DE2265242A1 - Verfahren zur herstellung von 2-schwefelsubstituierten 1,5-benzodiazepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-schwefelsubstituierten 1,5-benzodiazepinderivatenInfo
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-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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-
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-
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Description
DK STEPHAN G. BESZEDES PATENTANWALT
8GG DACHAU bei MÜNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG
Konto-Nr. 1368
Bankkonto Nr. 90 637 bei der Kreis- und Stadtsparkasee Dachau-Indersdorf (BLZ 700 515 40)
P 925
Ausscheidung aus P 22 51 154.2-44 als Anmeldetag gilt der
19. Oktober 1972
Besenreibung
zur Patentanmeldung
RECORDATI S.A. GHEMICAL AND PHARMACEUTICAL COMPANY
Chiasso, Schweiz
betreffend
Verfahren zur Herstellung von 2-schwefelsubstituierten 1,5-Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von als Zwischenprodukte zur Herstellung von
wertvollen Arzneimitteln, insbesondere mit baktericider,
bakteriostatischer beziehungsweise viricider Wirkung, brauchbaren beziehungsweise selbst als wertvolle Arzneimittel, insbesondere
mit baktericider, bakteriostatischer beziehungsweise viricider Wirkung, verwendbaren 2-schwefelsubstituierten
1,5-Benzodiazepinderivaten.
609882/1 109
Im Referat des Artikels von Kiprianov A. I. und Mitarbeitern
aus Zh. Org. Khim. j>
(6) [19673, 1 091 bis 1 097
in O. A. 69 Pi968] , 37 080 b ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1t5-benzodiazepin-2-thion durch Umsetzen von 1,3-Dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on mit Phosphorpentasulfid (PoSc) in wasserfreiem Pyridin und in Journal of
Organic Chemistry, Band 29 fi964], Seite 231 bis 233 ein
Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,4-benzodiazepin-2-
-thionen durch Umsetzen der entsprechenden 5-Phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one mit Phosphorpentasulfid in wasserfreiem
Pyridin beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch den erheblichen Nachteil, daß die Ausbeuten an den Produkten schlecht sind, wobei nach der erstgenannten Druckschrift die Ausbeute an 1,3-Dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion 47% ist und nach der letztgenannten Druckschrift die Ausbeute an 1,3-Dihydro- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion 9% beträgt und bei
seinen an keinem Stickstoffatom substituierten Derivaten 40% oder weniger ist.
in O. A. 69 Pi968] , 37 080 b ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1t5-benzodiazepin-2-thion durch Umsetzen von 1,3-Dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on mit Phosphorpentasulfid (PoSc) in wasserfreiem Pyridin und in Journal of
Organic Chemistry, Band 29 fi964], Seite 231 bis 233 ein
Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-1,4-benzodiazepin-2-
-thionen durch Umsetzen der entsprechenden 5-Phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one mit Phosphorpentasulfid in wasserfreiem
Pyridin beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch den erheblichen Nachteil, daß die Ausbeuten an den Produkten schlecht sind, wobei nach der erstgenannten Druckschrift die Ausbeute an 1,3-Dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion 47% ist und nach der letztgenannten Druckschrift die Ausbeute an 1,3-Dihydro- -5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion 9% beträgt und bei
seinen an keinem Stickstoffatom substituierten Derivaten 40% oder weniger ist.
Ferner ist aus Chemische Berichte, Band 90 (1957), Seite
828 bis 832 ein Verfahren zur Herstellung von 4-Phenyl-1,3-
-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on [auch 7-Phenyl-2,3-benzo- -1,4-diazacycloheptadien-(2,7)-dion-(5) genannt] durch Umsetzen
von Benzoylessigsäureäthylester mit o-Phenylendiamin
in siedendem Xylol bekannt.
in siedendem Xylol bekannt.
Der einzige Weg zur Herstellung von 1,5-Benzodiazepin-2-
-thionen war also bisher die Behandlung von 1,5-Benzodiazepin- -2-onen mit Phosphorpentasulfid. Dies ist aber ein umständlicher
Weg, denn es muß zuerst das 1,5-Benzodiazepin-2-on
hergestellt werden {^beispielsweise nach der bereits erwähnten Druckschrift Chemische Berichte, Band 90 (1957), Seiten 828 bis 832J und erst dieses wird durch Umsetzung mit
Phosphorpentasulfid zum 1,5-Benzodiazepin-2-thion umgesetzt.
hergestellt werden {^beispielsweise nach der bereits erwähnten Druckschrift Chemische Berichte, Band 90 (1957), Seiten 828 bis 832J und erst dieses wird durch Umsetzung mit
Phosphorpentasulfid zum 1,5-Benzodiazepin-2-thion umgesetzt.
609882/1109
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein besseres
Verfahren zur Herstellung von 2-schwefelsubstituierten 1,5-Benzodiazepinderivaten zu schaffen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß das
Obige dadurch erreicht werden kann, daß eine Benzoyldithioessigsäure mit o-Phenylendiamin umgesetzt wird und gegebenenfalls
das erhaltene tautomere 1,5-Benzodiazepin-2-thion in
Form eines Alkalimetallsalzes mit einem passend substituierten Alkylchlorid zur Umsetzung gebracht- wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur
Herstellung von 2-schwefelsubstituierten 1,5-Benzodiazepinderivaten
der allgemeinen Formel
Wasserstoff, Halogen, einen Phenylrest, einen Phenoxyrest, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylthiorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Phenylthiorest bedeutet und
B Π ο :·· :■ ') ! 1 10 9
Y Wasserstoff oder einen Rest der Formel - X - R2 '
in weichletzterer
X für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen
steht und
R2 eine Dialkylaminogruppe mit einer
niederen Kohlenstoffatomzahl oder eine,
gegebenenfalls substituierte, gesättigte cyclische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern, die außer dem
Stickstoffatom, über welches sie an X gebunden ist, ein weiteres Heteroatom aufweisen kann, bedeutet,
darstellt,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Benzoyldithioessigsäure
der allgemeinen Formel
C-C-C II ,
2 SH
worin R^ wie oben festgelegt ist, mit o-Phenylendiamin
kondensiert wird und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise
ORIGINAL lED
609882/ 1 109
das erhaltene tautomere 1,5-Benzodiazepin-2-thion der allgemeinen
Formel
III
beziehungsweise
III'
(Formel I mit Y = Wasserstoff)
worin R^ wie oben festgelegt ist, in Form eines Alkalimetall·
salzes mit einer Verbindung der Formel
HaI-X-R2 ,
worin Hai für Halogen steht und R2 und Z wie oben festgelegt
6 0 9 8^2/1109
sind, zu einem 2-schwefelsubstituierten 1,5-Benzodiazepinderivat
der Formel I1 bei welchem Y einen Rest der Formel
- X - It} darstellt, umgesetzt wird.
Vorzugsweise wird als Halogen, für das R^ stehen kann,
Chlor oder Brom verwendet.
Ferner ist es bevorzugt, als Dialkylaminogruppe mit einer
niederen Kohlenstoffatomzahl, für die R2 stehen kann, eine
Ν,Ν-Dimethylamino- oder Ν,Ν-Diäthylaminogruppe zu verwenden.
Es ist auch bevorzugt, als gesättigte cyclische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern, für die R2 stehen kann, eine
N-Pyrrolidino-, N-Piperidino-, N-Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe
zu verwenden.
Es ist schon an sich überraschend, daß mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zum ersten Mal vom lange vorher stets
praktizierten Weg der Behandlung von 1,5-Benzodiazepin-2-onen
mit Phosphorpentasulfid abgewichen wurde und dadurch die gewünschten
Benzodiazepinthione und über diese die anderen 2-schwefelsubstituierten 1,5-Benzodiazepinderivate der
Formel I überraschenderweise in überragend höheren Ausbeuten erhalten werden, wobei es auch für den überraschenden
Charakter des erfindungsgemäßen Verfahrens spricht, daß vorher niemand darauf kam und man sich mit den schlechten
Ausbeuten des Standes der Technik begnügte. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß beim Verfahren des
Referates des Artikels von Kiprianov A. I. und Mitarbeitern aus Zh. Org. Khim. 3 (6) [1967], 1 091 bis 1 097 in C. A. 69
[19683, 37 080 b auch noch in einer vorhergehenden Stufe die Herstellung des als Ausgangsstoff verwendeten passenden
1,5-Benzodiazepin-2-ones, deren Ausbeute beispielsweise im
Falle der Herstellung von 4—Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on
nach Chemische Berichte, Band 90 £1957J»
609882/ 1 109
Seiten 828 bis 832 70,1% beträgt, erforderlich ist, so daß die Ausbeute beispielsweise im Falle der Herstellung von
4-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion nach dem Stand der Technik auf Grund der vorgenannten Stufe
33»0% ist, während die Ausbeute erfindungsgemäß
47 . 70,1
100
bei der nur 1-stufigen Herstellung von 4-Phenyl-1,3-dihydro-
bei der nur 1-stufigen Herstellung von 4-Phenyl-1,3-dihydro-
-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion 79,4% be trägt.
