DE2251154B2 - 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
worin
10
15
20
R2 die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino-
oder Morpholinogruppe bedeutet und
X für den n-Äthylenrest steht oder, im Falle daß R2 die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder
Pyrrolidinogruppe bedeutet, auch für den n-Propylenrest stehen kann und
Ri den Phenylrest bedeutet, oder, im Falle daß
R2 die Diäthylaminogruppe darstellt und X für den Äthylenrest steht, auch für den n-Propyl-,
Isopropyl- oder n-Butylrest stehen kann,
sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.
2. {2-[jS-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-{p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methyljodid
der Formel
H3C C2H5
\/ S—C—C—N
/ H2 H2 \
N = C C2H5
4(1
45
50
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen
Trägerstoffen.
4. Desinfektionsmittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und
üblichen Trägerstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion
der allgemeinen Formel
H S
I Il
N-C
N=C
CH2
(BJ)
/Vs-R1
beziehungsweise sein Tautomeres der allgemeinen Formel
SH
N = C
N = C
N = C
CH2
(ID')
worin Ri wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in an sich
bekannter Weise in Form eines Alkalimetallsalzes desselben mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel
HaI-X-R2,
worin Hai für Halogen steht und R2 und X wie im
Anspruch 1 festgelegt sind, umsetzt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene 3H-1,5-Benzodiazepinderivat
in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz beziehungsweise in ein quaternäres
Ammoniumsalz überführt.
Aus G. Ehrhart und H. Ruschig, Arzneimittel, Band 2 [1968], insbesondere Seiten 1371 bis 1395,1432 bis 1437,
bis 1537 und 1542 bis 1545, sind baktericid und bakteriostatisch wirksame Verbindungen, beispielsweise
2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) [Hexachlorophen] 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin [Ethacridin],
M-Benzochinonamidinohydrazinthiosemicarbazon
[Ambazone] und 3-(5-Nitrofurfurylidenamino)-oxazolidin-2-on [FurazolidonJ bekannt; im selben Werk, insbesondere auf den Seiten 1746 bis 1756, sind auch viricid wirksame Verbindungen, beispielsweise 1-Aminoadamantan, beschrieben. Ihre therapeutischen
[Ambazone] und 3-(5-Nitrofurfurylidenamino)-oxazolidin-2-on [FurazolidonJ bekannt; im selben Werk, insbesondere auf den Seiten 1746 bis 1756, sind auch viricid wirksame Verbindungen, beispielsweise 1-Aminoadamantan, beschrieben. Ihre therapeutischen
Indices in bezug auf bestimmte Bakterien lassen aber wegen zu geringer Wirkung und/oder zu hoher
Tojrizität noch zu wünschen übrig. Analoges gilt für das bekannte antiseptische Mittel Formaldehyd
(gegen Infektionen der Mund-Rachen-Höhle, wie Mandelentzündung [Tonsillitis], Rachenkatarrh
[Pharyngitis], Mundhöhlenentzündung [Stomatitis] beziehungsweise Alveolarentzündung [Alveolitis]), welcher
auch eine viricide Wirksamkeit aufweist
Ferner sind aus Journal of Organic Chemistry Band 29 [1964], Seiten 231 bis 233 ein Verfahren
zur Herstellung von T-Chlor^-methylmercapto-S-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin
durch Umsetzen von
Z-Chlor-lß-dihydro-S-phenyl-aH-M-benzodiazepin-2-thion
mit Dimethylsulfat und aus Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 5 [1968], Seiten 609 bis 613 ein
Verfahren zur Herstellung von 2,5.-Dihydro-3-(methylthio)-lH-2,4-benzodiazepinhydrojodid
durch Umsetzen
mit Methyljodid beziehungsweise zur Herstellung von 2äA10-Tetrahydrothiazolo[3,2-bI2,4]benzo-
diazepin durch Umsetzen von 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2,4-benzodiazepin-3-thion
und 1,2-Dibromäthan bekannt
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische, insbesondere baktericide
und bakteriostatische, Wirkungen aufweisende neue 3H-1^-Benzodiazepinderivate, solche enthaltende
Arzneimittel und Desinfektionsmittel sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. jo
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate
der allgemeinen Formel phenyl)-3H-l,5-benzod!azepin}-methyljodid der Formel
S-X-R2
(D
R2 die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-,
N-Methylpiperazino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet und
X für den n-Äthylenrest steht oder, im Falle daß R2
die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet, auch für den n-Propylenrest
stehen kann und
Ri den Phenylrest bedeutet, oder, im Falle daß R2 die
Diäthylaminogruppe darstellt und X für den Äthylenrest steht, auch für den n-Propyl-, Isopropyl-
oder n-Butylrest stehen kann,
sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist {2-[ß-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenyIthio-
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel und Desinfektionsmittel, bestehend aus einer oder mehreren
erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle therapeutische Eigenschaften.
Vor allem haben sie überlegene baktericide und bakteriostatische Wirkungen, insbesondere
gegen ein breites Spektrum von grampositiven Keimen, vielfach auch mit einer viriciden Wirkung beziehungsweise
Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen den Grippevirus APR 8.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion
der allgemeinen Formel
H S
I Il
N-C
40
4r>
CH2
(IH)
N = C
bzw. sein Tautomeres der allgemeinen Formel
50
SH
N = C
N = C
t>0
(HI')
S —
worin Ri wie oben festgelegt ist, in an sich bekannter
Weise in Form eines Alkalimetallsalzes desselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-X-R2,
worin Hal für Halogen steht und R2 und X wie oben
festgelegt sind, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene 3H-1,5-Benzodiazepinderivat in an sich
bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz beziehungsweise in ein quaternäres. Ammoniumsalz überführt
wird.
Die Einführung der Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen
Formel -X-R2, in welcher R2 für den Dimethylamino-
oder Diäthylaminorest steht und X wie oben festgelegt ist, in das Molekül der Verbindungen
der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt: Zunächst werden die Verbindungen
der allgemeinen Formel III mit einer äquimolaren Menge Natriumhydrid vermischt und dann
mit dem entsprechenden Dialkylaminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel Hai—X—R2, worin X und R2
wie vorstehend festgelegt sind und Hai Halogen bedeu-.tet,
in einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol beziehungsweise Toluol, durch Erhitzen auf 40 bis 1300C
während eines Zeitraumes von 5 bis 20 Stunden umgesetzt Nach dem Abfiltrieren des Natriumhalogenides
und Entfernen des Lösungsmittels und etwaigen Dialkylaminoalkylhalogenidüberschusses
durch Destillation unter vermindertem Druck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Basen und
meistens in Form eines öligen Rückstandes erhalten und diese können durch Kristallisation aus einem geeigneten
Lösungsmittel (im allgemeinen Petroläther oder Ligroin) gereinigt werden.
