DE2251154B2 - 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2251154B2
DE2251154B2 DE2251154A DE2251154A DE2251154B2 DE 2251154 B2 DE2251154 B2 DE 2251154B2 DE 2251154 A DE2251154 A DE 2251154A DE 2251154 A DE2251154 A DE 2251154A DE 2251154 B2 DE2251154 B2 DE 2251154B2
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Description

worin
10
15
20
R2 die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet und
X für den n-Äthylenrest steht oder, im Falle daß R2 die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet, auch für den n-Propylenrest stehen kann und
Ri den Phenylrest bedeutet, oder, im Falle daß R2 die Diäthylaminogruppe darstellt und X für den Äthylenrest steht, auch für den n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest stehen kann,
sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.
2. {2-[jS-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-{p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methyljodid der Formel
H3C C2H5
\/ S—C—C—N
/ H2 H2 \ N = C C2H5
4(1
45
50
3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
4. Desinfektionsmittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel
H S
I Il
N-C
N=C
CH2
(BJ)
/Vs-R1
beziehungsweise sein Tautomeres der allgemeinen Formel
SH
N = C
N = C
CH2
(ID')
worin Ri wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in an sich bekannter Weise in Form eines Alkalimetallsalzes desselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-X-R2,
worin Hai für Halogen steht und R2 und X wie im Anspruch 1 festgelegt sind, umsetzt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene 3H-1,5-Benzodiazepinderivat in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz beziehungsweise in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.
Aus G. Ehrhart und H. Ruschig, Arzneimittel, Band 2 [1968], insbesondere Seiten 1371 bis 1395,1432 bis 1437, bis 1537 und 1542 bis 1545, sind baktericid und bakteriostatisch wirksame Verbindungen, beispielsweise 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) [Hexachlorophen] 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin [Ethacridin], M-Benzochinonamidinohydrazinthiosemicarbazon
[Ambazone] und 3-(5-Nitrofurfurylidenamino)-oxazolidin-2-on [FurazolidonJ bekannt; im selben Werk, insbesondere auf den Seiten 1746 bis 1756, sind auch viricid wirksame Verbindungen, beispielsweise 1-Aminoadamantan, beschrieben. Ihre therapeutischen
Indices in bezug auf bestimmte Bakterien lassen aber wegen zu geringer Wirkung und/oder zu hoher Tojrizität noch zu wünschen übrig. Analoges gilt für das bekannte antiseptische Mittel Formaldehyd (gegen Infektionen der Mund-Rachen-Höhle, wie Mandelentzündung [Tonsillitis], Rachenkatarrh [Pharyngitis], Mundhöhlenentzündung [Stomatitis] beziehungsweise Alveolarentzündung [Alveolitis]), welcher auch eine viricide Wirksamkeit aufweist
Ferner sind aus Journal of Organic Chemistry Band 29 [1964], Seiten 231 bis 233 ein Verfahren zur Herstellung von T-Chlor^-methylmercapto-S-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin durch Umsetzen von
Z-Chlor-lß-dihydro-S-phenyl-aH-M-benzodiazepin-2-thion mit Dimethylsulfat und aus Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 5 [1968], Seiten 609 bis 613 ein Verfahren zur Herstellung von 2,5.-Dihydro-3-(methylthio)-lH-2,4-benzodiazepinhydrojodid durch Umsetzen
mit Methyljodid beziehungsweise zur Herstellung von 2äA10-Tetrahydrothiazolo[3,2-bI2,4]benzo-
diazepin durch Umsetzen von 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2,4-benzodiazepin-3-thion und 1,2-Dibromäthan bekannt
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische, insbesondere baktericide und bakteriostatische, Wirkungen aufweisende neue 3H-1^-Benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. jo
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Gegenstand der Erfindung sind 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel phenyl)-3H-l,5-benzod!azepin}-methyljodid der Formel