Hinzukommen aber noch folgende Gesichtspunkte. Das Verfahren von Chemische Berichte, Band 90 (1957), Seiten
828 bis 832 geht von einem Ester der Benzoylessigsäure aus, welcher mit o-Phenylendiamin kondensiert wird, während das
Ausgangsmaterial des erfindungsgemäßen Verfahrens die freie Benzoyldithioessigsäure der Formel
welche auch in Form des tautomeren Phenylpropenones der
Formel
0 H - C
609882/1 109
existieren kann, ist# Gemäß den weiter unten im Beispiel 1
folgenden Vergleichsversuchen wurde aber bei der Reaktion
der freien Benzoylessigsäure mit o-Phenylendiamin (im Molverhältnis
von 1 : 1 durch. 2 Stunden langes Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in Xylol in einem Stickstoffstrom) überhaupt
kein 4-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-t>enzodiazepin-2-on erhalten,
sondern es blieb ein großer Teil des Ausgangsmateriales unverändert
und es trat die Bildung von Acetophenon auf. (Dieses Ergebnis steht übrigens mit dem Schrifttum [[Beilstein,
10, Seiten 672 bis 673, insbesondere Seite 673, Zeilen 9 bis
10 und 13 "bis 14] über die leichte Decarboxylierung der Benzoylessigsäure in Übereinstimmung). Ferner ergibt sich
aus den weiter unten im Beispiel 1 folgenden Vergleichsversuchen, daß bei der Umsetzung des Methylesters von Benzoyldithioessigsäure
mit o-Phenylendiamin zum großen Teil die Ausgangsstoffe gewonnen und 4—Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-
-benzodiazepin-2-thion nur in Spuren erhalten wurde.
Aus dem Vorstehenden geht also hervor, daß der Stand der Technik den Fachmann direkt von der Erfindung abgelenkt hat.
Aus der Tatsache, daß die freie Benzoylessigsäure mit o-Phenylendiamin kein 4—Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on
ergibt, hätte er zwangsläufig erwartet, daß auch durch die Reaktion der freien Benzoyldithioessigsäure
mit o-Phenylendiamin kein 4—Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-
-benzodiazepin-2-thion erhalten werden kann. Deswegen und auf Grund der Kenntnis der Druckschrift "Chemische Berichte",
Band 90 [1957J, Seiten 828 bis 832 wäre es für ihn das einzig Sinnvolle gewesen, das 4_Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-
-benzodiazepin-2-thion durch Umsetzen eines Benzoyldithioessigsäureesters mit o-Phenylendiamin herzustellen. Dabei
hätte er aber wiederum Schiffbruch erlitten, wie es aus den weiter unten im Beispiel 1 folgenden Vergleichsversuchen, in
welchen auch Benzoyldithioessigsäuremethylester mit
609882/ 1 109
- y —
o-Phenylendiamin (im Mo!verhältnis von 1 : 1 durch 2 Stunden
langes Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in Xylol in einem Stickstoffstrom) umgesetzt wurde, hervorgeht. Demgegenüber
ist es äußerst überraschend, daß in diametralem Gegensatz zur Situation beim 4—Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on
gerade nur durch Umsetzen der freien Benzoyldithioessigsäure mit dem o-Phenylendiamin das 4-Phenyl-i,3-
-dihydr O-2H-1,5"-benzodiazepin-2-thion in sehr guter Ausbeute
(nahezu 80% der Theorie) erhalten wird und Analoges für die in der 4— Stellung andere Substituenten aufweisenden substituierten
1,3-Dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thione gilt.
Zum Obigen sei auch noch bemerkt, daß der Ausgangsstoff Benzoyldithioessigsäure des erfindungsgemäßen Verfahrens
sauren Charakter hat. Dabei wurde festgestellt, daß die erste Reaktion die Salzbildung mit einer Aminogruppe des
o-Phenylendiamines ist. Es ist aber allgemein bekannt, daß
das Verhalten eines mit einem Proton versehenen Amines mit dem eines ein solches nicht aufweisenden Amines nicht vergleichbar
ist. Bei der mit einem Ester der Benzoylessigsäure durchgeführten Reaktion des Standes der Technik vermag aber
dieser an das o-Phenylendiamin kein Proton zu liefern, so daß also die erfindungsgemäße Umsetzung der freien Benzoyldithioessigsäure,
welche an das o-Phenylendiamin ein Proton liefert, so daß die Umsetzung über das mit einem Proton versehene
o-Phenylendiamin geht, mit der genannten Reaktion des Standes der Technik nichts gemeinsam hat. Auch aus diesem
Grunde ist das erfindungsgemäße Verfahren ein chemisch eigenartiges Verfahren.
Das Gesamtformelschema der Umsetzungen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist im folgenden wiedergegeben.
- 10 -
6098 8 2/110 9
C-G-C
H2 \
II
NH.
NH.
0 H
C-C = G
II1
.SII
"SIl
N-C
CH,
III
,SH
--C
Oii.
III'
(Formel I
mit Ί = H)
mit Ί = H)
Hal -
NaH
Χ" - Ro
Χ" - Ro
S-X-R
N=C
/CH2
Ia \ jj
(Formel I mit Y=. - X
-
6 O 9 8 B ? / 1 1 O 9
Die Ausgangsstoffe für die obige Synthese sind also die Benzoyldithioessigsäuren der Formel II, die auch in der
tautomeren Form der 1-Phenyl-$,3-dimercapto-2-propen-1-one
der Formel II1 vorliegen können. Einige der Verbindungen
der Formeln II und II1 sind bekannt [G. Kelber - Ber. 4-3?,
2 (1910); C. Kelber und Mitarbeiter - Ber. 4£, 137 (1912);
A. Thuillier und Mitarbeiter - Bull. Soc. Chim. Fr. 1 398
(1959)3· Sie können durch Umsetzen des entsprechenden Acetophenones mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von
Natriumtert.amylat hergestellt worden sein.
Zweckmäßigerweise wird erfindungsgemäß die Umsetzung der
Benzoyldithioessigsäure der Formel II mit dem o-Phenylendiamin in der Wärme in einem polaren oder nicht polaren Lösungsmittel,
beispielsweise Dioxan, Äthylalkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder auch Wasser, durchgeführt. Durch Entfernen
des Wassers und Schwefelwasserstoffes bildet sich die
Verbindung der Formel III, welche schon den Benzodiazepinkern aufweist. Auch diese Verbindungen können in der
tautomeren Form der Formel III1 (beispielsweise in Gegenwart
von NaH) vorliegen und aus dieser ergeben sich die Aminoalkylthioderivate·
Die gegebenenfalls erfolgende Einführung der Dialkylaminoalkylgruppe
beziehungsweise Cycloalkylenaminoalkylgruppe der Formel -X-R^ ^n das Molekül der Verbindungen der
Formel III wird zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt:
Zunächst werden die Verbindungen der Formel III mit einer äquimolaren Menge Natriumhydrid vermischt und dann mit dem
entsprechenden Dialkylaminoalkylhalogenid beziehungsweise Cycloalkylenaminoalkylhalogenid der Formel Hai - X - R2
in einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol beziehungsweise
Toluol, durch Erhitzen auf 4-0 bis 1300G während.eines
Zeitraumes von 5 bis 20 Stunden umgesetzt. Nach dem Abfiltrieren
des Natriumhalogenides und Entfernen des Lösungs-
- 12 -
6098 8 2/1109
mittels und etwaigen Dialkylaminoalkylhalogenid- beziehungsweise Cycloalkylenaminoalkylhalogenidüberschusses durch
Destillation unter vermindertem Druck werden die Verbindungen der Formel Ia (Formel I mit Y= - X - Rp) als freie Basen
und meistens in Form eines öligen Rückstandes erhalten und diese können durch Kristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel (im allgemeinen Petroläther oder Ligroin) gereinigt werden.
Die 2-schwefelsubstituierten 1,5-Benzodiazepinderivate
der Formel I, bei welchen Y einen Rest der Formel - X - R2
darstellt, können in an sich bekannter Weise in Salze mit Säuren oder quaternäre Ammoniumsalze überführt werden.
Speziell zur Herstellung der quaternären Ammoniumsalze
kann die Base mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid in Aceton, Isopropanol oder Äthanol bei Raumtemperatur
während eines Zeitraumes von 15 bis 96 Stunden bis zur vollständigen
Fällung umgesetzt werden. Einige quaternäre Ammoniumsalze können auch aus den quaternären Methylammoniumgodiden
hergestellt werden. Eine Verfahrensweise besteht in der doppelten Umsetzung zwischen dem quaternären
Methylammoniumoodid und einem löslichen Silbersalz, beispielsweise
Silbernitrat, wodurch das entsprechende quaternäre Methylammoniumnitrat erhalten wird. Eine andere
Verfahrensweise besteht darin, daß eine Lösung eines quaternären Methylammoniumhalogenides durch eine Anionenaustauscherharzsäule
in der OH-Form geleitet wird, wodurch das quaternäre Methylammoniumhydroxyd freigesetzt wird,
welches mit der theoretischen Menge Säure neutralisiert wird.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden nicht als Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert·
609882/ 1 109
- 13 Beispiel 1
4-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1 ^-benzodiazepin-^-thion
(Formel III mit - E1 * - H)
Es wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin,
10 cnr Xylol und 1,96 g Benzoyldithioessigsäure (Thuillier
und Mitarbeiter, Bull. Soc. CMm. Pr. 1 398 [1959J) in einem
Stickstoffstrom 1 Stunde lang unter Bückfluß erhitzt. (Die
Umsetzung kann auch in Wasser, Alkohol oder Dioxan stattfinden) . Der Gasstrom wurde unterbrochen und nach dem Kühlen
wurde der Niederschlag abfiltriert und darauffolgend mit Äthyläther gewaschen und aus Ä'thylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 2 g (79% der Theorie); Schmelzpunkt: 228 bis 2300C.
Analyse:
Pur C
Pur C
berechnet: C = 71,4-1%, H = 4,80%, N = 11,11%, S » 12,69%;
gefunden: C = 71,44%, H - 5,24%, Ή - 11,14%, S = 13,00%.
a) Umsetzung von Benzoylessigsäure mit o-Phenylendiamin
Es wurde eine Lösung von 1,08 g (0,01 Mol) o-Phenylendiamin
in 40 cnr Xylol zu 1,54 g (0,01 Mol) Benzoylessigsäure zugegeben. Dabei wurde die Fällung des entsprechenden Salzes
beobachtet. Durch 2 Stunden langes Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in einem Stickstoffstrom wurde eine in der Wärme
klare Lösung erhalten, aus welcher beim Kühlen 0,60 g
- 14 -
6 0 9 8 S 2 / 1 1 0 9
(55% eier betreffenden Ausgangssubstanz) o-Phenylendiamin
kristallisierte. Beim Einengen des Filtrates auf ein geringes Volumen kristallisierte weiteres 0,100 g (9,2% der betreffender.