Zur Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren kann auf herkömmliche
Verfahren zurückgegriffen werden. Analoges gilt für die Herstellung der quaternären
Ammoniumsalze. Speziell zur Herstellung der letzteren kann die Base mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid
in Aceton, Isopropanol oder Äthanol bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 15 bis
96 Stunden bis zur vollständigen Fällung umgesetzt werden. Einige quaternäre Ammoniumsalze können
auch aus den wie vorstehend beschriebenen herstellbaren quaternären Methylammoniumjodiden hergestellt
werden. Eine Verfahrensweise besteht in der doppelten Umsetzung zwischen dem quaternären Methylammoniumjodid
und einem löslichen Silbersalz, beispielsweise Silbernitrat, wodurch das entsprechende
quaternäre Methylammoniumnitrat erhalten wird. Eine andere Verfahrensweise besteht darin, daß eine Lösung
eines quaternären Methylammoniumhalogenides durch eine Anionenaustauscherharzsäule in der OH-Form geleitet
wird, wodurch das quaternäre Methylammoniumhydroxyd freigesetzt wird, welches mit der theoretischen
Menge Säure neutralisiert wird.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 4-(p-Thiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepinthione
der allgemeinen Formel
H S
I Il
N-C
bzw. ihre Tautomere
CH2
(IH)
N = C
(ΠΙ')
/V-S-R1
worin Ri wie oben festgelegt ist, können in der Weise
hergestellt worden sein, daß eine Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel
worin Ri wie oben festgelegt ist, mit o-Phenylendiamin
kondensiert wird. Zweckmäßigerweise wird dabei die Umsetzung der Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen
Formel II mit dem o-Phenylendiamin in der Wärme in einem polaren oder nicht polaren Lösungsmittel, beispielsweise
Dioxan, Äthylalkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder auch Wasser, durchgeführt. Durch Entfernen des
Wassers und Schwefelwasserstoffes bildet sich die Verbindung der allgemeinen Formel IH, welche schon den
Benzodiazepinkern aufweist Wie bereits erwähnt, können diese Verbindungen in der tautomeren Form
der allgemeinen Formel III' (beispielsweise in Gegenwart von NaH) vorliegen und aus dieser ergeben sich
die erfindungsgemäßen 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate.
Dieses Verfahren ist Gegenstand der als deutsche Offenlegungsschrift 22 65 242 offengelegten ausgeschiedenen deutschen
Patentanmeldung P 22 65 242.2-44.
Von den als Ausgangsstoffe zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten
4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thione der allgemeinen Formel III be
ziehungsweise ihrer Tautomere der allgemeinen Formel ΙΙΓ benötigten Benzoyldithioessigsäuren der allgemeinen
Formel II, die auch in der tautomeren Form der l-Phenyl-3,3-dimercapto-2-propen-l-one der allgemeinen
Formel ΙΓ vorliegen können, sind einige bekannt [C. Kelber - Ber.43, 1252 (1910); C. Reiber und Mitarbeiter
— Ber. 45,137 (1912); A fhuillier und Mitarbeiter
— Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959)]. Sie können durch
Umsetzen des entsprechenden Acetophenones mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Natriumtert.-amylat
hergestellt worden sein.
Das Gesamtformelschema der obigen Umsetzungen ist im folgenden wiedergegeben, wobei es sich beim Teil
vor der gestrichelten Linie um die der Herstellung der Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens und
beim Teil nach dieser gestrichelten Linie um das erfindungsgemäße Verfahren handelt.
O
-C-CH,
-C-CH,
Natriumtert. amy'.at CS2
(ID NH2
~NH2 H S
I Il
N-C
r \
\ j
N = C (ΙΠ)
SH
O H -C-C = C
(ID
CH2
SH
N = C
N = C
CH2
S-R1
S-R1
(IH')
NaH Hal — X — R2
S-X-R2
N = C
CH2
N = C
S-R1
ίο
S-X-R2(CH3)"
Anionenaustauscher
OH-Form
OH-Form
HNO3 AgNO,
S-X-R2(CH3)
f V-S-R1
NOJ
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele 25 gesetzt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äthyläther
näher erläutert zur Lösung kristallisierte das Produkt. Es wurde filtriert
und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 3,65 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 1500C.
Beispiel 1
Beispiel 1
|2-[j3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin|-hydrochlorid
Formell mit —Ri = —C6Hs
C2H5
— R2 = —N
— R2 = —N
C2H5
Analyse für C27H29N3S2 · HCl:
Berechnet: C 65,36, H 6,09, N 8,47, S 12,90%; gefunden: C 65,18, H 6,40, N 8,52, S 12,85%.
|2-fj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methyljodid
— X— = —C —C —
H2 H2
Es wurde eine Mischung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion,
0,50 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 200 cm3 Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluß so erhitzt, worauf während 5 Minuten 2,02 g in 5 cm3 Benzol gelöstes 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zugetropft wurden. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert, um das gebildete Natriumchlorid abzutrennen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft Das erhaltene öl wurde in Petroläther gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle filtriert Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft Der ölige Rückstand wurde unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg auf 50° C erhitzt um das überschüssige 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Diese Phase des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des /HN,N-Diäthylamino)-äthylchlorides im Produkt festgestellt wurde. Dann wurde das Öl in Isopropanol gelöst und Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zu-Formell mit —R, = —C6FI5
0,50 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 200 cm3 Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluß so erhitzt, worauf während 5 Minuten 2,02 g in 5 cm3 Benzol gelöstes 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zugetropft wurden. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert, um das gebildete Natriumchlorid abzutrennen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft Das erhaltene öl wurde in Petroläther gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle filtriert Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft Der ölige Rückstand wurde unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg auf 50° C erhitzt um das überschüssige 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Diese Phase des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des /HN,N-Diäthylamino)-äthylchlorides im Produkt festgestellt wurde. Dann wurde das Öl in Isopropanol gelöst und Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zu-Formell mit —R, = —C6FI5
C2H5
— R2 = —N
C2H5
-X— = —C —C —
H2 H2
H2 H2
Es wurden zu einer Lösung von 5,93 g 2-[0-(N1N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
in 100 cm3 Isopropanol 2^55 g Methyljodid
zugegeben. Die Mischung wurde 60 Stunden lang auf 20 bis 300C gehalten. Es wurde die Kristallisation
des Produktes festgestellt Es wurde filtriert Ausbeute: 6,2 S (75°/° der Theorie); Schmelzpunkt: 161°C.
Analyse für C28H32N3S2]:
Berechnet: C 55,90, H 5,36, N 6,98, ] 21,10,
S 10,64%;
gefunden: C 55,72, H 53, N 7,11, ] 21,27,
gefunden: C 55,72, H 53, N 7,11, ] 21,27,
S 10,73%.
{2Tj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-benzylbromid
Formell mit —R, = —C6H5
C2H5
-R2 = —N
-R2 = —N
C2H5
— X— = — C —C —
Analyse für
Berechnet: C 64,74, H 5,75, N 6,66, S 10,17%;
gefunden: C 64,71, H 5,94, N 6,77, S 10,21%.
gefunden: C 64,71, H 5,94, N 6,77, S 10,21%.
j2-rj?-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methylnitrat
Formell mit —R, = —C6H5
-R2 = —N
C2H5
C2H5
Es wurde zu 0,918 g in 20 cm3 Isopropanol gelöstem 2-rj9-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin
0,427 g Benzylbromid zugegeben und das Ganze wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C stehengelassen. Am Ende der Reaktion wurde filtriert
und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8 g (63% der Theorie); Schmelzpunkt: 134°C.
äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinj-methyljodid
in 80 cm3 Methanol und 20 cm3 Wasser durch die Kolonne geleitet, wobei
das Eluat in einem von außen mit Eis gekühlten Behalter
aufgefangen wurde. Eine Probe der aufgefangenen Lösung, welche das )2-fj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-methylhydroxyd
oder anders ausgedrückt |2-[]3-(N-Methyl-N,N-diäthylammonium)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodi-
azepinj-hydroxyd enthielt, wurde mit 0,01 η Salzsäure titriert. Ausbeute: 85% der Theorie. Danach
wurde die übrige Lösung mit der theoretischen Menge Salpetersäure neutralisiert und zur Trockne
eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen. Es wurde ein
weißes Produkt, weiches aus isopropanol umkristallisiert wurde, erhalten. Ausbeute: 100% der
Theorie, bezogen auf das )2-[jS-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiopheny])-3H-l,5-benzodiazepin(-methylhydroxyd;
Schmelzpunkt: 148 bis 1490C.
Analyse für C
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
C 62,66, H 6,02, N 10,44%; C 62,39, H 5,74, N 10,30%.
jo B e i s ρ i e 1 5
|2-|j3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methyltartrathydrat
35 Formell mit —R, = -C6H5
C2H5
-R2 = —N
-R2 = —N
40
— X— = —C —C—
H2 H2
a) Es wurde zu einer Lösung von 0,16 g Silbernitrat in 8,5 cm3 Methanol bei 25°,C eine Lösung von
0,601 g j2-rjJ-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(pphenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-rnethyljodid
in 6 cm3 Methanol zugegeben. Nach einigen Minuten wurde das gebildete Silberjodid abfiltriert,
das Methanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und der gebildete
weiße feste Stoff wurde auf einem Filter gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert Ausbeute:
0,46 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 149° C.
b) Es wurde eine 0,5 η Natronlauge durch eine Ko- bo
lonne, in welche 10 cm3 eines Harzes mit vernetztem Polystyrolgerüst mit quaternären Ammoniumgruppen
eingebracht worden sind, geleitet, bis die aufgefangene Lösung dieselbe Normalität wie die
eingeführte Lösung aufwies, und es wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral
waren. Danach wurde während etwa 3 Stunden eine Lösung von 1,2 g {2-Tj?-(N,N-Diäthylamino)-
C2H5
-X— = —C —C —
H2 H2
H2 H2
Es wurde eine 0,5 η Natronlauge durch eine Kolonne, in welche 10 cm3 eines Harzes mit vernetztem Polystyrolgerüst
mit quaternären Ammoniumgruppen eingebrecht worden sind, geleitet, bis die aufgefangene Lösung
dieselbe Normalität wie die eingeführte Lösung aufwies. Danach wurde mit Wasser bis zur Erreichung
der neutralen Reaktion der Waschwässer gewaschen. Anschließend wurde während etwa 3 Stunden eine Lösung
von 1,2 g {2-rjJ-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-
4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methyljodid
in 80 cm3 Äthanol und 20 cm3 Wasser durch die Kolonne geleitet, wobei das Eluat in einem von
außen mit Eis gekühlten Behälter aufgefangen wurde. Eine Probe der aufgefangenen Lösung, weiche das
|2-Fj?-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenyIthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methylhydroxyd
oder anders ausgedrückt j2-f^-(N-Methyl-N,N-diäthylammonium)-äthyIthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-hydroxyd
enthielt, wurde mit 0,01 η Salzsäure
titriert. Ausbeute: 85% der Theorie. Danach wurde zum Eluat die theoretische Menge dl-Weinsäure zugegeben
und die Lösung wurde 24 Stunden lang bei 20 bis 30° C stehengelassen. Daraufhin wurde zur Trockne eingedampft
und der Rückstand wurde aus Isopropanol bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes von
58 bis 62°C kristallisiert. Ausbeute: 0,820 g (64% der Theorie).
Analyse für C28H32N3S2 · C4H5O6 · H2O:
Berechnet: C 59,88, H 6,11, N 6,53, S 9,94%;
gefunden: C 60,09, H 5,92, N 6,47, S 10,12%.
gefunden: C 60,09, H 5,92, N 6,47, S 10,12%.
<2-|/?-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
> -monocitrat
Formell mit —R, = —C6H5
-R2 = —Ν N-CH3
-R2 = —Ν N-CH3
— X— =
— C —C-
H2 H2
H)
15
<2-j^-[N-Methylpiperazino]-äthylthio|-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
> -monomethyljodid
Formel 1 mit —
-R3 = —N
C6H5
N-CH3
— X— =
— C —C-H3 H2
2Ci Es wurde zu einer Lösung von 0,486 g 2-JjJ-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
in 15 cm3 Isopropanol bei Raumtemperatur 0,14 g Methyljodid zugegeben. Nach 4 Tage langem
Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde filtriert.
2") Ausbeute: 0,58 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt:
185° C.
Analyse für C
Berechnet:
Berechnet:
gefunden:
C 55,41, H 5,29, N 8,91, ] 20,19.
S 10,20%;
S 10,20%;
C 55,15. H 5,53, N 8,64, J 19.97,
S 9,92%.
S 9,92%.
Es wurde eine Lösung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion
in
200 cm3 wasserfreiem Benzol durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension
von Natriumhydrid in Öl umgesetzt. Nach erfolgter Salzbildung wurde während 10 Minuten eine Lösung
von 2,47 g 2-[N-Methyl-piperazino]-l-chloräthan in 8 cm3 wasserfreiem Benzol zugetropft und das Ganze
wurde noch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und
das als Rückstand verbliebene öl wurde aus Petroläther kristallisiert. So wurden 3,5 g (74% der Theorie) Produkt
mit einem Schmelzpunkt von 85° C, welches aus der 2-{/?-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinbase
bestand, erhalten.
Analyse für C28H30N4S2:
Berechnet: C 69,12, H 6,22, N 11,51, S 13,18%;
gefunden: C 68,90, H 6,51, N 11,46, S 13,03%.
gefunden: C 68,90, H 6,51, N 11,46, S 13,03%.
Es wurden zu einer Lösung von 4,86 g dieses Produktes in 80 cm3 Isopropanol 1,92 g Citronensäure zugegeben
und es wurde bis zur Erreichung einer flüssigen Lösung erhitzt Beim Kühlen kristallisierte das Citrat
welches im Anschluß daran aus Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 5,5 g (81% der Theorie, bezogen auf
die 2-{/?-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinbase);
Schmelzpunkt: 174° C.
Analyse für C28H31)N4S2 - C6H8O7:
Berechnet: C 60,16, H 5,66, N 8,25%;
gefunden: C 59,96, H 5,88, N 8,69%.
gefunden: C 59,96, H 5,88, N 8,69%.