S-X-R2
(D
R2 die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet und
X für den n-Äthylenrest steht oder, im Falle daß R2 die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet, auch für den n-Propylenrest stehen kann und
Ri den Phenylrest bedeutet, oder, im Falle daß R2 die Diäthylaminogruppe darstellt und X für den Äthylenrest steht, auch für den n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest stehen kann,
sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist {2-[ß-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenyIthio-
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel und Desinfektionsmittel, bestehend aus einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle therapeutische Eigenschaften. Vor allem haben sie überlegene baktericide und bakteriostatische Wirkungen, insbesondere gegen ein breites Spektrum von grampositiven Keimen, vielfach auch mit einer viriciden Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen den Grippevirus APR 8.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel
H S
I Il
N-C
40
4r>
CH2
(IH)
N = C
bzw. sein Tautomeres der allgemeinen Formel
50
SH
N = C
N = C
t>0
(HI')
S —
worin Ri wie oben festgelegt ist, in an sich bekannter Weise in Form eines Alkalimetallsalzes desselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HaI-X-R2,
worin Hal für Halogen steht und R2 und X wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene 3H-1,5-Benzodiazepinderivat in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz beziehungsweise in ein quaternäres. Ammoniumsalz überführt wird.
Die Einführung der Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen Formel -X-R2, in welcher R2 für den Dimethylamino- oder Diäthylaminorest steht und X wie oben festgelegt ist, in das Molekül der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt: Zunächst werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einer äquimolaren Menge Natriumhydrid vermischt und dann mit dem entsprechenden Dialkylaminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel Hai—X—R2, worin X und R2 wie vorstehend festgelegt sind und Hai Halogen bedeu-.tet, in einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol beziehungsweise Toluol, durch Erhitzen auf 40 bis 1300C während eines Zeitraumes von 5 bis 20 Stunden umgesetzt Nach dem Abfiltrieren des Natriumhalogenides und Entfernen des Lösungsmittels und etwaigen Dialkylaminoalkylhalogenidüberschusses durch Destillation unter vermindertem Druck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Basen und meistens in Form eines öligen Rückstandes erhalten und diese können durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel (im allgemeinen Petroläther oder Ligroin) gereinigt werden.
Zur Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren kann auf herkömmliche Verfahren zurückgegriffen werden. Analoges gilt für die Herstellung der quaternären Ammoniumsalze. Speziell zur Herstellung der letzteren kann die Base mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid in Aceton, Isopropanol oder Äthanol bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 15 bis 96 Stunden bis zur vollständigen Fällung umgesetzt werden. Einige quaternäre Ammoniumsalze können auch aus den wie vorstehend beschriebenen herstellbaren quaternären Methylammoniumjodiden hergestellt werden. Eine Verfahrensweise besteht in der doppelten Umsetzung zwischen dem quaternären Methylammoniumjodid und einem löslichen Silbersalz, beispielsweise Silbernitrat, wodurch das entsprechende quaternäre Methylammoniumnitrat erhalten wird. Eine andere Verfahrensweise besteht darin, daß eine Lösung eines quaternären Methylammoniumhalogenides durch eine Anionenaustauscherharzsäule in der OH-Form geleitet wird, wodurch das quaternäre Methylammoniumhydroxyd freigesetzt wird, welches mit der theoretischen Menge Säure neutralisiert wird.
