DE3130833A1 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-1,2-hydrocarbylpyrazolidinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-amino-1,2-hydrocarbylpyrazolidinen

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DE3130833A1
DE3130833A1 DE19813130833 DE3130833A DE3130833A1 DE 3130833 A1 DE3130833 A1 DE 3130833A1 DE 19813130833 DE19813130833 DE 19813130833 DE 3130833 A DE3130833 A DE 3130833A DE 3130833 A1 DE3130833 A1 DE 3130833A1
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
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Description

DR. BERG:, . pi PL-.-] NGvST)CPl DIPL.-ING. iyG"HV?AB£--" "-DR. DR. SA-NDMAIK 3 \ 3Q833
PATENTANWALT! ?"' Postfach 860245 · 8000 München 8i-
AHR-390
Anwaltsakte 31 ο83
i1 Aug, 1981
A. H. ROBINS COMPANY Richmond, Virginia 23220/USA
Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1,2-hydrocarbylpyrazolidinen
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Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazoliäinen, das über neue 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine verläuft, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind, und die sämtlich Zwischenprodukte für die Herstellung von N-(1,2-Hydrocarbyl-4-pyrazolidinyl)-benzamiden darstellen, die Wirkstoffe gegen das Erbrechen und die Magenentleerung von Warmblütern darstellen.
Die erfindungsgemäßen 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine sind nicht beschrieben worden, ebenso wie ihre Herstellung aus 1,2-disubstituierten Hydrazinen und 1,3-Bis-(disubstituiertes-amino)-2-nitropropanen.Die 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine sind bislang nicht mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellt worden, stellen jedoch bekannte Verbindungen dar, die für die Herstellung der oben angegebenen Benzamide eingesetzt werden, wie es in der US-PS 4 207 327 beschrieben ist. In dieser Druckschrift ist angegeben, daß man die 4-Amino-1,2-hydroqarbyl-pyrazolidine aus 4-Halogen-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidinen und Ammoniak herstellen kann.
Die vorliegende Erfindung umfaßt jiun eine neue Umsetzung von 1,2-disubstituierten Hydrazin-säuresalzen mit 1,3-Bis(disubstituiertes-amino) -2-nitropropanen unter Bildung
313G8 33
von neuen 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidinen, die dann zu den gewünschten 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidinen reduziert werdeu. Bei dem Verfahren ist es nicht erforderlich, die 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine. vor der Durchführung der Reduktion aus der erhaltenen Lösung zu isolieren.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial eingesetzten neuen 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine entsprechen der nachstehenden allgemeinen Formel II
R1 - N—\ II
2
R^ - N
1 2
worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alky!gruppen, niedrigmolekulare Cycioalkylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen (Phenylniedrigalkylgruppen) bedeuten, welche Hydrocarbylreste nachstehend näher erläutert werden.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren werden als Endprodukt die 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine der nachstehenden allgemeinen Formel I
25
R1 - N—ν . (I)
- 'To --
1 2
worin R und R die oben angegebenen und weiter unten näher definierten Bedeutungen besitzen, gebildet, die für die Herstellung.der oben beschriebenen Benzamide eingesetzt werden können.
.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht somit darin, neue 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidin-Zwischenprodukte, die zu den 4-Amino-1,^-hydrocarbyl-pyrazolidin-Zwischenprodukten führen, die ihrerseits Zwischenprodukte für die Herstellung von N-(4-Pyräzolidinyl)-benzamiden darstellen, die zur Bekämpfung von Magenstörungen geeignet sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung der 4-Nitro- und der 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazdlidine anzugeben .
Diese Aufgabe wird nun gelöst durch die kennzeichnenden Merkmale des Verfahrens gemäß Hauptanspruch und die neuen Verbindungen, gemäß Anspruch 16. Die Unteransprüche betreffen besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Anmeldungsgegenstandes.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidinen der oben definierten allgemeinen Formel I, ein Verfahren zur Herstellung der Vorläufer zu ihrer Herstellung, nämlich 4-Nitro-1^-hydrocarbyl-pyrazblidinen der allgemeinen Formel II, sowie die letzteren Verbindungen als solche.