<2-{/?-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin
>-dimethyljodid
Formell mit —R, = —C6H5
-R2 = —N N-CH3
-R2 = —N N-CH3
und
:— = —c—c-
H2 H2
Es wurde zu einer Lösung von 0,486 g 2-(/J-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
in 15 cm3 Aceton bei Raumtemperatur 0,426 g Methyljodid zugegeben. Nach 4 Tage langem
Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde gekühlt und das ausgeschiedene Produkt wurde filtriert und aus
wäßrigem Äthanol kristallisiert Ausbeute: 0,5 g (65% der Theorie); Schmelzpunkt: 177°C
Analyse für C30H36N4S2J2:
es Berechnet: C 46,76, H 4,71, N 7,27, J 32,94,
S 832%;
gefunden: C 46,86. H 4,85, N 7,09, ] 33,10,
S 832%.
S 832%.
{2-Tj'-Pyrro]idino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1
,S-benzodiazepinJ-nydrochlorid
Formell mit —R1 = —C6H5
-R2 = —Ϊ
γ _ c f c
H2 H2 H2
IO
15
{2-[y-Pyrrolidino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin)-methyljodid
Formell mit —Ri= —C6H5
-R2 = —1
— X— = — C — C — C-H2
H2 H2
45
50
55
60
Es wurde zu 0,471 g 2-[y-Pyrrolidino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin
in 10cm3 Isopropanol 0,213 g Methyljodid zugegeben und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Am
Ende der Reaktion schied sich ein öl aus; das Lösungsmittel wurde abdekantiert und aus ihm kristallisierte ein
Teil des Produktes au:*. Das in Isopropanol zerriebene
öl wurde fest und es wurde filtriert Die Produkte wurden vereinigt und 2mal aus Äthanol kristallisiert
Ausbeute: 032 g (52% der Theorie); Schmelzpunkt: Ϊ90
bis 191 °C.
Analyse für C29H32N3S2J:
Berechnet: C 56,76, H 5,25, N 6,85, S 10,45,
J 20,68%;
gefunden: C 56,90, H 5,14, N 6,72, S 10,25, ·
gefunden: C 56,90, H 5,14, N 6,72, S 10,25, ·
I 20,43%;
Es wurde zu 7,2 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion
in 400 cm3 wasserfreiem Benzol 1 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in ÖJ zugegeben. Durch 30 Minuten
langes Erhitzen unter Rückfluß wurde das Natriumsalz erhalten und dieses wurde durch 10 Stunden langes
Erhitzen unter Rückfluß mit 4,42 g 1-Pyrrolidino-3-chlor-n-propan
in 15 cm3 Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert, und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Es wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von 60°C/0,2 mm
Hg erhitzt, um die Spuren von l-PyrroIidino-3-chlor-npropan
zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in Petroläther gelöst und mit Kohle filtriert; das
Lösungsmittel wurde wiederum abgedampft und der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, wobei
mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert wurde. Durch Zugabe von Äthyläther schied sich
das Hydrochlorid aus, welches aus Isopropanol kri- js
stallisiert wurde. Ausbeute: 5,6 g (55% der Theorie); Schmelzpunkt: 176° C.
Analyse für C28H29N3S2 · HCl:
Berechnet: C 66,19, H 5,95, N 8,27, Cl 6,98, ■»<>
S 12,61%;
gefunden: C 65,92, H 6,00, N 8,15, Cl 733,
gefunden: C 65,92, H 6,00, N 8,15, Cl 733,
S 12,51%.
)2-[j'-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiopheny!)-3H-1,5-benzodiazepinl-citrat
Formell mit —R, = —C6H5
C2H5
C2H5
-R2 = —N
C2H5
— X— = —C — C — C —
H2 H2 H2
Es wurde zu einer Lösung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-13-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion
in 200 cm3 Benzol 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das durch 30 Minuten
langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß
mit 2,02 g 1 -Chlor-3-(diäthylamino)-n-propan umgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde
2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C/0,2 mm Hg erhitzt, und das als Rückstand verbliebene öl wurde
noch durch Verteilung im Gegenstrom unter Verwendung von n-Butanol und Wasser gereinigt. Die Trennung
wurde durch Dünnschichtchromatographie mit Silicagel unter Verwendung von mit Wasser gesättigtem
Butanol und Essigsäure als Lösungsmittel kontrolliert, wobei die Flecken mit Kaliumjodbismutat entwikkelt
wurden. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft. Das so erhaltene
Produkt wurde in 120 cm3 Isopropanol gelöst, zur Lösung wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben,
und es wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen schied sich ein öl aus, welches aus
Äthylacetat kristallisiert wurde. Aus dem Isopropanol schied sich durch weiteres Kühlen weiteres Produkt,
welches aus Äthylacetat kristallisiert und mit dem vorherigen Teil vereinigt wurde, aus. Gesamtausbeute:
4,3 g (65% der Theorie); Schmelzpunkt: 114 bis 1150C.
Analyse für C28HnN)S2 ■ C6H8O7
Berechnet: C 61,33, H 5,90, N 6,31, S 9,63%;
gefunden: C 61,05, H 5,55. N 6,27, S 9,78%.
gefunden: C 61,05, H 5,55. N 6,27, S 9,78%.
030 142/88
j2-[y-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-methyljodid
Formell mit —Ri = —C6H5
C2H5
-R2 = —N
-R2 = —N
C2H5
—X— = — C —C —C —
H2 H2 H2
H2 H2 H2
30
j2-[j>-(N,N-Dimethylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-hydrochlorid
Formell mit —Ri = —C6H5
CH3
-R2 = —N
CH3
— X— = —C —C —C —
H2 H2 H2
H2 H2 H2
Es wurden 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion
in 200 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen
unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriumsalz überführt und
danach durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,824 g y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylchlorid
in 7 cm3 Benzol umgesetzt. Es wurde in der Wärme filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft
und das als Rückstand verbliebene öl wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C/0,2 mm Hg erhitzt,
um das überschüssige y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in der
Kälte mit Petroläther erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil entfernt wurde. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, und es wurde mit Chlorwasserstoff
in Isopropanol schwach angesäuert. Durch Zugabe von Äthyläther schied sich das Hydrochlorid aus, welches
10
15
Es wurden 2,4 g in 80 cm3 Aceton gelöstes 2-[y-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-
3H-l,5-benzodiazepin 4 Tage lang bei 20 bis 25°C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion
wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,15 g (69% der Theorie); Schmelzpunkt: 1740C. Die Substanz kristallisierte
aus wasserfreiem Äthanol.
Analyse für C29H34N3S2J:
Berechnet: C 56,58, H 5,57, N 6,83, S 10,42,
J 20,620/0;
gefunden: C 56,73, H 5,95, N 6,80, S 10,65,
gefunden: C 56,73, H 5,95, N 6,80, S 10,65,
J 20,89%.
aus Isopropanol kristallisiert wurde. Ausbeute: 2,75 g
(57% der Theorie);
Schmelzpunkt: 111 bis 112° C.
Schmelzpunkt: 111 bis 112° C.