Ausgangssubstanz) o-Phenylendiamin. Im Filtrat wurde gaschromatographisch
ermittelt, daß Acetophenon in einer Menge von 0,85 g (69% aer durch vollständige Decarboxylierung der
Benzoylessigsäure theoretisch erzielbaren Menge) zugegen war.
Durch Dünnachichtchromatographie ergab sich, daß 4-Phenyl-
-1,3-d.ihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-on abwesend war, während
neben dem Acetophenon 2 Flecken, welche wahrscheinlich Produkten
der Reaktion des Acetophenones mit dem o-Phenylendiamin zukamen,
zugegen waren.
b) Umsetzung von Benzoyldithioessigsäuremethylester mit o-Phenylendiamin
Es wurde eine Lösung von 1,08 g (0,01 Mol) o-Phenylendiamin und 2,10 g (0,01 Mol) Benzoyldithioessigsäuremethylester
in 40 cnr Xylol 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Kühlen kristallisierte 0,76 g (70% der betreffenden Ausgangssubstanz)
o-Phenylendiamin, welches abfiltriert wurde; beim Einengen des Filtrates kristallisierte weiteres
0,090 g (8,3% der betreffenden Ausgangssubstanz) o-Phenylendiamin.
Das erhaltene FiItrat wurde zur Trockene eingedampft
und der Rückstand wurde in 50 cnr Petroläther aufgenommen.
Es schied sich ein kleiner unlöslicher Anteil (0,020 g) aus, während der lösliche Anteil durch Abdampfen
des Lösungsmittels 1,77 g Benzoyldithioessigsäuremethylester (85% cLer Theorie) ergab.
Die Dünnsohichtchromatographie des 0,020 g unlöslichen
Materiales in Petroläther zeigte einen Fleck, der 4-Phenyl-
-1,3-dihydro-2H-i,5-benzodiazepin-2-thion zukam.
- 15 -
609882/ 1 109
-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion
(Formel III mit -R = - IL, = - P - Gl)
Es wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin,
40 cm* Toluol und 2,14 g 4-(Chlor)-benzoyldithioessigsäure
(Thuillier und Mitarbeiter, Bull. Soc. Chim. Pr. 1 398
[1959J) in einem Stickstoffstrom 1 Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Er wurde aus Äthylacetat
kristallisiert. Ausbeute: 2,1 g (79% der Theorie);
Schmelzpunkt: 243 bis 2450C.
Analyse
Für C15H1
Für C15H1
berechnet: C - 62,84%, H » 3,86%, N = 9,77%, S = 11,16%;
gefunden: C » 62,91%, H = 4,16%, N » 9,72%, S = 11,28%.
4-(p-Diphenylyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-
-2-thion
(Formel III mit - R1 = - ρ - C6Hc)
Es wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin, 40 cnr Toluol und 2,72 g 4-(Phenyl)-benzoyldithioessigsäure
(Thuillier und Mitarbeiter, Bull. Soc. Chim. Fr. 1 398 [1959J) in einem Stickstoffstrom 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit
- 16 -
.609882/ 1 109
Äthyläther gewaschen. Er wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 2,4 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 229 bis 2300C1
Analyse:
Für C21H16N2S
Für C21H16N2S
berechnet: C - 76,81%, H = 4,91%, N = 8,53%» S - 9,75%;
gefunden: C - 76,65%, H - 4,86%, N - 8,78%, S - 9,86%.
4-(p-Phenoxyphenyl)-1,3-dikydro-2H-1,5-benzodia-
zepin-2-thion
(Formel III mit - R1 = - 0 - C6Hc)
Es wurde eine Mischung von 1,44 g 4-(Phenoxy)-benzoyldithioessigsäure,
0,54 g o-Phenylendiamin und 20 enr Xylol
in einem Stickstoffstrom 1^ Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde gekühlt und der erhaltene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert. Er
wurde aus Äthylacetat bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes von 225°C umkristallisiert. Ausbeute:
0,86 g (50% der Theorie).
Analyse:
Für C21H16N2OS
Für C21H16N2OS
berechnet: C = 73,24%, H = 4,68%, N = 8,14%, S - 9,29%;
gefunden: C = 73,27%, H - 4,74%, N - 8,02%, S - 9,45%.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-(Phenoxy)-benzoyldithioessigsäure
(Formel II mit - R^ - - 0 - C6Hc) ist wie
- 17 -
609882/ 1 109
folgt erhalten worden:
7.
Es wurde 50 cnr einer molaren benzolischen Lösung von
Natriumtert.amylat während 2^ Stunden bei 150C eine Lösung
von 5i3O g 4-Acetyldiphenyläther und 1,90 g Schwefelkohlenstoff
in 6 cnr Benzol zugetropft. Nach Beendigung dieses Arbeitsgänges wurde die Mischung 30 Minuten lang auf 15 C
gehalten und danach in Eiswasser eingegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und entfernt. Die wäßrige Lösung
wurde 2-mal mit Äthyläther gewaschen, welcher dann entfernt wurde. Es wurde gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure in
der Kälte angesäuert. Das erhaltene Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde in einem Exsikkator über
NaOH und P2 0S getrocknet. Ausbeute: 6,15 S (85% der Theorie);
Schmelzpunkt: 0
Analyse:
Für
Für
berechnet: C - 62,50%, H = 4,20%, S - 21,73%;
gefunden: C » 62,15%, H « 4,11%, S = 22,20%.
4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzo-
diazepin-2-thion
(Formel III mit - E1 = - S - G6H5)
Es wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin,
20 cur Toluol und 3,04 g 4-(Phenylthio)-benzoyldithioessigsäure
1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen
- 18 -
609882/1 109
wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther ge
waschen. Er wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute:
1,8g (51% der Theorie); Schmelzpunkt: 229 bis 2JO0C.
Analyse:
Pur C21H16N2S2
berechnet: C - 69,99%, H - 4,4-8%, N - 7,77%, S - 17,76%;
gefunden: C - 69,85%, H - 4,68%, N - 7,53%, S - 17,51%.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 4*«(Plienylthio)-
-benzoyldithioessigsäure (Formel II mit - R1 - - S - CgH1-)
ist wie folgt erhalten worden:
sehen Lösung von Natriumtert.amylat während 2-n Stunden eine
Lösung von 5,7 g 4-Acetyldiphenylsulfid in 6 onr Benzol und
1,90 g Schwefelkohlenstoff zugetropft und danach wurde wie bei
der Herstellung des Ausgangsstoffes des Beispieles 4 beschrieben
weitergearbeitet. Ausbeute: 7,15 g (94% der Theorie);
Schmelzpunkt: 900C.
Analyse:
Für C15H1
Für C15H1
berechnet: C = 59,21%, H = 3,98%, S = 31,50%;
: gefunden: C = 58,89%, H = 4,22%, S = 31,52%.
In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben wurden die in der folgenden Tabelle I zusammengestellten
1,3-Dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thione aus den in der danach folgenden Tabelle II zusammengestellten
Ausgangsstoffen hergestellt.