Die für das obige Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 4-(p-Thiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepinthione der allgemeinen Formel
H S
I Il
N-C
bzw. ihre Tautomere
CH2
(IH)
N = C
(ΠΙ')
/V-S-R1
worin Ri wie oben festgelegt ist, können in der Weise hergestellt worden sein, daß eine Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel
R1- S—f Λ—C — C — C
worin Ri wie oben festgelegt ist, mit o-Phenylendiamin kondensiert wird. Zweckmäßigerweise wird dabei die Umsetzung der Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel II mit dem o-Phenylendiamin in der Wärme in einem polaren oder nicht polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Äthylalkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder auch Wasser, durchgeführt. Durch Entfernen des Wassers und Schwefelwasserstoffes bildet sich die Verbindung der allgemeinen Formel IH, welche schon den Benzodiazepinkern aufweist Wie bereits erwähnt, können diese Verbindungen in der tautomeren Form der allgemeinen Formel III' (beispielsweise in Gegenwart von NaH) vorliegen und aus dieser ergeben sich die erfindungsgemäßen 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate. Dieses Verfahren ist Gegenstand der als deutsche Offenlegungsschrift 22 65 242 offengelegten ausgeschiedenen deutschen Patentanmeldung P 22 65 242.2-44.
Von den als Ausgangsstoffe zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thione der allgemeinen Formel III be ziehungsweise ihrer Tautomere der allgemeinen Formel ΙΙΓ benötigten Benzoyldithioessigsäuren der allgemeinen Formel II, die auch in der tautomeren Form der l-Phenyl-3,3-dimercapto-2-propen-l-one der allgemeinen Formel ΙΓ vorliegen können, sind einige bekannt [C. Kelber - Ber.43, 1252 (1910); C. Reiber und Mitarbeiter — Ber. 45,137 (1912); A fhuillier und Mitarbeiter — Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959)]. Sie können durch Umsetzen des entsprechenden Acetophenones mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Natriumtert.-amylat hergestellt worden sein.
Das Gesamtformelschema der obigen Umsetzungen ist im folgenden wiedergegeben, wobei es sich beim Teil vor der gestrichelten Linie um die der Herstellung der Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens und beim Teil nach dieser gestrichelten Linie um das erfindungsgemäße Verfahren handelt.
O
-C-CH,
Natriumtert. amy'.at CS2
(ID NH2
~NH2 H S
I Il
N-C
r \
\ j
N = C (ΙΠ)
SH
O H -C-C = C
(ID
CH2
SH
N = C
N = C
CH2
S-R1
S-R1
(IH')
NaH Hal — X — R2
S-X-R2
N = C
CH2
N = C
S-R1
ίο
S-X-R2(CH3)"
Anionenaustauscher
OH-Form
HNO3 AgNO,
S-X-R2(CH3)
f V-S-R1
NOJ
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele 25 gesetzt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äthyläther näher erläutert zur Lösung kristallisierte das Produkt. Es wurde filtriert
und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 3,65 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 1500C.
Beispiel 1
|2-[j3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin|-hydrochlorid
Formell mit —Ri = —C6Hs
C2H5
— R2 = —N
C2H5
Analyse für C27H29N3S2 · HCl:
Berechnet: C 65,36, H 6,09, N 8,47, S 12,90%; gefunden: C 65,18, H 6,40, N 8,52, S 12,85%.
Beispiel 2
|2-fj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methyljodid
— X— = —C —C —
H2 H2
Es wurde eine Mischung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion,
0,50 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 200 cm3 Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluß so erhitzt, worauf während 5 Minuten 2,02 g in 5 cm3 Benzol gelöstes 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zugetropft wurden. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert, um das gebildete Natriumchlorid abzutrennen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft Das erhaltene öl wurde in Petroläther gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle filtriert Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft Der ölige Rückstand wurde unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg auf 50° C erhitzt um das überschüssige 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Diese Phase des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des /HN,N-Diäthylamino)-äthylchlorides im Produkt festgestellt wurde. Dann wurde das Öl in Isopropanol gelöst und Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zu-Formell mit —R, = —C6FI5
C2H5
— R2 = —N
C2H5
-X— = —C —C —
H2 H2
Es wurden zu einer Lösung von 5,93 g 2-[0-(N1N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 100 cm3 Isopropanol 2^55 g Methyljodid zugegeben. Die Mischung wurde 60 Stunden lang auf 20 bis 300C gehalten. Es wurde die Kristallisation des Produktes festgestellt Es wurde filtriert Ausbeute: 6,2 S (75°/° der Theorie); Schmelzpunkt: 161°C.