Analyse für C26H27N3S2 - HCl:
Berechnet: C 64,77, H 5,85, N 8,72, Cl 735,
S 1330%;
gefunden: C 64,43, H 6,11, N 8,56, Cl 7,43,
gefunden: C 64,43, H 6,11, N 8,56, Cl 7,43,
S 13,11%.
{2-[y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinf-methyrjodid
Formell mit —R, = —C6H5
CH3
-R2 = —N
-R2 = —N
CH3
und
—X— C —C —C —
H2 H2 H2
45 Es wurden 2,34 g in 20 cm3 Aceton gelöstes 2-[y-(N,N-Dimethylamino)-n-prcpylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin
4 Tage lang bei 20 bis 25° C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende
der Reaktion wurde gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und es wurde aus Äthanol
umkristallisiert. Ausbeute: 2,59 g (84% der Theorie); Schmelzpi-nkt: 200° C.
Analyse für C27H30N3S2J:
Berechnet: C 55,19, H 5,15, N 7,15, S 10,91,
J 21,60%;
gefunden: C 54,81, H 5,33, N 6,93, S 10,74,
gefunden: C 54,81, H 5,33, N 6,93, S 10,74,
J 22,00%.
2-[j3-Pyrrolidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
Formell mit —R, C6H5
50 -R2 - -
und
— X— =
-C-C-H2 H2
Es wurde zu 3,6 g in 200 cm3 wasserfreiem Benzol gelöstem
4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion 0,5 g einer 50%igen Suspension
to von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das Natriumsalz,
welches sich durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß bildete, wurde durch 10 Stunden ianges
Erhitzen unter Rückfluß mit 2 g in 7 cm3 Benzol gelöstem /3-Pyrrolidino-äthylchlorid umgesetzt. Am
b5 Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Das überschüssige /J-Pyrrolidino-äthylchlorid wurde mittels einer Ölpumpe
(2 Stunden bei 60°C/l mm Hg und 30 Minuten
bei 80°C/l mm Hg) entfernt Das als Rückstand verbliebene
öl wurde aus Petroläther kristallisiert und filtriert Ausbeute: 3,4 g (74% der Theorie), Schmelzpunkt:
82° C
Analyse für'
Berechnet: C 70.86, H 5,95, N 9,18%;
gefunden: C 70,56. H 6,04, N 9,31%.
gefunden: C 70,56. H 6,04, N 9,31%.
{2-[ß-Pyrrolidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-methyljodid
Formell mit —Ri = —CtH
6H5
-R2 - -
und
— X— =
— C —C-
H2 H2
Es wurden 2,3 g 2-TJi-PyrroIidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin
in 12 cm3 Aceton gelöst und 4 Tage lang bei 20 bis 25°C mit 1,06 g
Methyljodid umgesetzt Am Ende der Reaktion wurde gekühlt filtriert und aus 95%igem Äthanol kristallisiert.
Ausbeute: 2,2 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 191°Q
Analyse für C28H30N3S2J:
Berechnet: C 56,08, H 5,04, N 7,01, S 10,70,
J 21,17%;
gefunden: C 56,15, H 5,15, N 6,76, S 10,47,
gefunden: C 56,15, H 5,15, N 6,76, S 10,47,
J 21,49%.
{2-rj?-(N,N-Dimethylamino)-äihylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-cur
at
Formell mit —R, = —C6H5
CH3
CH3
-R2 = —N
CH3
und
25
γ _ c1 c
H2 H2
Es wurden 3,6 g in 200 cm3 wasserfreiem Benzol gelöstes 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion
zu 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Ol zugegeben. Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene
Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,61 g 0-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid
in 7 cm3 Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Das überschüssige j3-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid wurde mittels einer ölpumpe (2 Stunden
bei 65°C/0,2 mm Hg) entfernt und das als Rückstand verbliebene öl wurde in der Kälte mit Petroläther
io
15
20 erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil
entfernt wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 240 cm3 warmem Isopropanol
gelöst und zur Lösung wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben. Nach dem Stehenlassen über
Nacht bei Raumtemperatur wurde gekühlt und das so erhaltene Produkt wurde abfiltriert und aus lsopropanol
kristallisiert Ausbeute: 3,66 g (59% der Theorie); Schmelzpunkt: 78° C
Analyse für C2SH25N3S2 · C6H8O7:
Berechnet: C 59,69, H 5,33, N 6,74, S 10,38%;
gefunden: C 59.63, H 5,63, N 6,46, S 10,09%.
Berechnet: C 59,69, H 5,33, N 6,74, S 10,38%;
gefunden: C 59.63, H 5,63, N 6,46, S 10,09%.
j2^jJ-(N,N-Dimethylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-kenzodiazepinf-metnyljodid
Formell mit —R1 = —C6H5
-R2 = —N
CH3
CH3
JO
35
40
45
— X —C —C —
H2 H2
Es wurden zu einer Lösung von 2,16 g 2-[/J-(N1N-Dimethylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
in 80 cm3 Isopropanol 1,06 g Methyljodid zugegeben und es wurde 4 Tage lang bei 20 bis
25° C umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,3 g (80% der Theorie);
Schmelzpunkt: 2000C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.
Analyse für C26H28N3S2J:
Berechnet: C 54,45, H 4,92, N 7,33, S !1,18,
J 22,13%;
gefunden: C 54,34, H 5,06, N 7,31, S 11,31,
gefunden: C 54,34, H 5,06, N 7,31, S 11,31,
J 22,48%.
2-[/?-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
Formeil mit —R, = —C6H5
-R2 = _N
X —
— C —C-
H2 H2
Es wurden 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion
in 200cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen
unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriumsalz überführt
und dann durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2,015 g jS-Piperidino-äthylchlorid in
7 cm3 Benzol umgesetzt. Es wurde warm filtriert, das
s wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde 2 Stunden lang auf
65°C/0,2 mm Hg erhitzt, um das überschüssige 0-Piperidino-äthylchlorid
zu entfernen. Es wurde ein Öl erhalten, welches aus Ligroirt kristallisiert wurde.
Ausbeute: 3,4 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt: 78° C.
10
Analyse für
Berechnet: C 713, H 6,20, N 8,91, S 13,60%;
gefunden: C 71,45, H 6,34, N 8,91, S 13,80%.
gefunden: C 71,45, H 6,34, N 8,91, S 13,80%.
Das Hydrochiorid wurde in der Weise hergestellt, daß eine isopropanolische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff
schwach angesäuert wurde. Die Substanz kristallisierte aus Isopropanol mit einem Schmelzpunkt
von 144 bis 1450C.
Analyse für C28H29N3S2 · HCl · H2O:
Berechnet: C 63,92, H 6,13, N 7,99, Cl 6,74,
S 12,19, H2O 3,42%;
gefunden: C 64,09, H 6,60, N 7,76, Cl 6,74,
gefunden: C 64,09, H 6,60, N 7,76, Cl 6,74,
S 11,98, H2O 333%.