- 19 609882/1109
- 19 -
III
III1
| Bei spiel Nr. |
- 2 - Cl | Zur Kri stalli sation verwen detes Lösungs mittel |
Schmelz punkt in 0C |
1224 "bis 225 ! |
Formel | "berechnet | C in % |
H in % |
N in % |
S in % |
gefunden | C in % |
H in % |
N in % |
S in % |
| 6 | - 3 - σι | 95%-iges Λ 99 Äthanol ι |
C15H11ClN2S | 62,82 | 3,86 | 9,77 | 11,16 | 62,78 | 3,86 | 9,73 | 11,15 | ||||
| 7 | Ithyl- acetat |
i C15H11ClK2S |
j 62,82 | 3,86 | 9,77 | 11,16 | 63,06 | !3,83 i |
9,68 | 11,16 | |||||
IN) N)
Fortsetzung der Tabelle I
| Bei- | - 4 - S - CH, | Zur Kri | Schmelz | Formel | berechnet | C in |
H in |
N in |
S in |
ί | C in |
gefunden | N in |
S in |
,36 |
| spiel Nr. |
A σ η TT
— *τ — O — Kj pH ς- |
stalli sation verwen detes Lösungs mittel |
punkt in 0C |
64,42 | 4,73 | 9,39 | 21,46 | 64,78 | H in |
9,47 | 21 | ,35 | |||
| 8 | - 4 - S - η - σ,Ηπ 3 7 |
Äthyl acetat |
214 | C17H16112S2 | 65,37 | 5,16 | 8,97 | 20,49 | 65,41 | 4,40 | 8,89 | 20 | ,36 | ||
| 9 | Äthyl acetat |
206 | °18H18N2S2 | 66,24 | 5,56 | 8,58 | 19,61 | 66,30 | 5,15 | 8,45 | 19 | ||||
| 10 | Isopro- panol |
196 | 5,42 | ||||||||||||
| Bei spiel Nr. |
-E1 | Zur Kri stalli sation verwen detes Lösungs mittel |
Schmelz punkt in 0C |
Formel | berechnet | C in % |
H in % |
N in % |
S in % |
gefunden | C in % |
H in % |
N in % |
S in % |
|
| 6098 | 11 | - 4 - S - 5so - CxHr7 | Äthyl acetat |
201 | °18H18N2S2 | 66,24 | 5,56 | 8,58 | 19,61 | 65,86 | 5,24 | 8,30 | 19,70 | ||
| CO r-o |
12 | - 4 - S - η - C4H9 | Äthyl acetat |
184 | σΐ9Η20Ν282 | 67,04 | 5,92 | 8,25 | 18,80 | 67,17 | 5,93 | 8,09 | 18,91 | ||
| 109 | 13 | - 4 - Br | Äthyl acetat |
258 | C15H11BrN2S | 54,40 | 5,27 | 8,46 | 9,68 | 54,61 | 3,08 | 8,53 | 9,98 | ||
| 14 | - 2 - S - C6H5 | Äthyl acetat |
214 | C21H16N2S2 | 69,99 | 4,48 | 7,77 | 17,76 | 69,74 | 4,22 | 7,71 | 17,57 | |||
K) CJ) cn ro
σ - σ - σ H2
II
SH
II
| Aus gangs stoff zu Bei spiel Nr. |
-E1 | Zur Kristalli sation verwen detes Lösungs mittel |
Schmelz punkt in 0C |
Formel | berechnet | H in % |
S in % |
gefunden | C in % |
H in % |
S in % |
| 6 | - 2 - Cl | ölige Substanz | C9H7ClOS2 | C in % |
3,05 | 27,74 | 46,75 | 3,12 | 27,66 | ||
| 7 | - 3 - Cl | Äthyläther | 78 bis 80 | C9H7ClOS2 | 46,85 | 3,05 | 27,74 | 46,56 | 2,81 | 27,44 | |
| 8 | - 4 - S - GHx | Ithyläther | 94 | C10H100S3 | 46,85 | 4,16 | J39,69 | 49,35 | 3,87 | 39,50 | |
| 49,55 |
| Aus gangs stoff zu Bei spiel Nr. |
-*1 | Zur Kristalli sation verwen detes Lösungs mittel |
Schmelz punkt in 0C |
Formel | berechnet | H in % |
S in % |
gefunden | C in % |
H in % |
S in % |
|
| 609882/ | 9 | - 4 - S - C2H5 | Äthyläther | 115 | C11H12OS5 | C in % |
4,72 | 37,52 | 51,18 | 4,37 | 37,26 | |
| —i ,· -* O |
10 | _ 4 - S - η - C5H7 | Äthyläther | 92 | ^12^14^3 | 51,53 | 5,22 | 35,57 | 53,55 | 5,00 | 35,73 | |
| to | 11 | -4-S- 2SO-C^7 | Äthyläther | 102 | C12H14OS5 | 53,29 | 5,22 | 35,57 | 53,50 | 5,12 | 3532 | |
| 12 | _ 4 - S - η - C4H9 | Äthyläther | 96 | C15H16OS5 | 53,29 | 5,67 | 33,82 | 54,99 | 5,29 | 33,74 | ||
| 13 | - 4 - Br | 98 bis 105 (Rohprodukt) |
CaH7BrOS2 | 5^,89 | 2,57 | 23,27 | 39,35 | 2,60 | 23,40 | |||
| 14 | - 2 - S - C6Hc | ölige Substanz | C15H12OS5 | 39,29 | 3,97 | 31,59 | 59,51 | 3,82 | 31,32 | |||
| 59,17 |
_ 24 -
2-{#-[N-(N'-Methyl)-piperaζinq]-n-propylthioj-4-phenyl-
-3H-1, ^-benzodiazepindihydrochlorid
(Formel I mit -R1= -H, Y
N- CHx und -X-= -C-C-C-)
Es wurde eine Mischung von 10,08 g wie im Beispiel 1 beschrieben
hergestelltem 4-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion,
2 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl und 800 cnr Benzol 50 Minuten lang unter Rückfluß
erhitzt. Dann wurde während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 10,4 g ^-[N-(N1-Methyl)-piperazinoj
-n-propylchlorid in 20 cnr Benzol zugetropft. Die Mischung
wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde bei
20 bis 3O0C unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Das erhaltene
öl wurde zur Abtrennung des unlöslichen Teiles mit siedendem Petroläther behandelt. Es wurde filtriert und das
Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, bis durch Chromatographie die Abwesenheit
des ^-[N-(N'-Methyl)-piperazino]-n-propylchlorides festgestellt
wurde. Dann wurde das öl in Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoff in Isopropanol neutralisiert, wodurch
das Dihydrochloridprodukt erhalten wurde. Dieses kristallisierte und wurde filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert,
bis ein konstanter Schmelzpunkt von 2280C erreicht war. Ausbeute: 7,6 g (41% der Theorie).
609882/1109
- 25 -
Analyse:
Für C25H28N4S . 2 HGl
Für C25H28N4S . 2 HGl
berechnet: C - 59,34%, H =. 6,49%, N - 12,04%, S = 6,87%;
gefunden: C = 59,04%, H =* 6,73%, N = 11,63%, S = 7,23%.
2-|_5-(N,N-Dimethylamino)-n-propylthio]-4-phenyl-3H
-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -R^= -H, Y » -X-R2,
-E2- - NC^ und - X - » -C-C-C-)
^ H2 H2 H2
Es wurde eine Mischung von 5,04 g wie im Beispiel 1 beschrieben hergestelltem 4-Phenyl-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion,
1 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl und 400 cm* wasserfreiem Äthyläther 30 Minuten
lang unter Rückfluß erhitzt, worauf während eines Zeitraumes von 5 Minuten eine Lösung von 3,63 g ^-(N,N-Dimetbylamino)-n-
-propylchlorid in 10 cnr wasserfreiem Äthyläther zugetropft wurde. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt.
Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde zur
Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in Petroläther gelöst und es wurde filtriert, um den unlöslichen Teil abzutrennen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde auf eine Temperatur von 50°C/0,1 mm Hg erhitzt, um das überschüssige ^-(N,N-Dimethylamino)-n-propyl- -chlorid zu entfernen. Diese Phase des Arbeitsganges wurde
Trockene eingedampft, der Rückstand wurde in Petroläther gelöst und es wurde filtriert, um den unlöslichen Teil abzutrennen. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde auf eine Temperatur von 50°C/0,1 mm Hg erhitzt, um das überschüssige ^-(N,N-Dimethylamino)-n-propyl- -chlorid zu entfernen. Diese Phase des Arbeitsganges wurde
6 0 9 8 8 2/1109
unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit
des ^-(N,N-Dimethylamino)-n-propylchlorides im
Produkt festgestellt wurde. Dann wurde das öl in Isopropanol gelöst und es wurde Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zur
Erreichung einer schwach sauren Reaktion zugesetzt. Das Hydrochlorid des Produktes kristallisierte beim Kühlen mit
1 Molekül Isopropylalkohol. Es wurde filtriert und aus Isopropylalkohol kristallisiert, bis ein konstanter Schmelzpunkt
von 800C erreicht war. Ausbeute: 5,1 g (59% der Theorie)
Analyse:
Für C20H25N5S-HCLC5H8O
Für C20H25N5S-HCLC5H8O
berechnet:
C » 63,65%, H = 7,4-3%, N = 9,68%, S = 7,37%, C5H7O - 13,61%;
gefunden:
C - 63,68%, H = 7,42%, N - 9,60%, S - 7,71%, C5H7O » 13
2- £ tf- ( N-Pyrr öl idino ) -n-pr opy lthioj -4- ( p-c hlorpheny 1 )·
-3H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -R1= -p-Cl, Y- -X-R2,
-N
und -X-- -C-C-C-)
H2 H2 H2
Es wurde zu 5,72 g wie im Beispiel 2 beschrieben hergestelltem
4-(p-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-
-2-thion in 400 cnr wasserfreiem Benzol 1 g einer 50%-igen
- 27 -
609882/1109
Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Durch 30 Minuten
langes Erhitzen unter Rückfluß wurde das Natriumsalz erhalten und dieses wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß
mit 4,42 g 1-(N-Pyrrolidino)-3-(chlor)-n-propan in
15 cnr Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert
und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das überschüssige 1-(N-Pyrrolidino)-3-(chlor)-n-propan wurde durch 2 Stunden
langes Erhitzen auf eine Temperatur von 60°C/0,2 mm Hg in einem Stickstoffstrom entfernt. Der Rückstand wurde aus
Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 5,6 g (70% der Theorie); Schmelzpunkt: 73 bis 74-0C
Analyse: Für C22H2ZjN5OIS
berechnet:
C = 66,40%, H - 6,08%, N » 10,56%, 01 - 8,91%, S « 8,06%;
gefunden:
C . 66,61%, H - 6,17%, N - 10,42%, Cl - 9,24%, S - 8,00%.
Durch Neutralisieren einer Lösung der Base in Isopropanol mit Chlorwasserstoff in Isopropanol wurde das Hydrochlorid
hergestellt und es wurde aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 4,35 g; Schmelzpunkt: 193 bis 1940C.
Analyse: Für C22H24N5ClS.HCl
berechnet:
C = 60,97%, H » 5,81%, N « 9,69%, Cl - 16,38%, S = 7,41%;
gefunden:
C - 60,92%, H - 5,48%, N - 9,68%, Cl = 16,57%, S - 7,24%.
- 28 -
6 0 9 8 8 2/1109
2-p-(N-Pyrrolidino)-äthylthio]-4-(p-cMorphenyl)·
-3H-1,5-benzodiazepin
(Formel I mit -Ex,= -p-Cl, Y- -X-Eo,
- E2 - -H
und - X - - -C-C-)
Es wurden zu einer Lösung von 8,6 g wie im Beispiel 2 beschrieben
hergestelltem 4-(p-Chlorphenyl)-i,3-dihydro-2H-
-1t5-benzodiazepin-2-thion in 600 cnr wasserfreiem Benzol
2,5 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben.
Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Eückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen
unter Eückfluß mit 6 g 1-(N-Pyrrolidino)-2-(chlor)-äthan umgesetzt. Am Ende der Eeaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Es wurde 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 60°C/0,2 mm Hg in einem Stickstoffstrom erhitzt,
um die letzten Spuren des 1-(N-Pyrrolidino)-2- -(chlor)-äthanes zu entfernen. Der Eückstand wurde aus
Petroläther kristallisiert. Ausbeute: 8,39 S (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 760C.
Analyse:
Für C21H22N5ClS
Für C21H22N5ClS
berechnet:
C - 65,70%, H = 5,77%, N - 10,95%, Cl - 9,24·%, S » 8,35%;
gefunden:
C - 65,92%, H » 5,51%, N - 10,79%, Cl - 9,65%, S - 8,19%.
- 29 -
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Das Hydrochlorid wurde in der Weise hergestellt, daß eine Lösung der Base in Isopropanol schwach angesäuert und das
Produkt aus Isopropanol kristallisiert wurde. Schmelzpunkt: 224-0C.
Analyse: Für Coi
berechnet:
C = 60,00%, H - 5,51%, N - 9,99%, Cl - 17,26%, S - 7,63%;
gefunden:
C - 59,75%, H = 5,70%, N = 9,72%, Cl - 17,^-2%, S - 7,52%.
2-[^ß-(lT,N-Diätiiylainino)-äthylthio]-4-(p-chlorphenyl)·
-3H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -R11- -p-Cl, Y- -X-R9,
^5
-R2- - N und -X-= -C-C-)
^^C2H5 H2 H2
Es wurde eine Mischung von 2,52 g wie im Beispiel 2 beschrieben hergestelltem 4—(p-Chlorphenyl)-i,3-dihydro-
-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion, 0,50 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl und 200 cnr Benzol
30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, worauf während 5 Minuten eine Lösung von 2,02 g ß-(N,N-Diäthylamino)-
-äthylchlorid in 7 cnr Benzol zugetropft wurde. Die Mischung
- 30 -
609882/1109
wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und das gebildete Natriumchlorid wurde
abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 300C unter Vakuum zur
Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Petroläther
gelöst und ein kleiner unlöslicher Anteil wurde abfiltriert, welcher sich als mit dem Ausgangsmaterial identisch
erwies (0,400 g; Schmelzpunkt: 235°C). Die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde
unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg auf 500C erhitzt, um das
überschüssige ß-(N,N-I)iäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen.
Diese Phase des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch DünnschichtChromatographie die Abwesenheit des ß-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorides
festgestellt wurde. Dann wurde das Öl in Isopropanol gelöst und es wurde Chlorwasserstoff in Isopropanol
bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zugesetzt. Durch Zugabe von wasserfreiem Ä'thyläther zur
Lösung kristallisierte das Produkt. Ausbeute: 3»08 g (90% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 159C
Analyse:
I1Ur C21H24ClN3S.HCl
I1Ur C21H24ClN3S.HCl
berechnet:
C - 59,71%, H - 5,97%, N - 9,9%, S = 7,59%, Cl - 16,79%;
gefunden:
C - 59,73%, H - 5,94%, N - 9,81%, S « 7,32%, Cl - 16,65%.
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2- [tf-(&N-Diäthylamino) -n-propylthioj -4—( p-chlorphenyl)-
-3H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -H-1- - ρ - Cl , Τ« -X-R2,
-5 und -χ-
H2 H2 H2
Es wurden 8,6 g wie im Beispiel 2 beschrieben hergestelltes
4--(p-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5~benzodiazepin-
-2-thion in 600 cnr wasserfreiem Benzol durch 30 Minuten
langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,5 g einer 50%-igen
Suspension von Katriumhydrid in Öl in das Natriumsalz überführt. Dieses wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter
Rückfluß mit 6,2 g 1-(K^-Diätbylamino)-3-(chlor)-propan umgesetzt.
Αία Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Es wurde in einem Stickstoffstrom
2 Stunden lang auf eine Temperatur von 60°C/0,2 mm Hg erhitzt, um die Spuren des 1-(N,N-Diäthylamino)-3-(chlor)-propanes
zu entfernen. Der Rückstand wurde in Petroläther gelöst und es wurde mit Kohle filtriert; das Lösungsmittel wurde abgedampft
und der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, wobei mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert
wurde. Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 8,0 g (61% der Theorie);
Schmelzpunkt: 159 "bis 1600C.
6 0 9 8 8 2/1109
Analyse:
Für C22H2ON,CIS.HCl
Für C22H2ON,CIS.HCl
berechnet:
C = 60,55%, H - 6,24%, N = 9,63%, Cl = 16,35%, S = 7,35%;
gefunden:
C - 60,33%, H » 6,41%, N - 9,63%, Cl - 16,10%, S - 7,09%.
2- rß-0\T,N-Diäthylamino) -äthylthio[]-4-( m- chlorphenyl)
-3H-1,5-benzodiazepinhydroChlorid
(Formel I mit - R^ - - ι - Cl , Y= -X-R2,
- - N CT und -X-- -C-C-)
^ H2 H2
Es wurde zu 5,74 g 4-(m-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-
-1,5-benzodiazepin-2-thion [Tabelle I, Beispiel 7; wurde in
analoger Weise wie das 4-(p-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-
-1 ^-benzodiazepin^-thion im Beispiel 2 hergestellt] in
400 cnr Benzol 1 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid
in öl zugegeben. Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden
langes Erhitzen unter Rückfluß mit 4,05 g ß-(N,N-Diäthylamino)-
-äthylchlorid umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde 2 Stunden
lang auf eine Temperatur von 60°C/0,2 mm Hg in einem Stickstoffstrom erhitzt, um das überschüssige B-(N,N-Diäthylamino)-
-äthylchlorid zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in
- 33 -
609882/1109
Petroläther gelöst und es wurde mit Kohle filtriert; das Lösungsmittel wurde wiederum abgedampft und der Rückstand
wurde in Isopropanol aufgenommen, wobei mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert wurde. Nach dem Stehenlassen
über Nacht bei Raumtemperatur kristallisierte das Hydrochlorid; es wurde gekühlt, filtriert und aus Äthylacetat
umkristallisiert. Ausbeute: 5,61 g (66% der Theorie);
Schmelzpunkt: 14-9 bis 0
Analyse: Für C21
berechnet:
0 = 59,71%, H . 5,97%, N = 9,95%, 01 » 16,79%, S = 7,59%;
gefunden:
C = 60,04%, H - 5,75%, N - 9,98%, Cl =» 16,75%, S - 7,66%.
2- [ß-Qtf,N-Diäthylamino ) -äthylthio] -4~( o-chlorphenyl)
-5H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -R^ = -o-Cl, Y- -X-R2,
^5
- R2 - - N Γ und - χ - - -C-O-)
^^ H2 H2
Es wurde zu einer Mischung von 5,74- g 4-(o-Chlorphenyl)
-i^-dihydro^H-i^-benzodiazepin^-thion [Tabelle I, Beispiel
6; wurde in analoger Weise wie das 4-(p-Chlorphenyl)-
-1,5-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion im Beispiel 2
609882/1 109
hergestellt] in 400 cur wasserfreiem Benzol 1 g einer
50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Nach 1 Stunde langem Erhitzen unter Rückfluß wurde zum Natriuinsalz
eine Lösung von 4,05 g ß-(N>N-Diäthylamino)-äthylchlorid in
15 cnr Benzol zugegeben und es wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert,
das Lösungsmittel wurde abgedampft, das überschüssige ß-Oi^r-DLäthylamino)-äthylchlorid wurde durch 2 Stunden langes
Erhitzen auf eine Temperatur von 60°C/0,05 mm Hg in einem
Stickstoffstrom entfernt und der Rückstand wurde durch Lösen
desselben in Petroläther in Gegenwart von Kohle gereinigt. Es wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und
der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, wobei mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert wurde.
Das Hydrochlorid wurde abfiltriert und aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 5,2 g (62% der Theorie); Schmelzpunkt:
1750C.
Analyse:
Pur C21
Pur C21
berechnet:
C - 59,71%, H - 5,97%, N - 9,95%, Cl - 16,79%, S « 7,59%;
gefunden:
C - 60,00%, H - 5,83%, N = 9,84%, Cl - 16,51%, S - 7,87%.
- 55 -
609882/ 1 109
- 35 -
2- [ß-OS,N-Iiäthylamino ) -äthylthioj -4-( p-diphenylyl)
-3H-1 ^-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit - R^ ■ - ρ - CgHc , Y « - X - R2
-C-C-) H2 H2
Es wurde eine Mischung von 3»28 g wie im Beispiel 3 "beschrieben
hergestelltem 4-(p~DiphenyIyI)-I,3-dihydro-2H-
-1 ^-benzodiazepin^-thion, 0,50 g einer 50%-igen Suspension
von ITatriumhydrid in öl und 200 cur Benzol 30 Minuten lang
unter Rückfluß erhitzt, worauf während 5 Minuten eine Lösung von 2,02 g ß-0,N-Diäthylamino)-äthylchlorid in 7 cnr
Benzol zugetropft wurde. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt
und das gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 20 bis 300G unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde in Petroläther gelöst und ein als das Ausgangsmaterial identifizierter unlöslicher
Teil (1,1 g; Schmelzpunkt: 2320C) wurde abfiltriert. Das
Filtrat wurde bei 20 bis 300C unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg auf 50°C erhitzt, um das überschüssige
ß-(]sr,N-Iä.äthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Diese Phase
des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des ß-(&N-Diäthylamino)~äthylchlorides
festgestellt wurde. Dann wurde das öl in Isopropanol
gelöst und es wurde Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zugesetzt.
- 36 -
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Durch Zugabe von wasserfreiem Äthyläther zur Lösung kristallisierte das Produkt. Ausbeute: 2,8 g (60% der Theorie);
Schmelzpunkt: 168 bis 1690C.