In der ersten Stufe des erf'indungsgeitiäßen Verfahrens wird ein Säuresalz eines disubstituierten Hydrazins der allgemeinen Formel .IV mit einem 1,3-Bis(disubstituiertes-amino) 2-nitropropan der allgemeinen Formel III gemäß der nachfolgenden Gleichung zu dem entsprechenden 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidin der allgemeinen Formel II umgesetzt:
R1NHNHR2-2HX + 2
IV' III
R1 - N—ν , , ς f.
VNO9 + R-R4NH-HCl + R R0NH-HCl
II V , VI
ι 2 wobei in den obigen allgemeinen Formeln R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Cycloalkylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkyl-
ί
O A C C.
gruppe bedeuten und R , R , R und R gleichartige oder verschiedene niedrigmolekulare Alkylgruppen darstellen, wobei die Gruppen R und R oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest bilden können. ,.
In der zweiten Stufe des erfj,ndungsgemäßen Verfahrens werden die in der ersten Stufe 'gebildeten 4-.Nitr.o-1.,2-hydrocarbyl-pyrazolidine der allgemeinen Formel II ge-
'V--:':..:-.5. 3T308 33
maß der folgenden Gleichung· zu den entsprechenden 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidinen der allgemeinen Formel I reduziert:
R1 - N—ν ' R1 - N—\
2 j /-NO2 Reduktion 2 | V- NH3
II I
1 2 wobei in den obigen allgemeinen Formeln R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
' .
Zur Umwandlung der Nitroverbindungen in die entsprechenden Aminoderivate kann man irgendwelche Reduktionsmittel einsetzen, wie die katalytische Hydrierung mit Wasserstoff unter Verwendung von Metallkatalysatoren, Eisenpulver in Essigsäure als Lösungsmittel, Zinkstaub in einer basischen wäßrigen Alkohollösung, Zinn/Chlorwasserstoff säure, Hydride, wie Lithiumaluminiumhydrid und Diboran, Natriumthiosulfat oder Ammoniumsulfid (siehe CA. Beuler und D.E. Pearson "Survey of Organic Synthesis" I und II (1970 und 1977) jeweils Kapitel 8', Wiley Interscience Publ., New York, N.Y., USA).
Der Begriff "niedrigmolekulare Alkylgruppe" umfaßt geradkettige und verzweigte Gruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methylgruppen, fithylgrup'pen, Pro-, py!gruppen, Isopropylgruppen, n-Butylgruppen, tert.-Butylgruppen, Amy!gruppen, Isoamylgruppen, n-Hexy!gruppen,
n-Hepty!gruppen und n-Octy!gruppen.
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Alkoxygruppe" steht für eine über ein Sauerstoffatom gebundene niedrigmolekulare Alkylgruppe (O-Niedrigalkylgruppe) ■ ·
Der Ausdruck "niedrigmolekulare Cycloalkylgruppe", wie er hierin verwendet wird, umfaßt primär cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich und steht insbesondere für Gruppen, wie Cyclobutylgruppen, Cyclopentylgruppen, Cyclohexylgruppen, Cycloheptylgruppen, Methylcyclopentylgruppen, Äthylcyclohexylgruppen und dergleichen.