B e i s ρ i e 1 20
{2-[/?-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-methyljoilid
Formell mit —R, = —C6H5
benzodiazepin-2-thion durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen
Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriurasalz überführt und danach durch ?0 Stunden langes Erhitzen
unter Rückfluß mit 2^45 g in 7 cm3 Äthyläther gelöstem
0-Morpholino-äthylchlorid umgesetzt Die Lösung
wurde warm filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und die 0-Morpholino-äthylchloridspuren wurden
mittels einer ölpumpe (2 Stunden bei 65°C/0,02 mm Hg) entfernt Das so erhaltene Öl wurde
in 160 cm3 Isopropanol gelöst und es wurde mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert Der
gebildete Niederschlag wurde aus Isopropanol kristallisiert Ausbeute: 3,7 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt:
215°C.
Analyse für C27H27N3OS2 · HCl:
Berechnet: C 63,57, H 5,53, N 8,23, Cl 6,95,
S 12^7%;
gefunden: C 63,77, H 5,77, N 8,26, C! 7,30,
gefunden: C 63,77, H 5,77, N 8,26, C! 7,30,
S 12,24%.
-R2 = —N
30
und
ν — c c
H2 H2
Es wurden zu 1,97 g in 64 cm3 Aceton gelöstem 2-[ß-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
3,5 g Methyljodid zugegeben und die Lösung wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C stehengelassen.
Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 1,9 g (74% der Theorie); Schmelzpunkt:
1800C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.
An^ySeIUrC29H32N3S2J:
Berechnet: C 56,71, H 5,25, N 6,84 S 10,44,
J 20,66%;
J 20,66%;
{2-[jS-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-methyljodid
Formell mit —R1 = —C6H5
-R2 =
und
— X— = —C —C —
H2 H2
gefunden: C 56,82, H 5,51/N 6,78, S 10,14,
J 21,02%.
J 21,02%.
|2-[0-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-hydrochlorid
Es wurden 2,36 g in 120 cm3 Aceton gelöste 2-[ß-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyI)-3H-l,5-benzodiazepinbase
4 Tage lang bei 20 bis 25° C mil 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion
wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,52 g (82% der Theorie); Schmelzpunkt: 1730C. Die Substanz kristallisierte
aus Äthanol.
Formell mit —R,
-R2 = —N
—C6H5
Analyse für C28H30N3OS2J:
Berechnet: C 54,63, H 4,91, N 6,83, S 10,42,
J 20,62%;
gefunden: C 54,48, H 5,08, N 6,44, S 10,38,
gefunden: C 54,48, H 5,08, N 6,44, S 10,38,
J 21,07%.
und
— X— = —C —C —
H2 H2
H2 H2
Es wurden 3,6 g in 200 cm3 wasserfreiem Äthyläther gelöstes 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,5-In
den folgenden Tabellen Ia und Ib sind die physikalischchemischen Daten von anderen Verbindungen
der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, die in analoger
Weise wie in den obigen Beispielen hergestellt worden sind, zusammengestellt.
Tabelle la | HCl | 23 | -Ri | 22 51 154 | R2 | (D | S —R, | C2H5 | -X- | 24 | Schmelzpunkt in 0C |
Ausb'eule in % der Theorie |
Q Y | -R2 | —N \ C2H5 |
||||||||||
CH3J | CHj | —n-C3H7 | CjH5 — N \ C2H5 |
— C —C — Hj H2 |
136 | 63 | ||||||
C2H5 — N \ C2H5 |
||||||||||||
Citrat | —n-C3H7 | CjH5 | — C —C — H2 H2 |
Zur Kristallisation verwendetes Lösungsmittel |
186 | 76 | ||||||
OC | — N C2H5 |
|||||||||||
CH3J | — ISO-C3H7 | C2H5 — N \ C2H5 |
— C —C — H2 H2 |
Äthylacetat | 116 | 40 | ||||||
Verbindung Nr. |
Base | C2H5 | ||||||||||
-ISO-C3H7 | —N C2H5 |
— C —C — Hj Hj |
Äthanol | 199 bis 200 | 71 | |||||||
23 | CH3J | — n-C„H9 | -NG | Q Q H2 H2 |
42 | 68 | ||||||
CH3NO3 | C2H5 —N C2H5 |
Äthylacetat | ||||||||||
24 | CH3NO3 | —n-C4H, | CH3 | Q Q H2 H2 |
177 | 65 | ||||||
-C6H5 | —N CH3 |
—c—c—c— Hj H2 H2 |
Äthanol | 173 bis 174 | ||||||||
25 | CH3NO3 | -C6H5 | —c—c—c— H2 H2 H2 |
Isopropanol | 149 bis 150 | |||||||
26 | -C6H5 | —c—c—c— H2 H2 H2 |
Äthanol | 172 | ||||||||
27 | Isopropanol | |||||||||||
Isopropanol | ||||||||||||
28 | ||||||||||||
29 | Isopropanol | |||||||||||
30 | ||||||||||||
31 | ||||||||||||
Fortsetzung
26
Verbindung
Nr.
-R1
— X —
Zur Kristallisation Schmelzpunkt Ausbeute verwendetes in 0C in % der
32 CH3NO3 -C6H5
33 CH3NO3 -C6H5
— N
CH3
CH3
— C — C— H2 H2
— C — C— H2 H2
Isopropanol
Isopropanol
34 CH3NO3 -C6H5
c—c—
H2 H2
Isopropanol
35 CH3NO3 -C6H5
N O —C — C— Isopropanol
— H2 H2
149
36 CH3NO3 — n-C„H,
C2H5
—N
C2H5
— C — C— Isopropanol
H2 H2
37 CH3NO3 —n-C3H7
—N
C2H
2n5
C2H5
— C — C— Isopropanol
H2 H2
157
38 CH3NO3 —4-S—iso-C3H7 —N
C2H5
C2H5
— C — C — Isopropanol
H2 H2
174
Tabelle | Ib | -HCl | Berechnet | H | N | S | J | Gefunden | H | N | S | J |
Ver- | Formel | CH3J | C | in% | in% | in% | (bezie | C | in% | in % | in% | (bezie |
DUl-
dune |
- C6H8O7 | in% | hungs | in% | hungs | |||||||
Nr. | CH3J | weise ta. | weise Cl, | |||||||||
wenn*)) | wenn*)) | |||||||||||
CH3J | Ul % | in % | ||||||||||
638 | 9,09 | 1338 | 7,67«) | 632 | 932 | 1331 | 739·) | |||||
62^8 | 6,04 | 7,40 | 1130 | 2236 | 6230 | 532 | 7,61 | 1136 | 22,62 | |||
23 | C24H31N3S2 | 5230 | 636 | 630 | 1038 | 5235 | 6,46 | 631 | 10,06 | |||
24 | C24H31N3S2 | 5832 | 6,04 | 7,40 | 1130 | 2236 | 58,08 | 536 | 7,11 | 1139 | 2239 | |
25 | C24H31N3S2 | 5230 | 736 | 936 | 1438 | 52,48 | 735 | 938 | 14,60 | |||
26 | C24H31N3S2 | 683 | 6^4 | 7,22 | 11,03 | 2132 | 68,47 | 6,42 | 631 | 1134 | 22,02 | |