Analyse:
Für C27H29N5S-HCl
Für C27H29N5S-HCl
berechnet: C = 69,88%, H - 6,51%, N - 9,0%, S - 6,89%;
gefunden: C - 69,36%, H - 6,66%, N - 9,19%, S - 7,10%.
2-[jü-(N,ti-Diäthylamino ) -äthylthioj -4- ( p-phenoxyphenyl )
-3H-1^-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -R^= - ρ - 0 - CgH,- , Y= - X - R2
..C2H5
- R2 - - NCT und -X-- -C-C-)
^* C2H5 H2 H2
Es wurde eine Mischung von 3,44· g wie im Beispiel 4 beschrieben
hergestelltem 4-(p-Phenoxyphenyl)-1,3-dihydro- -2H-1,5-"benzodiazepin-2-thion, 0,50 g einer 50%-igen Suspension
von Natriumhydrid in öl und 200 cnr Benzol 30 Minuten lang
unter Rückfluß erhitzt, worauf während 5 Minuten eine Lösung von 2,02 g β-φϊ,Ν-Diäthylamino)-äthylchlorid in 7 cm^ Benzol
zugetropft wurde. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und das
gebildete Natriumchlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 20 bis 300C unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der
ölige Rückstand wurde in Petroläther gelöst und die Lösung
- 37 -
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wurde mit Entfärbungskohle filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand wurde unter einem
Vakuum von 0,01 mm Hg auf 500C erhitzt, um das überschüssige
ß-(3^-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Diese Phase
des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie
die Abwesenheit des ß-(fr,IH)iäthylamino)~
-äthylchlorides festgestellt wurde. Dann wurde das öl in Isopropanol gelöst und es wurde Chlorwasserstoff in Isopropanol
bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zugesetzt. Durch Zugabe von wasserfreiem Ithyläther zur Lösung kristallisierte
das Produkt. Es wurde filtriert. Ausbeute: 4·, 15 g (86% der Theorie); Schmelzpunkt: 0
Analyse:
Pur C27H29N5OS-HCl
Pur C27H29N5OS-HCl
berechnet: C = 67,55%, H - 6,30%, N = 8,75%, S = 6,66%;
gefunden: C = 67,85%, H = 5,87%, N = 9,05%, S - 6,33%.
2-[ßH&N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -R^,= -p-S- CgHc , Y * - X - R2 ,
- Ro » -N^. und - X - « -C-C-)
H2 H
Es wurde eine Mischung von 3,6 g wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltem 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-
-2H-1,5-"benzodiazepin-2-thion, 0,50 g einer 50%-igen
- 38 -
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- 58 -
Suspension von Natriumhydrid in öl und 200 cnr Benzol
30 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, worauf während 5 Minuten 2,02 g in 5 cnr Benzol gelöstes ß-(N,N-Diäthylamino)-
-äthylchlorid zugetropft wurden. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt
und filtriert, um das gebildete Natriumchlorid abzutrennen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Das erhaltene Öl wurde in Petroläther gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle filtriert. Das Lösungsmittel
wurde unter Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wurde unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg auf 50°C erhitzt,
um das überschüssige ß-0^-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen.
Diese Phase des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des
ß-<J^N-Diäthylamino)-äthylchlorides im Produkt festgestellt
wurde. Dann wurde das öl in Isopropanol gelöst und Chlorwasserstoff
in Isopropanol bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zugesetzt. Durch Zugabe von wasserfreiem
Äthyläther zur Lösung kristallisierte das Produkt. Es wurde filtriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute:
S (73% cLer Theorie); Schmelzpunkt: 1500G.
Analyse: Für C2^H2QNzS2.HCl
berechnet: C = 65,36%, H = 6,09%, N = 8,47%, S » 12,90%;
gefunden: C = 65,18%, H - 6,40%, N = 8,52%, S =■ 12,85%.
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2-[B-[N-(N' -Methyl)-piperazine»] -äthylthioV-4-
-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinmonocitrat
(Formel I mit -E^= -p-S- C^H,- , Y » -X-Hj
- E0 - - N N- CH, und -X-«= -C-C-)
Es wurde eine Lösung von 3,6 g wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltem 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-
-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion in 200 cnr wasserfreiem Benzol
durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl umgesetzt.
Nach erfolgter Salzbildung wurde während 10 Minuten eine Lösung von 2,47 g 2-[(Nl-Methyl)-N-piperazinoj-1-(chlor)-
-äthan in 8 cnr wasserfreiem Benzol zugetropft und das Ganze wurde noch 10 Stunden unter Eückfluß erhitzt. Es wurde
filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene Öl wurde aus Petroläther kristallisiert.
So wurden 3»5 g (74-% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt
von 850C, welches aus der 2- [ß-[n-(N'-Methyl)-
-piperazinoj -äthylthiol-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-"benzodiazepinbase
bestand, erhalten.
Analyse: Für CρoH,(JyLSp
berechnet: C « 69,12%, H » 6,22%, N - 11,51%, S - 13,18%;
gefunden: C « 68,90%, H « 6,51%, N = 11,46%, S - 13,03%.
6 0 9 8 8 2/1109
22652A2
Es wurden zu einer Lösung von 4,86 g dieses Produktes in 80 cnr Isopropanol 1,92 g Citronensäure zugegeben und es wur
de bis zur Erreichung einer flüssigen Lösung erhitzt. Beim Kühlen kristallisierte das Citrat, welches im Anschluß daran
aus Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 5,5 g 81% der Theorie, bezogen auf die 2-iß-[N-(N'-Methyl)-piperazino]-
-äthylthiol|-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinbase)
Schme1zpunkt: 174°C.
Analyse:
Für
Für
berechnet: C - 60,16%, H = 5,66%, N = 8,2%;
gefunden: C - 59,96%, H = 5,88%, N - 8,69%.
2-[tf-(N-Pyrrolidino)-n-propylthio3 -4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-t>enzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -Rx,- -p-S- C^Hc , Y- - X - RP ,
- N
und - X - » -C-C-C-)
HTT TT
Es wurde zu 7,2 g wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltem 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,5-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion
in 400 cm* wasserfreiem Benzol 1 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Durch
50 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß wurde das Natriumsalz erhalten und dieses wurde durch 10 Stunden langes
609882/ 1109
22652A2
Erhitzen unter Rückfluß mit 4,4-2 g 1-(N-Pyrrolidino)-3-
-(chlor)-n-propan in 15 car Benzol umgesetzt. Am Ende der
Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom auf
eine Temperatur von 60°C/0,2 mm Hg erhitzt, um die Spuren von 1-(N-Pyrrolidino)-3~(chlor)-n-propan zu entfernen. Der ölige
Rückstand wurde in Petroläther gelöst und mit Kohle filtriert; das Lösungsmittel wurde wiederum abgedampft und der Rückstand
wurde in Isopropanol aufgenommen, wobei mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert wurde. !Durch Zugabe von
Äthyläther schied sich das Hydrochiorid aus, welches aus
Isopropanol kristallisiert wurde. Ausbeute: 5»6 g
Theorie); Schmelzpunkt: 1760C.
Analyse: Für C28H
berechnet:
C = 66,19%, H = 5,95%, N - 8,27%, Cl » 6,98%, S = 12,61%;
gefunden:
C = 65,92%, H *= 6,00%, N - 8,15%, Cl = 7ι33%, S * 12,51%.
2-Γ ^-(JT^-Diäthylamino) -n-propylthio"] -4-(p-phenylthio
phenyl)-3H-1,5-benzodiazepincitrat
(Formel I mit -R^» -p-S- C6Hc , Y= - X -
■C2H5
E2- - NtT und -X-= -C-C-C-)
^^ H2 H2 H2
Es wurde zu einer Lösung von 3,6 g wie im Beispiel 5
609882/1 109
beschrieben hergestelltem 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-
-2H-1^-benzodiazepine-thion in 200 cnr Benzol 0,5 g einer
50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das
durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene
Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2,02 g 1-(Chlor)-3-^VN-diäti\ylamino)-n-propan umgesetzt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C/0,2 mm Hg erhitzt und das
als Rückstand verbliebene öl wurde noch durch Verteilung im Gegenstrom unter Verwendung von n-Butanol und Wasser gereinigt.
Die Trennung wurde durch Dünnschichtchromatographie mit Silicagel unter Verwendung von mit Wasser gesättigtem
Butanol und Essigsäure als Lösungsmittel kontrolliert, wobei die Flecken mit Kaliumjodbismutat entwickelt wurden. Die das
reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde in 120 cnr Isopropanol
gelöst, zur Lösung wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben und es wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt.
Nach dem Kühlen schied sich ein öl aus, welches aus Äthylacetat kristallisiert wurde. Aus dem Isopropanol schied sich
durch weiteres Kühlen weiteres Produkt, welches aus Äthylacetat kristallisiert und mit dem vorherigen Teil vereinigt
wurde, aus. Gesamtausbeute: 4,3 g (65% der Theorie); Schmelzpunkt:
114 bis 1150C.
Analyse:
Für O28H31N3S2-C6H8O7
Für O28H31N3S2-C6H8O7
berechnet: C » 61,33%, H = 5,90%, N = 6,31%, S = 9,63%;
gefunden: C - 61,05%, H - 5,55%, N = 6,27%, S = 9,78%.