Analyse für C28H32N3S2]:
Berechnet: C 55,90, H 5,36, N 6,98, ] 21,10,
S 10,64%;
gefunden: C 55,72, H 53, N 7,11, ] 21,27,
S 10,73%.
Beispiel 3
{2Tj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-benzylbromid
Formell mit —R, = —C6H5
C2H5
-R2 = —N
C2H5
— X— = — C —C —
Analyse für
Berechnet: C 64,74, H 5,75, N 6,66, S 10,17%;
gefunden: C 64,71, H 5,94, N 6,77, S 10,21%.
Beispiel 4
j2-rj?-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methylnitrat
Formell mit —R, = —C6H5
-R2 = —N
C2H5
C2H5
Es wurde zu 0,918 g in 20 cm3 Isopropanol gelöstem 2-rj9-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin 0,427 g Benzylbromid zugegeben und das Ganze wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C stehengelassen. Am Ende der Reaktion wurde filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8 g (63% der Theorie); Schmelzpunkt: 134°C. äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinj-methyljodid in 80 cm3 Methanol und 20 cm3 Wasser durch die Kolonne geleitet, wobei das Eluat in einem von außen mit Eis gekühlten Behalter aufgefangen wurde. Eine Probe der aufgefangenen Lösung, welche das )2-fj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-methylhydroxyd oder anders ausgedrückt |2-[]3-(N-Methyl-N,N-diäthylammonium)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodi- azepinj-hydroxyd enthielt, wurde mit 0,01 η Salzsäure titriert. Ausbeute: 85% der Theorie. Danach wurde die übrige Lösung mit der theoretischen Menge Salpetersäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen. Es wurde ein weißes Produkt, weiches aus isopropanol umkristallisiert wurde, erhalten. Ausbeute: 100% der Theorie, bezogen auf das )2-[jS-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiopheny])-3H-l,5-benzodiazepin(-methylhydroxyd; Schmelzpunkt: 148 bis 1490C.
Analyse für C
Berechnet:
gefunden:
C 62,66, H 6,02, N 10,44%; C 62,39, H 5,74, N 10,30%.
jo B e i s ρ i e 1 5
|2-|j3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methyltartrathydrat
35 Formell mit —R, = -C6H5
C2H5
-R2 = —N
40
— X— = —C —C—
H2 H2
a) Es wurde zu einer Lösung von 0,16 g Silbernitrat in 8,5 cm3 Methanol bei 25°,C eine Lösung von 0,601 g j2-rjJ-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(pphenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-rnethyljodid in 6 cm3 Methanol zugegeben. Nach einigen Minuten wurde das gebildete Silberjodid abfiltriert, das Methanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und der gebildete weiße feste Stoff wurde auf einem Filter gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert Ausbeute: 0,46 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 149° C.
b) Es wurde eine 0,5 η Natronlauge durch eine Ko- bo lonne, in welche 10 cm3 eines Harzes mit vernetztem Polystyrolgerüst mit quaternären Ammoniumgruppen eingebracht worden sind, geleitet, bis die aufgefangene Lösung dieselbe Normalität wie die eingeführte Lösung aufwies, und es wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral waren. Danach wurde während etwa 3 Stunden eine Lösung von 1,2 g {2-Tj?-(N,N-Diäthylamino)-
C2H5
-X— = —C —C —
H2 H2
Es wurde eine 0,5 η Natronlauge durch eine Kolonne, in welche 10 cm3 eines Harzes mit vernetztem Polystyrolgerüst mit quaternären Ammoniumgruppen eingebrecht worden sind, geleitet, bis die aufgefangene Lösung dieselbe Normalität wie die eingeführte Lösung aufwies. Danach wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion der Waschwässer gewaschen. Anschließend wurde während etwa 3 Stunden eine Lösung von 1,2 g {2-rjJ-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-
4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methyljodid in 80 cm3 Äthanol und 20 cm3 Wasser durch die Kolonne geleitet, wobei das Eluat in einem von außen mit Eis gekühlten Behälter aufgefangen wurde. Eine Probe der aufgefangenen Lösung, weiche das
|2-Fj?-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenyIthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methylhydroxyd oder anders ausgedrückt j2-f^-(N-Methyl-N,N-diäthylammonium)-äthyIthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-hydroxyd enthielt, wurde mit 0,01 η Salzsäure
titriert. Ausbeute: 85% der Theorie. Danach wurde zum Eluat die theoretische Menge dl-Weinsäure zugegeben und die Lösung wurde 24 Stunden lang bei 20 bis 30° C stehengelassen. Daraufhin wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Isopropanol bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes von 58 bis 62°C kristallisiert. Ausbeute: 0,820 g (64% der Theorie).