27 | C25H33N3S2 | 53,70 | 5332 | |||||||||
28 | C25H33N3S2 | |||||||||||
Ver | Formel | Berechnet | H | N | Gefunden | H | N |
bin
dung |
C | in % | in o/o | C | in % | in % | |
Nr. | in % | 5,88 | 10,21 | in % | 5,92 | 10,07 | |
29 | C28H29N3S2 · CH3NO3 | 63,48 | 6,23 | 10,17 | . 63,24 | 6,23 | 9,90 |
30 | C28H3IN3S2 · CH3NO3 | 63,25 | 5,78 | 10,82 | 63,31 | 6,22 | 10,60 |
31 | C26H27N3S2 · CH3NO3 | 62,05 | 5,65 | 10,82 | 61,88 | 5,35 | 10,72 |
32 | C27H27N3S2 - CH3NO3 | 62,90 | 5,55 | 11,01 | 62,70 | 5,75 | 10,88 |
33 | C25H25N3S2 · CH3NO3 | 61,39 | 5,88 | 10,21 | 61,25 | 6,02 | 10,29 |
34 | C28H29N3S2 · CH3NO3 | 63,48 | 5,49 | 10,17 | 63,52 | 5,58 | 10,16 |
35 | C27H27N3OS2 · CH3NO3 | 61,07 | 7,02 | 61,06 | 6,94 | 10,78 | |
36 | C25H33N3S2 · CH3NO3 | 60,43 | 6,81 | 11,14 | 60,09 | 6,77 | 11,37 |
37 | C24H3IN3S2 · CH3NOi | 59,73 | 6,81 | 11,14 | 59,53 | 6,69 | 10,60 |
38 | C24H3IN3S2 · CH3NO3 | 59,73 | 59,20 | ||||
Das in obigen Beispielen als Ausgangssubstanz verwendete 4-{p-Phenylthk>phenyl)-1,3-dihydro-2 H-1,5-benzodiazepin-2-thion (Formel III mit -Ri=-CeHs)
ist wie folgt erhalten worden:
Es wurde 50 cm1 einer auf 15° C gekühlten molaren
benzolischen Lösung von Natriumtert-amylat während 2'/2 Stunden eine Lösung von 5,7 g 4-Acetyldiphenylsulfid in 6 cm* Benzol und 1,90 g Schwefelkohlenstoff
zugetropft Nach Beendigung dieses Arbeitsganges wurde die Mischung 30 Minuten lang auf 15°C gehalten
und danach in Eiswasser eingegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und entfernt. Die wäßrige
Lösung wurde 2mal mit Äthyläther gewaschen, welcher dann entfernt wurde. Es wurde gekühlt und mit
verdünnter Schwefelsäure in der Kälte angesäuert Das erhaltene Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde in einem Exsikkator über NaOH und
P2O5 getrocknet. Ausbeute: 7,15 g (94% der Theorie);
Schmelzpunkt: 900C
Berechnet: C 59,21, H 3,98, S 31,50%; gefunden: C 58,89, H 4,22, S 31,52%.
25
Dann wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin, 20 cm3 Toluol und 3,04 g wie vorstehend beschrieben erhalten 4-(PhenyIthio)-benzoyldithioessigsäure 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt.
Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Es wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (51% der Theorie);
Schmelzpunkt: 229 bis 2300C.
Berechnet: C 69,99, H 4,48, N 7,77, S 17,76%; gefunden: C 69,85, H 4,68, N 7,53, S 17,51%.
In den folgenden Tabellen II und III sind die physikalisch-chemischen Daten von weiteren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II zur Herstellung
von Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens beziehungsweise von weiteren Ausgangsstoffen
der allgemeinen Formel III des erfindungsgemäßen Verfahrens zusammengestellt
R1-S
A \. Il I
Ri-S—<f >—C— C = C
Ri-S—<f >—C— C = C
-Ri | Zur Kristalli | Schmelz | Formel | Berechnet | S | Gefunden | S |
sation verwen | punkt | in% | in % | ||||
detes Lösungs | ui°C | C H | C H | ||||
mittel | in % in % | in % in % | |||||
-n-C3H7
-ISO-C3H7
-11-C4H9
Äthyläther
Äthyläther
Äthyläther
92 Ci2H14OS3
102 Ci2H14OS3
96 C13Hi6OS3
53,29 5,22 35,57 53,55 5,00 35,73
533 5,22 35,57 53,50 5,12 35,32
54,89 5,67 33,82 54,99 5,29 33,74
(ΠΙ)
-R1 | Zur Kristalli | Schmelz- | Formel | Berechnet | N | S | Gefunden | N | S |
sation verwen | Dunkt | in % | in % | in% | in % | ||||
detes Lösungs | in "C | C H | 8,58 | 19,61 | C H | 8,45 | 19,36 | ||
mittel | in % in % | 8,58 | 19,61 | in % in % | 830 | 19,70 | |||
-n-C3H7 | Isopropanol | 196 | C18H18N2S2 | 66,24 5,56 | 8,23 | 18,80 | 6630 5,42 | 8,09 | 18,91 |
—1S0-C3H7 | Äthylacetat | 201 | C18H18N2S2 | 66,24 5,56 | 6536 5,24 | ||||
-11-C4H9 | Äthylacetat | 184 | QgH2ON2S2 | 67,04 5,92 | 67,17 533 | ||||
Es wurden folgende Untersuchungen der pharmakologischen
Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen und anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen gleicher Wirkungsrichtung durchgeführt.
Bakterieide Wirksamkeit
Es wurde die baktericide beziehungsweise bakteriostatische
Wirksamkeit von einigen erfindungsgemäßen
2- Aminoalkylthip-4-(p-thiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinderivaten
der allgemeinen Formel I auf die folgenden Mikroorganismen geprüft: Escherichia coli
100, Bacillus subtilis ATCC 9466 und Micrococcus pyogenes SG-511, die in einem Gelatinenährboden
gezüchtet wurden, sowie Streptococcus pyogenes A88, der in einem Gelatinenährboden vom Typ »brain heart
infusion agar« unter Zusatz von 5% defibriniertem Meerschweinchenblut gezüchtet wurde. Die Ergebnisse
wurden nach einer 18stündigen Bebrütung bei 35 bis 37°C ermittelt. In der folgenden Tabelle IV sind die
aktiven MindestkonzerUrationen, das heißt die Konzentrationen, die nötig sind, um das Wachstum der
Bakterien zu hemmen, der geprüften Verbindungen in μg/cm3 zusammengestellt.
Viricide Wirksamkeit
Vertragene Höchstdosis (MTD) bei Embryonen
enthaltenden Eiern
enthaltenden Eiern
Die Verbindungen wurden in auf einen pH-Wert von 7,2 gepufferter Salzlösung mit einem Gehalt an 500
internationalen Einheiten Penicillin G und 0,5 g
25
30 Streptomycin/cm3 gelöst. Es wurden abnehmende
Dosen von jeder in 0,1 cm3 gelösten Verbindung in die Allantois beziehungsweise den Harnsack eingeimpft.