- 43 609882/1109
2- jjf-Qp-Dime thylamino ) -n-pr opy 1 thi ο j -4- ( p-phenyl thi o
phenyl)-3H-1 ,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit -E^» -p-S- CgH,- , Y - - X - R
und -X-= ο - 0 - 0 - )
Ho ^p **p
Es wurden 3»6 g wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltes
4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion
in 200 cnr wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g
einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das
Natriumsalz überführt und danach durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,824 g X-(Jp-Dimethylamino) -n-
-propylchlorid in 7 cur Benzol umgesetzt. Es wurde in der
Wärme filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde 2 Stunden lang auf eine
Temperatur von 65°0/0,2 mm Hg erhitzt, um das überschüssige
-Dimethylamino)-n-propylChlorid zu entfernen. Der Rückstand
wurde in der Kälte mit Petroläther erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil entfernt wurde. Das
Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Isopropanol
aufgenommen und es wurde mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert. Durch Zugabe von Äthyläther
schied sich das Hydrochlorid aus, welches aus Isopropanol
kristallisiert wurde. Ausbeute: 2,75 6 (57% der Theorie);
Schmelzpunkt: 111 bis 1120G.
- 44 609382/ 1 109
Analyse:
berechnet:
C = 64,77%, H = 5,8%, N * 8,72%, Cl - 7,35%, S » 13,30%;
gefunden:
C - 64,43%, H - 6,11%, N - 8,56%, Cl » 7,4-3%, S « 13,11%·
2-p-(N-Pyrrolidino)-äthylthioJ -4-(p-phenylthiophenyl)·
-3H-1,5-benzodiazepin
(Formel I mit - R1 « - ρ - S - C6Hc , Y- - X - R2
- N
und -X-= -C-C-)
H2 H2
Es wurde zu 3,6 g in 200 cnr wasserfreiem Benzol gelöstem
4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-
-thion, welches wie im Beispiel 5 beschrieben hergestellt worden ist, 0,5 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in
öl zugegeben. Das Natriumsalz, welches sich durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß bildete, wurde durch 10 Stunden
langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2 g in 7 cm* Benzol gelöstem ß-(N-Pyrrolidino)-äthylchlorid umgesetzt. Am Ende
der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das überschüssige ß-(N-Pyrrolidino)-äthylchlorid
wurde mittels einer ölpumpe (2 Stunden bei 60°C/1 mm Hg und 30 Minuten bei 80°C/1 mm Hg) entfernt. Das als Rückstand verbliebene
öl wurde aus Petroläther kristallisiert und filtriert.
Ausbeute: 3,4 g (74% der Theorie); Schmelzpunkt: 820C.
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Analyse:
berechnet: O = 70,86%, H - 5,95%, N = 9,18%;
gefunden: C - 70,56%, H - 6,04%, N » 9,31%.
-D imethylamino) -äthylthio] -4-(p-phenylthio phenyl)-3H-1,5-benzodiazepincitrat
(Formel I mit - E^ - - ρ - S - CgH,- , T- X -
^3
-N und -X-
Es wurden 3,6 g in 200 aar wasserfreiem Benzol gelöstes
4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1 ^-^enzodiazepin-S-
-thion, welches wie im Beispiel 5 beschrieben hergestellt
worden ist, zu 0,5 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das durch 30 Minuten langes Erhitzen
unter Rückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,61 g ß-l&N-Dimethylaiaino)-
-äthylchlorid in 7 cm Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion
wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das überschüssige ß-Ö!iJW)imethylamino)-äthylchlorid wurde mittels einer
Ölpumpe (2 Stunden bei 65°C/0,2 mm Hg) entfernt und das als Rückstand verbliebene Öl wurde in der Kälte mit Petroläther
erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil entfernt wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der
Rückstand in 240 car warmem Isopropanol gelöst und zur Lösung
- 46 -
609382/1 109
wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Saumtemperatur wurde gekühlt und das so erhaltene
Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 3,66 g (59% der Theorie); Schmelzpunkt:
780C.
Analyse:
Für
Für
berechnet:
C « 59,69%, H =* 5,33%, N - 6,74%, S - 10,38%;
gefunden:
C - 59,63%, H = 5,63%, N = 6,46%, S « 10,09%.
2-[ß-(N-Piperidino)-äthylthioj -4-(p-phenylthiophenyl) ■
-3H-1,5-benzodiazepin
(Formel I mit - R^ - - ρ - S - CgH,- , Y= - X - R2
- R0 - - N > und -X-= -C-C-)
H2 H2
Es wurden 3,6 g wie im Beispiel 5 beschrieben hergestelltes
4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion
in 200 cnr wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g
einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriumsalz überführt und dann durch 10 Stunden langes Erhitzen
unter Rückfluß mit 2,015 g ß-(N-Piperidino)-äthyl-Chlorid in 7 cur Benzol umgesetzt. Es wurde warm filtriert,
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das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene
öl wurde 2 Stunden lang auf 65°0/0,2 mm Hg erhitzt,
um das überschüssige ß-(N-Piperidino)-äthylchlorid zu entfernen.
Es wurde ein öl erhalten, welches aus Ligroin kristallisiert wurde. Ausbeute: 3,4- g (72% der Theorie);
Schme1zpunkt: 780C.
Analyse:
Für C28H29N5S2
Für C28H29N5S2
berechnet: C - 71,29%, H - 6,20%, N - 8,91%, S = 13,60%;
gefunden: C - 71,4-5%» H « 6,34%, N = 8,91%, S » 13,80%.
Das Hydrochlorid wurde in der Weise hergestellt, daß eine isopropanolische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff schwach
angesäuert wurde. Die Substanz kristallisierte aus Isopropanol mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145°C.
Analyse:
Für C28H2QN5S2.HCl.H2O
Für C28H2QN5S2.HCl.H2O
berechnet:
C . 63,92%, H = 6,13%, IT = 7,9996;
CL- 6,74%, S = 12,19%, H2O » 3,42%;
gefunden:
C = 64,09%, H = 6,60%, N = 7,76%,
CL- 6,74%, S » 11,98%, H2O - 3,33%.
- 48 -
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2-[ß-(N-Morpholino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)
-3H-1,5-benzodiazepinhydrochlorid
(Formel I mit - R^ » - ρ - S - C6H5 » Y " ~ x ~ R2
- R2 - - N 0 und -χ-= -C-C-)
Hp Hp
Es wurden 3,6 g in 200 cm* wasserfreiem Äthyläther gelöstes
4- (p-Phenylthiophenyl)-i,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion,
welches wie im Beispiel 5 beschrieben hergestellt worden ist, durch 30 Minuten langes Erhitzen unter
Rückfluß mit 0,5 β einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid
in öl in das Natriumsalz überführt und danach durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2,245 g in
7 cnr Äthyläther gelöstem ß-(N-Morpholino)-äthylchlorid umgesetzt.
Die Lösung wurde warm filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und die ß-(N-Morpholino)-äthylchloridspuren
wurden mittels einer ölpumpe (2 Stunden bei 65°C/0,02 mm Hg)
entfernt. Das so erhaltene öl wurde in 160 cm* Isopropanol gelöst und es wurde mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach
angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde aus Isopropanol kristallisiert. Ausbeute: 3,7 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt:
215°C.
Analyse:
Für C27H27N5OS2-HCl
Für C27H27N5OS2-HCl
berechnet:
C - 63,57%, H - 5,53%, N = 8,23%, Cl - 6,95%, S - 12,57%;
gefunden:
C - 63,77%, H - 5,77%, N - 8,26%, Cl - 7,30%, S - 12,24%.
- 49 609832/1109
2- [ß-(N,N-raäthylamino) -tV (methyl) -äthylthioj' -4-
-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepincitrat
(Formel I mit - R^ = -p-S- O^H,- , Y ■ - X - H2 ,
- Ro » - N und -X-= -C-C-)
2 5 CHx
H2
Es wurde zu einer Lösung von 7,2 g wie im Beispiel 5 "beschrieben
hergestelltem 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro- -2H-1 ^-benzodiazepine-thion in 400 cnr wasserfreiem Benzol
1 g einer 50%-igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben.
Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene
Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 4,5 g 1 -φ,Ν-Diäthylamino)-2-(chlor)-n-
-propan umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde 2 Stunden lang
in einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von
60°C/0,2 mm Hg erhitzt, um die 1-(JJ^H)iäthylamino)-2-(chlor)-
-n-propanspuren zu entfernen. Der Rückstand wurde in Petroläther
gelöst und es wurde mit Kohle filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde warm in Isopropanol
gelöst und zur Lösung wurden 3»84 g Citronensäure zugegeben.
Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur schied sich ein Öl aus und die Flüssigkeit wurde abdekantiert,
zur Trockene eingedampft und aus Äthylacetat kristallisiert. Das öl wurde in Äthylacetat gelöst und aus diesem kristallisiert.
Es wurde ein Produkt, welches mit dem vorherigen Teil vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, erhalten.
Ausbeute: 7 g (42% der Theorie); Schmelzpunkt: 1380C.
- 50 -
6098 8 2/1109
Analyse:
Für C28H51N3S2-C6H8O7
Für C28H51N3S2-C6H8O7
berechnet: C = 61,33%, H = 5,90%, N = 6,31%, S = 9,48%;
gefunden: C = 61,01%, H = 5,99%, N = 6,19%, S - 9,69;».
In den folgenden Tabellen IHa und IHb sind die
physikalisch-chemischen Daten von anderen Verbindungen der Formel I beziehungsweise Salzen derselben, die in analoger Weise wie in den obigen Beispielen hergestellt worden sind, zusammengestellt.
physikalisch-chemischen Daten von anderen Verbindungen der Formel I beziehungsweise Salzen derselben, die in analoger Weise wie in den obigen Beispielen hergestellt worden sind, zusammengestellt.