Der Ausdruck "Phenylalkylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe" (Phenylniedrigalkylgruppe) umfaßt die unsubstituierten Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe und solche Gruppen, bei denen der Phenylrest durch eine oder mehrere Gruppen substituiert ist, die nichtreaktiv sind oder in anderer Weise bei den angegebenen Reaktionsbedingungen den Reaktionsablauf beeinflussen, wie beispielsweise niedrigmolekulare Älkylgruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen, Trifluörmethylgruppen, Halogenatome, Acetamidogrtappen, Sulfamoylgruppen (SuIfamoxylgruppen) und dergleichen. Die substituierten Phenylalkylgrup'pen ,mit niedrigmolekularer Alkylgruppe tragen vorzugsweise nicht mehr als drei
Substituenten der oben angegebenen Art an dem Phenylrest, wobei diese Substituenten an verschiedenen freien Position nen des Phenylkerns gebunden sein können und wobei diese Substituenten, wenn mehr als einer vorhanden ist, gleichartig oder verschieden sein und in unterschiedlichen Positionsstellungen zueinander vorliegen können. Die niedrigmolekularen Alkylsubstituenten und die niedrigmolekularen Alkoxysubstituenten besitzen jeweils vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, die in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können. Beispiele für bevorzugte Substituenten des Phenylkerns der Phenylalkylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe sind Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen, Fluoratome, Bromatome, Chloratome, Methoxygruppen, Athoxygruppen, Propoxygruppen und Butoxygruppen.
Vorzugsweise steht der Ausdruck "Phenylalkylgruppe mit niedrigmolekularer Alkylgruppe" für die Benzylgruppe, die Phenäthylgruppe, die Phenpropylgruppe, die Oi-Methylbenzylgruppe und dergleichen.
Der Ausdruck "heterocyclischer Rest" steht für die Pyrrolidinogruppe, die Morpholinogruppe, die Piperidinogruppe, die Piperazinogruppe und dergleichen. 25
Die als Ausgangsmaterialien in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten 1,2-disubstitu-
ierten Hydrazine der allgemeinen Formel IV erhält man unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen. In der 1- und 2-Stellung symmetrisch disubstituierte Niedrigalkyl-hydrazine erhält man unter Anwendung von Methoden, die in "Organic Synthesis" II, Seite 208-211 angegeben sind, während man die in der 1- und 2-Stellung unsymmetrisch disubstituierten Niedrigalkyl- und Cycloalkyl-hydrazine mit Hilfe von Methoden herstellen kann, die von P.A.S. Smith in "Chemistry of Open Chain Organic Nitrogen Compounds", Vol. 2, Kapitel 2, veröffentlicht von W.A. Benjamin, Inc., N.Y. (1966) beschrieben sind. Die symmetrisch mit Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe und mit substituierten Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen substituierten Hydrazine erhält man durch Umsetzen der entsprechenden Phenyl- und substituiertes Phenyl-niedrigalkyl-azine mit Diboran. Die unsymmetrischen i-Phenyl-niedrigalkyl-2-niedrigalkyloder, i-Phenyl-niedrigalkyl-2-cycloalkyl-hydrazine erhält man nach der Verfahrensweise der US-PS 3 660 426. Die symmetrischen 1,2-Cycloalkyl-hydrazine erhält man nach der Verfahrensweise von A.C. Cope und J.E. Engelhart (J. Amer. Chem. Soc. 90, 7092-7096).
Die als Ausgangsmaterialien eingesetzten 1,3-Bis(disubstituiertes-amino)-2-nitropropane der allgemeinen Formel III erhält man dem Verfahren von M. Zief und J.P. Mason (J. Org. Chem. 8 (1943) 1-5), gemäß dem man beispielswei-
se Morpholin und Formaldehyd umsetzt und dann das Reaktionsprodukt mit Nitromethan zur Reaktion bringt.
In der Stufe 1 des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man ein Säuresalz eines 1,2-disubstituierten Hydrazins der allgemeinen Formel IV in. irgendeinem nichtstörenden Lösungsmittel oder einer nichtstörenden Lösungsmittelmischung bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 150° C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 80° Cf mit einem 1,3-Bis(disubstituiertes-amino)-2-nitropropan der allgemeinen Formel III um. Hierfür geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, 2-Methoxyäthanol, Isopropylalkohol und dergleichen sowie Mischungen solcher Alkohole mit aromatischen Lösungsmitteln, wie Toluol, Benzol und dergleichen. Man kan"n auch Mischungen von halogenierten Lösungsmitteln mit Alkoholen einsetzen. Bei der Umsetzung kann man irgendein geeignetes Säuresalz des Hydraζins verwenden, wie das Hydrochlorid, das Hydorgensulfat etc. Die Amin-hydrochloride der allgemeinen Formeln V und VI werden durch Filtration abgetrennt.