Jede Dosis wurde in 3 Embryonen enthaltende 9 Tage alte Eier eingespritzt. Die höchste Dosis, welche innerhalb
3 Tage keine Sterblichkeit hervorrief, wurde als die vertragene Höchstdosis (MTD) festgelegt
Verfahren zur Bestimmung der Wirkung gegen Viren
Es wurden 9 Tage alte Embryonen enthaltende Leghornhenneneier und der Grippevirus A [Allantoisflüssigkeit
mit einem Gehalt an 108 bis 109EID50
(EID = mittlere Eierinfektionsdosis beziehungsweise mittlere Eier ansteckende Dosis) Eiern angepaßtem
PR8-Stamm] verwendet.
Versuche bezüglich der Virentötung
Für jede Dosis wurde die Hälfte der vertragenen Höchstdosis (0,5 MTD) \r. 10 cm3 gepufferter Salzlösung
gelöst zu 102 EID95, 103 EID95 beziehungsweise
104 EID95 zugegeben und die 3 Lösungen wurden 1
Stunde lang in Wasserbädern bei 37°C gehalten. Dann
■15 wurde der Allantoissack von 5 Eiern (für jede Dosis) mit
0,1 cm3 jeweils einer der bebrüteten Lösungen geimpft.
Ermittlung der Wirksamkeit
Die Eier wurden 48 Stunden lang bei 35° C und dann 10 Stunden lang bei 4° C gehalten und schließlich auf die
Gegenwart von Hämoagglutinin beziehungsweise Blutagglutinin
geprüft
Die Ergebnisse dieser Versuche sind ebenfalls in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt
Verbin
dung
Beispiel
Nr.
Salz
Viricide"
Wirksamkeit
MTD*)
in
μΜοΙ/ΕΊ
APR8-Virus11)
Toxizität
Peroraler Lp5o-Wert bei Mäusen
CH3J
C6H5CH2Br
Citrat
CH3J
Citrat
CH3J
23*)
1,25*) 0,625*) 2^·)
1,25') 0,625»)
5·)
5·)
03
03
20
0,15
03
20
0,15
>3
>3
>3000
2000
>3000
1500
Verbin
dung
Salz
Hemmwirkung gegen Bakterien
Aktive Mindestkonzentration in μg/cm3
32
Viricide
Wirksamkeil
Bei | E coli | B. subtilis | M. pyogenes | S. pyogenes | MTD*) |
spiel | in | ||||
Nr. | μΜοΙ/Ei | ||||
10 CH3J | 160*) | 10*) | 2^*) | 10*) | |
11 Citrat | — | — | 5·) | 5*) | 03 |
12 CH3J | 5·) | — | U5·) | 5*) | 0,015 |
13 HCl | — | — | 5*) | 1,25·) | 1,25 |
14 CH3J | — | — | 1-25*) | U5·) | 0,15 |
16 CH3J | — | — | 1,25*) | U5·) | 0,6 |
18 CH3J | — | — | 5") | U5·) | 03 |
20 CH3J | — | — | 1,25*) | 1,25*) | 0,6 |
22 CH3J | — | — | 5*) | U5·) | 0,15~ |
24 CH3J | 10*) | 1,25*) | 1,25*) | 1,25*) | |
26 CH3J | 40*) | 5*) | 5*) | 5*) | |
28 CH3J | 1(H5) | 2,5*) | 2,5*) | 2,5*) | |
Formaldehyd | 80») | 40·) | — | 20*) | |
(in flüssigem Medium) | |||||
2^'-Methylen-bis-(3,4,6-tri- | 40*) | 0,039*) | 0,039*) | 0,039*) | |
chlorphenol) [Hexachlorophen] | 80*) | 0,078*) | 0,625*) | 0,018*) | |
2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin | 20*) | 5") | 20*) | U5*) | |
[Ethacridin] | 20*) | 40*) | 160*) | 10*) | |
1,4-Benzochinonamidinohydrazin- | 40») | 1.25·) | 0,039*) | ||
thiosemicarbazon [Ambazone] | 80*) | 2,5*) | 10*) | 0,0045*) | |
3-(5-Nitrofurfurylidenamino)- | 2,5·) | 0,62*) | 1,25*) | 5·) | |
oxazolidin-2-on [Furazolidon] | 2,5*) | 0,156*) | 1,25*) | 2.5*) |
APR8-Virusb)
Toxizität
Peroraler LDso-Wen bei Mäusen
3
1
1
>3
3
2
2
3
2
2
>4
2
2
2000
3000
3000
2000
1200
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
1550
*) Im flüssigen Medium
17 g Pankreasverdauungsprodukt von Casein [Arzneibuch der USA] (Bactotrypton),
3 g Sojabohnenpepton (Bactosoyton),
2,5 g Bactodextrose,
5 g Natriumchlorid und
2,5 g Dinatriumphosphat.
Im Zeitpunkt der Verwendung zur Untersuchung wird diese in Wasser dispergiert. und zwar in einer Menge von 30 g/l.
Δ) Im festen Medium
15 g Pankreasverdauungsprodukt von Casein [Arzneibuch der USA] |Bactotrypton(,
5 g Sojabohnenpepton (Bactosoyton),
5 g Natriumchlorid und
15 g Bactoagar.
Mit Wasser auf 1000 cm' aufgefüllt.
") Vertragene Höchstdosis (MTD).
b) Die Zahlen stellen die Differenz zwischen log EID95 der Blindversuchseier
wobei EID Eierinfektionsdosis ist.
und log EID95 der behandelten Eier dar.
Aus den obigen Versuchsergebnissen geht die überlegene baktericide Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber der der Vergleichssubstanzen hervor. Die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nämlich jeweils in bezug auf
mindestens 1 untersuchte Bakterienart, meistens mehr als 1 untersuchte Bakterienart, zum Teil alle
untersuchten Pakterienarten, höher als die der Vergleichssubstanzen, wobei die erfindungsgemäßen
Verbindungen vielfach auch noch eine bedeutende viricide Wirkung aufweisen.
Was die Vergleichssubstanz 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) [Hexachlorophen] betrifft, ist dieses
zwar gegen mehrere Bakterien sehr wirksam, seine Toxizität ist aber so groß, daß seine Verwendung in
Deutschland besonderen Beschränkungen unterworfen worden ist. Damit sind ihm auch solche erfindungsgemäße Verbindungen geringer Toxizität, deren therapeutische Indices etwas geringer, jedoch größer als
die aller anderen Vergleichssubstanzen sind, eindeutig überlegen.
1-Aminoadamantan hat keine baktericide (sondern nur viricide) Wirkung, weswegen die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer baktericiden
bo Wirkung mit dieser Verbindung nicht vergleichbar sind
(wobei sie natürlich ihr überlegen sind).
Auch treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Überempfindlichkeiten und keine individuellen Unverträglichkeiten auf.
Ö3G Ϊ42/Β8
Claims (1)
1. 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate
der allgemeinen Formel
S-X-R2
(D
S —R,
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