetyyli-4-pyratsolidinyyli) -bentsamidi

Sekoitettua liuosta, jossa oli yhtä suuret moolimäärät 4-amino- 5- kloori-2-metoksibentsoehappoa ja trietyyliamiinia metyleeni- kloridissa (0-5°C), käsiteltiin tipottain käyttäen vähäistä ylimäärää etyylikloorikarbonaattia. 1,0 tunnin kuluttua lisättiin 9 70706 liuos, jossa oli 4-amino-1,2-dimetyylipyratsolidiinia mety-leenikloridissa, ja seosta sekoitettiin noin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta, orgaaninen faasi erotettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin tuote, sp. 169-171°C.

Esimerkki 14 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1-bentsyyli-2-metyyli-4-pyratso-lidinyyli)bentsamidi-fumaraatti 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1-bentsyyli-2-metyyli-4-pyratsoli-dinyyli)bentsamidia valmistettiin 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehaposta ja 4-amino-1-bentsyyli-2-metyylipyratsolidiinistä esimerkin 13 mukaisella menetelmällä. Sitten valmistettiin fumaraattisuola, sp. 129-131°C.

Esimerkki 15 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1-sykloheksyyli-2-metyyli-4-pyrat-solidinyyli)bentsamidi valmistettiin 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehaposta ja 4-amino-1-sykloheksyyli-2-metyylipyratsolidii-nistä esimerkin 13 mukaisella menetelmällä. Hydrokloridihydraa-tin sulamispiste oli 105-120°C.

Esimerkki 16 4-amino-5-kloori-2-metoksi-N-(1-isopropyyli-2-metyyli-4-pyratso-lidinyyli)bentsamidia valmistettiin 4-amino-5-kloori-2-metoksi-bentsoehaposta ja 4-amino-1-isopropyyli-2-metyylipyratsolidiinistä esimerkin 13 mukaisella menetelmällä. Sitten valmistettiin dihydrokloridisuola, sp. 182-186°C.

Claims (2)

10 7070 6

1. N-(4-pyratsolidinyyli)-bentsamidien, joilla on kaava R2 o "*1 2>n I-i— N — C -/ V' R-N _J/' 1 'SN/ R1 jossa R on C1 ^-alkyyli, 1 1 ~ 6 R on _2~alkyyli, sykloheksyyli tai bentsyyli, R2 on vety tai fenyyli, 3 R on nitro, amino, fluori, kloori tai alkoksi, jolloin ryhmät 3 R voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ja n on 1 tai 3, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistuksessa välituotteena käytettävä 4-amino-pyratsolidiini-johdannainen, tunnettu kaavasta P2 f--1— NH II R-N J R1 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu siitä, että se on 1,2-dimetyyli-4-anilinopyratsolidiini. Il Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, tunnettu 2 siitä, että se on 4-amino-1,2-dietyylipyratsolidiini.