Bei der Umsetzung in der Stufe 1 stellen die Gruppen der Formeln -NR3R4 und -NR5R6 in den 1,3-Stellungen des Nitropropans vorübergehende Gruppen dar, die als Protonenakzeptoren dienen und in der Pyrazolidinstruktur nicht auftreten. Somit kann man irgendeinen Vertreter der -NR R - oder -NR R -Kombinationen an Nitropropan inner-
-M-
halb der oben angegebenen Definition mit einem gegebenen 1,2-disubstituierten Hydrazin-säuresalz umsetzen, wobei man jeweils das gleiche 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidin erhält. Die bevorzugten Stukturen sind jedoch die
3 4 heterocyclischen Reste, die durch die Gruppen R und R
5 6
bzw. R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, wie der Morpholinrest, der Pyrrolidinrest und der Piperidinrest, da diese Gruppen den
Ablauf von Nebenreaktionen einschränken. Von diesen heterocyclischen Resten ist die Anwendung der 1,3-Dimorpholin-Kombination erfindungsgemäß bevorzugt. Somit
stellt 1,3-Dimorpholino-2-nitropropan das bevorzugte
Nitropropan-Ausgangsmaterial dar. Ein bevorzugtes 1,2-disubstituiertes Hydrazin ist 1,2-Diäthylhydrazin, dessen bevorzugtes Säuresalz das Dihydrochlorid ist.
Wie oben bereits erwähnt wurde, ist es nicht wesentlich, die 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine aus der in der Stufe 1 anfallenden Lösung vollständig zu isolieren, bevor man die nächste Stufe durchführt, da es ausreicht,
lediglich die Aminsalze der allgemeinen Formeln V und . VI abzufiltrieren. Wenn jedoch die Gewinnung der erfindungsgemäßen 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine in im wesentlichen reiner Form angestrebt wird, verdampft man das Lösungsmittel der Reaktionsmischung, löst den Rückstand in einem nichtpolaren Lösungsmittel, wie Toluol,
und filtriert die gebildeten Amin-hydrochloride der all-
gemeinen Formeln V und VI ab. Dann verdampft man das nichtpolare Lösungsmittel und erhält die gewünschten 4-Nitro-1,2-hydrooarbyl-pyrazolidine der allgemeinen Formel II. Die Verbindung kann dann durch Säulenchromatographie weiter gereinigt werden. Wenn man das bevorzugte 1,3-Dimorpholino-2-nitropropan als Ausgangsmaterial einsetzt, so sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VI natürlich identisch, d. h.· es handelt sich um Morpholino-hydrochlorid.
10
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
B..e i s ρ i e 1 1
4-Nitro-1,2-diäthyl-pyrazolidin
Man erhitzt eine gerührte Lösung von 4,03 g (0,025 Mol) 1,2-Diäthylhydrazin-dihydrochlorid und 6,72 g (0,026 Mol) 1,3-Dimorpholino-2-nitropropan in einer Mischung aus 28 ml Methanol und 16 ml Toluol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und suspendiert den Rückstand erneut in Toluol. Man entfernt den Feststoff (überwiegend Morpholin-hydrochlorid) durch Filtration, wobei eine Lösung der Titelverbindung in Toluol zurückbleibt.
Durch Verdampfen des Toluols erhält man 5,1 g eines Öls, das aus der geringfügig verunreinigten freien Base der
-Vj-
Titelverbindung besteht. Die Säulenchromatographie über Magnesiumsilikatgel (Florisil) unter Elution mit Toluol liefert die reine Titelverbindung, die man nach dem Verdampfen des Toluols unter vermindertem Druck in Form eines Öls erhält. Das Produkt besitzt die folgenden physikalischen Kenndaten:
Infrarotspektrum (CHCl3, μΐη) : 6,46 (S), 6,94 (M), 7,27
(S) und 9,82 (M);
Kernmagetisches Resonanzspektrum (CDCl3,6) = 5,18 (m, 1H), 3,16-3,75 mit gewichteter .Mitte
bei 3,47 Cm, 4H), 2,56 (q, 7,7 Hz, 4H), 1,o7 (t, 7,7 Hz, 6H); Massenspektrum: M = 173.