6098 8 2/1109
cd H H I-I
111 L!H
| φ | ti | H | Φ | O | • | ON |
| ■Ρ | •H | Φ | ο | O | ||
| φ | •Η | $ | ||||
| ft | ||||||
| CO | ||||||
| pj | VD | |||||
| φ | VD | |||||
| S | ti | CQ | ||||
| •H | •Η | |||||
| tsl | ||||||
| H | LfN | |||||
| Φ | VD | |||||
| I | ||||||
| O | CO | H | ||||
| CQ | faO | Φ | ||||
| ti | ti | •Ρ | ||||
| O | ||||||
| •H | w | •Η | ||||
| 4-5 | :o | a | ||||
| cd | Hl | |||||
| co | ||||||
| •H | CQ | •Ρ | ||||
| H | Φ | cd | ||||
| H | .ρ | |||||
| cd | φ | Φ | ||||
| 43 | ti | O | ||||
| ω | β | cd | ||||
| •Η | Φ | H | ||||
| U | ||||||
| M | Φ | -P | ||||
| U | Wl | |||||
| I CVJ |
||||||
| tsq | ■ | |||||
| I | I CvJ |
|||||
| M | I | |||||
| I | B* S^ | |||||
| \/ | ||||||
| !ζ? | ||||||
| CVJ W |
I | |||||
| I | CVJ | |||||
| Pn | ||||||
| I | ||||||
| M | ||||||
| I | ||||||
| I | W | |||||
| ι | ||||||
| I | ||||||
| ΙΛ | ||||||
| I | ||||||
| •H | ||||||
| Φ UsL |
||||||
6 0 9 8 8 2/1109
cn
CD
co co ro
ca
- 52 Fortsetzung der Tabelle IHa
| Bei spiel Fr. |
1 | - H | - Y | -R2 | -X- | Zur Kristallisation verwendetes Lösungs mittel |
Schme1zpunkt in 0C |
Ausbeute in der Theorie |
| 36 | - H | - X - R2 | - N | - C - C - Hp Hp |
Isopropanol | 152 | 64 | |
| 37 | - H | - X - R2 | - N | -C-C-C - Hp Ήρ Hp |
Äthanol/1thylather | 85 | 50 | |
| 38 | - H | - X - R2 | -C-C- H2 H2 |
Isopropancü/Sthyläther | 192 bis 193 | 78 | ||
| 39 | - X - R2 | - C - C - Hp Hp |
I s oprqpanol/Äthylä the r | 181 | 66 | |||
| -O |
Ln ro
-F- * NJ
cn
CD CD CD CO
- 53 -
Fortsetzung: der Tabelle IHa
| Bei spiel Nr. |
- R1 | _ γ | E2 | f - IT V |
- X | C - H2 |
Zur Kristallisation verwendetes Lösungs mittel |
Schmelzpunkt in 0C |
Ausbeute in der Theorie |
| - H | -S- | E2 | r~ - N \_ |
-C- H2 |
C - H2 |
—-— | 208 | 68 | |
| - H | — X — | E2 | - Ν' | -C- H2 |
C - | — | 172 | 80 | |
| - 4 - Er | -X- | S2 | -C- H2 |
Äthylacetat | 154 | 81 | |||
| 0 _y |
|||||||||
| Λ IT - CHx |
|||||||||
| ^ 2 5 |
CD On ro
| Bei spiel Nr. |
- 4 - S - CHZ | - T | -R2 | -X- | Zur KristallLsation verwendetes Lösungs mittel |
Schmelzpunkt in 0C |
Ausbeute in % der Theorie |
|
|
CD
O CD CO |
43 | - 4 - S - C2H5 | - X - R2 | ^C2H5 - N C2H5 |
-C-C- H2 H2 |
Äthylacetat | 164 | 67 |
| 8 2/110 | 44 | - 4 - S - η - C5H7 | - X - R2 | ^C2H5 - N ^-C2H5 |
-C-C- H2 H2 |
Äthylacetat | 113 | 52 |
| 45 | - 4 - S - iso - C3H7 | - X - R2 | ^C2H5 - N "^C2H5 |
-C-C- H2 H2 |
Äthylacetat | 136 | 63 | |
| 46 | - X - R2 | ^C2H5 - N ^C2H5 |
-C-C- H2 H2 |
Äthylacetat | 116 | 40 | ||
NJ -P-NJ
- 55 Fortsetzung der Tabelle IHa
cn ο
co
cc
co
to
| Bei spiel Nr. |
- 4 | 1 | °6H5 | - X | Y | 2 | - N | - X | — C — H2 |
verw-aüetes Lösungs- Eiittel |
Schmelzpunkt in 0C |
Ausbeute in % der Theorie |
| 47 | - 2 | -S- | — X | -R2 | - N | - C H2 |
-C- H2 |
Isopropanol | 42 | 68 | ||
| 48 | -S- | -R2 | - C H2 |
Isopropanol | 183 |
85
ι I I |
||||||
to
NJ CO
cn
KJ) K)
| Beispiel | Formel | berechnet | C in |
H in |
N in * |
S in |
H2O in |
gefunden | C in |
H in |
N in |
S in |
H2O in |
|
| Nr. | 63,41 | 6,16 | 11,68 | 8,89 | 63,50 | 6,34 | 11,51 | 8,50 | ||||||
|
CD
σ |
35 | C19H21N5S-HCl | 65,01 | 6,75 | 10,83 | 8,24 | 64,96 | 7,01 | 10,76 | 8,42 | ||||
| CD CO co |
36 | C21H25N5S-HCl | 62,91 | 7,20 | 10,00 | 7,62 | 4,28 | 62,48 | 6,90 | 10,30 | 7,70 | 4,30 | ||
| 37 | C22H27N5S-HCl-H2O | 65,35 | 6,26 | 10,89 | 8,29 | 65,15 | 6,61 | 11,09 | 8,44 | |||||
|
I
O iO |
38 |
/*l TT TlT C? TT/^l "1
Vy.-1,1 Il'λ-τIi 7U -UV/X |
66,08 | 6,55 | 10,51 | 8,00 | 66,19 | 6,87 | 10,72 | 8,08 | ||||
| 39 | C22H25N5S-HCl | 62,59 | 6,01 | 10,46 | 7,96 | 62,59 | 6,06 | 10,67 | 8,29 | |||||
| 40 | C21H25N5OS-HCl | 58,53 | 6,25 | 12,41 | 7,08 | 58,18 | 6,40 | 12,37 | 7,24 | |||||
| 41 | C22H26N4S-HCl |
cn
O CO
CC·
CO NJ
O CO
- 57 -
!Fortsetzung der Tabelle IHb
| Beispiel Nr. |
Formel I |
berechnet | C in % |
H in % |
N in % |
6,36 | 6,96 | S in % |
Cl in % |
gefunden | C in % |
57,76 | H in % |
N in % |
S in % |
13,91 | Cl in % |
| 42 | C21H24BrU5S.HCl | 54,03 | 5,40 | 9,00 | 7,56 | 9,09 | 6,87 | 7,59 | 54,05 | 62,50 | 5,20 | 9,28 | 7,18 | 10,06 | 7,92 | ||
| 43 | CppHpiJiT^Sp »HC1 | 60,88 | 6,50 ! 9,68 I |
6,09 | 6,80 | 14,77 | 8,17 j 61,02 J |
58,08 | 6,75 | 9,63 | 14,68 | 14,60 | 8,33 | ||||
| 44 | C23H29N3S^C6H8O7 | 57,70 j 6,18 | 9,56 | 10,62 | 68,47 | 6,40 | 6,64:10,72 | 13,02 | |||||||||
| 45 | C24H31N3S2-HCl | 62,28 ! 6,98 | 8,47 | 13,88 | 7,67 | 65,16 | 6,92 | 9,32 | 7,99 | ||||||||
| 46 | G24H31N3S2.C6HgO7 | 58,32 | 10,38 | 6,46 | 6,51 | ||||||||||||
| 4-7 | C25H33N3S2 | 68,29 | 14,58 | 7,95 | 9,38 | ||||||||||||
| 48 | C27H29N3S2-HCl | 66,36 | 12,92 | 7,15 | 5,72 | 8,30 | 7,39 |
ro co
cn ro
-F-KJ)
cn
Patentanspruch
Claims (1)
- - 58 PatentanspruchVerfahren zur Herstellung von 2-schwefelsubstituierfcon 1,5-Benzodiazepinderivaten der allgemeinen FormelS-YR,, Wasserstoff, Halogen, einen Phenylrest, einen Phenoxyrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen oder einen Phenylthiorest bedeutet undY Wasserstoff oder einen Rest der Formel — X — R2 ,in weichletztererX für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2 oder y Kohlenstoffatomen steht uii<lR2 eine Dialkylaminogruppe mit einer niederen Kohlenstoff atomzalil ocior- 59 -609882/ 1109eine, gegebenenfalls substituierte, gesättigte cyclische Aminogruppe mit 5 oder 6 Ringgliedern, die außer dem Stickstoffatom, übor welches sie an X gebunden ist, ein weiteres Heteroatom aufweisen kann, bedeutet,darstellt,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzoyldithioessig säure der allgemeinen Formelο - σ - C Iiworin R,- wie oben festgelegt ist, mit o-Phenylendiamin kondensiert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise das erhaltene tautomere 1,5-Benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel- 60 -6098 8 2/1109beziehungsweise(Formel I mit Y - Wasserstoff)worin R^ wie oben festgelegt ist, in Form eines Alkali- metallsalzes mit einer Verbindung der FormelHai - X- R0 ,- 61 -5 0 ο ο ο ~· / ι ι ηworin Hal für Halogen steht und Rp un<^ X wie oben festgelegt sind, zu einem 2-schwefelsubstituierten 1,5-Benzodiazepinderivat der Formel I, bei welchem Y einen Rest der Formel - X - Ro darstellt, umsetzt.609882/1 109
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| IT2450972A IT1045205B (it) | 1972-05-18 | 1972-05-18 | 2 aminoalchiltio 3h i 5 benzodiazepine terapeuticamente attive e procedimento per la loro preparazione |
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-
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