Beispiel 2
4-Nitro-1,2-diisopropyl-pyrazolidin
Nach der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 1,2-Diäthylhydrazin-dihydrochlorids durch eine äquimolare Menge 1,2-Diisopropylhydrazin-dihydrochlorid erhält man die angegebene Titelverbindung.
Beispiel 3
4-Nitro-1,2-diäthyl-pyrazolidin
Zu einer in einem Eisbad vorliegenden Suspension von 3 g (0,022 Mol) Kaliumcarbonat in 20 ml Äthanol gibt man unter Rühren im Verlaufe von etwa 5 Minuten 1,8 g (0,011
Mol) Diäthylhydrazin-dihydrochlorid-monohydrat. Man versetzt dieses Gemisch mit 1,92 g (0,011 Mol) 1r3-Bis(dimethylamino)-2-üitropropan und setzt das Rühren während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur fort. Dann dekantiert man die alkoholische Lösung von dem Feststoff ab und dampft sie ein, wobei ein dunkles öl zurückbleibt. Durch Zugabe von Diäthyläther erhält man eine Suspension. Man gibt Magnesiumsulfat zu, worauf sich der flüssige Bestandteil abtrennt. Dann dampft man ein, wobei man ein Öl erhält. Das kernmagnetische Resonanzspektrum bestätigt die Anwesenheit des Produkts, das mit einer geringen Menge der als Ausgangsmaterial eingesetzten Nitroverbindung verunreinigt ist. .
15Beispiel 4 .
4-Nitro-1,2-bis(4-methoxybenzyl)-pyrazolidin
Zunächst bereitet man durch Umsetzen von 2 Mol p-Methoxybenzaldehyd mit 1 Mol Hydrazin in Isopropylalkohol bei 10° C Di-(4-methoxybenzyl)-azin. Durch umsetzen des Azins mit Diboran in Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre bei oder unterhalb 10° C erhält man Di-(4-Methoxybenzyl)-hydrazin, das man in Form eines Öls isoliert. Man erhält das Dihydrochloridsalz von Bis(4-methoxybenzyl)-hydrazin in Form eines weißen Feststoffs, indem man das Material mit gasförmigem Chlorwasserstoff in Isopropylalkohol behandelt und dann Methylenchlorid und Toluol zugibt (wobei man eine Ausbeute von 81 %, bezogen
auf Azin, erhält).
Dann suspendier-c man 3,5 g (0,01 Mol) 1 ,2-Di-(4-methoxybenzyl)-hydrazin und 2,6 g (0,01 Mol) 1,3-Dimorpholino-2-nitropropan in einer Mischung aus 3 0 ml Methanol und 20 ml Toluol und erhitzt das Material während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann dampft man die Reaktionsmischung zur Trockene ein, extrahiert den Rückstand mit Toluol und filtriert. Man dampft das Toluolfiltrat ein und erhält 3,5 g eines braunen Öls, das man säulenchromatographisch auf Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus 10 % Diäthyläther und 90 % Methylenchlorid
reinigt. Das kernmagnetische Resonanzspektrum und das
Massenspektrum bestätigen die Struktur der Titelverbindung. Das öl verfestigt sich nach eintägigem Stehenlassen bei Raumtemperatur.
Beispiel 5
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch durch Ersatz des 1 , 2-Diäth.ylhydrazin-hydrochlorids durch eine äquimolare Menge der folgenden Verbindungen: 1^-Dicyclohexylhydrazin-dihydrochlorid,
i-Cyclohexyl-2-methylhydrazin-dihydrochlorid,
1-Isopropyl-2-methylhydrazin-dihydrochlorid/
1-Äthyl-2-methylhydrazin-dihydrochlorid,
1-Isopropyl-2-äthylhydrazin-dihydrochlorid,
i-Benzyl-2-methylhydrazin-dihydrochlorid,
1 -Benzyl-2-äthy Ihydrazin-dihy drochlor id, 1-Cyclohexyl-2-äthylhydrazin-dihydrochlorid, 1,2-Dibenzylhydrazin-dihydrochlorid bzw. 1-(4-Methoxybenzyl)-2-äthylhydrazin-dihydrochlorid erhält man die folgenden Verbindungen:
4-Nitro-1,2-dicyclohexyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-cyclohexyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-isopropyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-äthyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-isopropyl-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-benzyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-benzyl-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-cyclohexyl-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-dibenzyl-pyrazolidin bzw. 4-Nitro-1-(4-methoxybenzyl)-2-äthyl-pyrazolidin.
Beispiele
4-Amino-1,2-diäthyl-pyrazolidin
Zu einer Lösung von etwa 3,0 .g (0,016 Mol) 4-Nitro-1,2-diäthyl-pyrazolidin in 100 ml Toluol gibt man 60 ml wasserfreies Äthanol und 2 g Raney-Nickel (das man dreimal mit wasserfreiem Äthanol gewaschen hat). Dann hydriert man die Mischung mit Wasserstoff während 3 Stunden bei einem Druck von etwa 2,07 bar (30 psi). Man filtriert die Mischung und erhält eine hellgelbe Lösung, von der man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,95 g der Titelverbindung in Form einer
farblosen Flüssigkeit erhält, die bei 113 bis 115° C/53 mbar (40 mmHg) siedet. Das Dimaleatsalz schmilzt bei bis 120° C.
5Beispiel7
4-Amino-1,2-diäthyl-pyrazolidin
Man erhitzt eine gerührte Lösung von 4,03 g (0,025 Mol) 1,2-Diäthylhydrazin-dihydrochlorid und 6,72 g (0,026 Mol) 1,3-Dimorpholino-2-nitropropan in einer Mischung aus 28 ml Methanol und 16 ml Toluol während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann verdampft man die Lösungsmittel . unter vermindertem Druck und suspendiert den Rückstand erneut in 100 ml Toluol. Man entfernt das feste Morpholin-hydrochlorid durch Filtration, wobei eine Lösung von 4-Nitro-1,2-diäthyl-pyrazolidin in Toluol zurückbleibt. Zu der Toluollösung gibt man 60 ml wasserfreies Äthanol und 2 g Raney-Nickel, das zuvor dreimal mit wasserfreiem Äthanol gewaschen worden ist. Man hydriert die Mischung bei einem Wasserstoffdruck von etwa 2,07 bar (30 psi). Dann filtriert man die Mischung vorsichtig unter Stickstoff, um eine Entzündung zu vermeiden. Durch Verdampfen der Lösungsmittel und der Destillation des Materials bei vermindertem Druck "erhält man 1,95 g (54 % Ausbeute, bezogen auf Diäthylhydrazin) eines farblosen flüssigen Produkts, das bei 113 bis 115° C/53 mbar (40 mmHg) siedet.
Beispiele
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des 4-Nitro-1,2-diäthyl-pyrazolidins durch eine äquimolare Menge 4-Nitro-1,2-dicyclohexyl-pyrazolidin, 4-Nitro-i-cyclohexyl^-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-iSopropyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-äthyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-isopropyl-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-benzyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1-benzyl-2-äthyl-pyrazolidin, ■4-Nitro-1-cyclohexyl-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-dibenzyl—pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-di-(4-methoxybenzyl)-pyrazolidin bzw. 4-Nitro-1-(4-methoxybenzyl)-2-äthyl-pyrazolidin erhält man die folgenden Verbindungen: 4-Amino-1,2-dicyclohexyl-pyrazolidin/ 4-Amino-1-cyclohexyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Amino-1-isopropyl-2-methyl-pyrazolidin/ 4-Amino-1-äthyl-2-methyl-pyrazolidin, 4-Amino-1-isopropyl-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Amino-1-benzyl-2-methyl-pyrazolidin/ 4-Amino-1-benzyl-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Amino-1-cyclohexyl-2-äthyl-pyrazolidin/ 4-Amino-1,2-dibenzyl-pyrazoTidin, 4-Amino-1,2-di-(4-methoxybenzyl)-pyrazolidin bzw. 4-Amino-1-(4-methoxybenzyl·)-2-äthyl-pyrazolidin.
Beispiel 9
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 7, jedoch durch Ersatz des 1,2-Diäthylhydrazin-dihydrochlorids durch
1-(4-Chlorbenzyl)-2-äthylhydrazin-dihydrochlorid, 1,2-Di-(4-chlorbenzyl)-hydrazin-dihydrochlorid, 1 ,2-Di-(4-trifluormethylbenzyl)-hydrazin-dihydrochlorid, 1,2-D-(4-acetamidobenzyl)-hydrazin-hydrogensulfat, 1,2-Di-(4-SuIfamoxybenzyl)-hydrazin-dihydrochlorid bzw. 1,2-Di-(4-butoxybenzyl)-hydrazin-phosphorsäuresalz erhält man die folgenden Verbindungen; 4-Amino-T-(4-chlorbenzyl)-2-äthyl-pyrazolidin, 4-Amino-1,2-di-(4-chlorbenzyl)-pyrazolidin, . 4-Amino-1,2-di-(4-trifluormethylbenzyl)-pyrazolidin, 4-Amino-1,2-di-(4-acetamidobenzyl)-pyrazolidin, 4-Amino-1,2-di-(4-sulfamoxybenzyl)-pyrazolidin bzw. 4-Amino-1,2-di-(butoxybenzyl)-pyrazolidin.
Beispiel 10
4-Amino-1,2-diisopropyl-pyrazolidin
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des 4-Nitro-1,2-diäthyl-pyrazolidins durch eine äquimolare Menge 4-Nitro-1,2-diisopropyl-pyrazolidin erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 11
4-Amino-1 , 2-diisopropyl-pyrazolidin-fumarat/i:27-hemihydrat
Man setzt die in Beispiel 9 erhaltene freie Base mit Fumarsäure um und erhält die Titelverbindung. F. 157 bis 161° C.
Beispiel12
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des Di-(p-methoxybenzyl)-hydrazins durch eine äquimolare Menge von Di-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-hydrazin, Bis(2,4-dimethoxybenzyl)-hydrazin, Bis(2f4-dimethylbenzyl)-hydrazin, Di- («.-methylbenzyl) -hydrazin bzw.
Bis(2,4-dimethoxyphenyläthyl)-hydrazin '
erhält man die folgenden Verbindungen:
4-Nitro-1,2-di-/(3',4',5'-trimethoxy)-benzyl/-pyrazolidin, 4-Nitro-1/2-bis/(2',4'-dimethoxy)-benzylZ-pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-bis/T2',4'-dimethyl)-benzyl7-pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-di-/7&-methylbenzyl]y-pyrazolidin bzw. 4-Nitro-1 ,2-bis/"(2 ' , 4 ' -dimethoxy) -phenyläthyl7-pyrazolidin.
Beispiel 13
Unter Anwendung der Verfahrensweise von Beispiel 6, jedoch unter Ersatz des 4-Nitro-1-,2-diäthyl-pyrazolidins durch eine äquimolare Menge
4-Nitro-1,2-di-/(3',4',5'-trimethoxy)-benzylZ-pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-bis/T3■,4'-dimethoxy)-benzyiy-pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-bis/T2',4'-dimethyl)-benzylZ-pyrazolidin, 4-Nitro-1,2-di-(tt-methylbenzyl)-pyrazolidin bzw. 4-Nitro-1 ,2-bis/"(2 ' ,4 ' -dimethoxy) -phenyläthylZ-pyrazolidin erhält man die folgenden Verbindungen:
4-Amino-1,2-di-/T3',4',5'-trimethoxy)-benzylZ-pyrazolidin. 4-Amino-1,2-bis/T3',4'-dimethoxy)-benzyiy-pyrazolidin, 4-Amino-1,2-bis/T2',4'-dimethyl)-benzylZ-pyrazolidin, 4-Amino-1 , 2-bis (ot-methylbenzyl)-pyrazolidin bzw. 4-Amino-1,2-bis/T2',4'-dimethoxy)-phenyläthyiy-pvrazolidin.

Claims (14)

  1. 3^ λ ρ --> ο ο
    Patentansprüche
    T. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-T,2-hydro-
    carbyl-pyrazolidinen der allgemeinen Formel 5
    . R1 - N
    2 I
    R-N
    in der
    1 2
    R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Cycloalkylgruppen oder Phenylalkylgruppqn mit niedrigmolekularen Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) ein disubstituiertes Hydrazin-säuresalz der allgemeinen Formel IV
    R1NH - NHR2 · 2HX (IV)
    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X für ein Säureanion steht, mit einem 1,3-Bis(disubstituiertes-amino)-2-nitropropan der allgemeinen Formel III
    R3R4NCH2CHNO2Ch2NR5R6 (HD
    worin R , R , R und R , die gleichartig oder verschie-
    den sein können, niedrigmolekulare Alky!gruppen be-
    3 4 5 ς deuten und R und R oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden können, unter Bildung eines 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidins der allgemeinen Formel II
    R1 - N y
    I V-NO2 (II)
    RZ - N / -
    12
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und
    (2) das 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidin zu dem gewünschten 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidin reduziert.
    15
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als 1,3-Bis(disubstituiertes-amino)-2-nitropropan 1,3-Dimorpholino-2-nitropropan verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als disubstituiertes Hydrazin-säuresalz ein Säuresalz von 1,2-Diäthy!hydrazin verwendet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als disubstituiertes
    ---■■-- ■--* -'-- 3130333
    -y-2>
    Hydrazin-säuresalz 1,2-Diäthylhydrazin-dihydrochlorid verwendet.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Wasserstoff über Raney-Nickel bewirkt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von 4-Ämino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidinen der allgemeinen Formel I
    R1 - N
    R-N '
    12
    worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Cycloalkylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man ein 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidin der nachstehenden allgemeinen Formel
    R1 - Ny
    2 I /1^2 (II)
    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu dem gewünschten 4-Amino-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidin reduziert.
    3130333
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidinen der allgemeinen Formel II
    R1 - N
    - N
    1 2
    worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Cycloalkylgruppen oder Phenylalkylgruppen mit niedrigmolekularen Alkylgruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man ein disubstituiertes Hydrazin-säuresalz der allgemeinen Formel IV
    R1NH - NHR2 · 2HX (IV)
    1 2
    worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und X für ein Säureanion steht, mit einem 1,3-Bis-(disubstituiertes-amino)-2-nitropropan der allgemeinen Formel III
    20
    345R6 (III)
    worin R , R , R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen bedeuten und' R und R oder R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden 'sind, einen heterocycli-
    sehen Rest bilden können, zur Bildung des 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidins umsetzt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e kennzeichnet, daß man als 1,3-Bis(disübstituiertes-amino)-2-nitropropan 1,S-Dimorpholino-^-nitropropan verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e kennzeichnet, daß man als disubstituiertes Hydrazin-säuresalz ein Säuresalz von 1,2-Diäthylhydrazin einsetzt.
  10. 1G-. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch g e kennzeichnet, daß man die Reduktion mit Wasserstoff über Raney-Nickel bewirkt.
  11. 11. 4-Nitro-1,2-hydrocarbyl-pyrazolidine der allgemeinen Formel II
    20
    R1 - N—V
    y I V-NO9 (II) ·
    1 2
    worin R und R , die gleichartig oder verschieden sein können, niedrigmolekulare Alkylgruppen, niedrigmolekulare Cycloalkylgruppen oder PhenylaIkylgruppen mit niedrigmolekularer Alkylgruppe bedeuten.
  12. 12. 4-Nitro-1,2-diäthylpyrazolIdin.
  13. 13. 4-Nitro-i,2-diisopropylpyrazolidin.
  14. 14. 4-Nitro-1f2-bis(4-methoxybenzyl)-pyrazolidin.
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