Analyse für C28H32N3S2 · C4H5O6 · H2O:
Berechnet: C 59,88, H 6,11, N 6,53, S 9,94%;
gefunden: C 60,09, H 5,92, N 6,47, S 10,12%.
Beispiel 6
<2-|/?-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin > -monocitrat
Formell mit —R, = —C6H5
-R2 = —Ν N-CH3
— X— =
— C —C-
H2 H2
H)
15
Beispiel 7
<2-j^-[N-Methylpiperazino]-äthylthio|-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin > -monomethyljodid
Formel 1 mit —
-R3 = —N
C6H5
N-CH3
— X— =
— C —C-H3 H2
2Ci Es wurde zu einer Lösung von 0,486 g 2-JjJ-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 15 cm3 Isopropanol bei Raumtemperatur 0,14 g Methyljodid zugegeben. Nach 4 Tage langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde filtriert.
2") Ausbeute: 0,58 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt: 185° C.
Analyse für C
Berechnet:
gefunden:
C 55,41, H 5,29, N 8,91, ] 20,19.
S 10,20%;
C 55,15. H 5,53, N 8,64, J 19.97,
S 9,92%.
Es wurde eine Lösung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion in
200 cm3 wasserfreiem Benzol durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl umgesetzt. Nach erfolgter Salzbildung wurde während 10 Minuten eine Lösung von 2,47 g 2-[N-Methyl-piperazino]-l-chloräthan in 8 cm3 wasserfreiem Benzol zugetropft und das Ganze wurde noch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde aus Petroläther kristallisiert. So wurden 3,5 g (74% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85° C, welches aus der 2-{/?-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinbase bestand, erhalten.
Analyse für C28H30N4S2:
Berechnet: C 69,12, H 6,22, N 11,51, S 13,18%;
gefunden: C 68,90, H 6,51, N 11,46, S 13,03%.
Es wurden zu einer Lösung von 4,86 g dieses Produktes in 80 cm3 Isopropanol 1,92 g Citronensäure zugegeben und es wurde bis zur Erreichung einer flüssigen Lösung erhitzt Beim Kühlen kristallisierte das Citrat welches im Anschluß daran aus Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 5,5 g (81% der Theorie, bezogen auf die 2-{/?-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinbase); Schmelzpunkt: 174° C.
Analyse für C28H31)N4S2 - C6H8O7:
Berechnet: C 60,16, H 5,66, N 8,25%;
gefunden: C 59,96, H 5,88, N 8,69%.
Beispiel 8
<2-{/?-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin >-dimethyljodid
Formell mit —R, = —C6H5
-R2 = —N N-CH3
und
:— = —c—c-
H2 H2
Es wurde zu einer Lösung von 0,486 g 2-(/J-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 15 cm3 Aceton bei Raumtemperatur 0,426 g Methyljodid zugegeben. Nach 4 Tage langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde gekühlt und das ausgeschiedene Produkt wurde filtriert und aus wäßrigem Äthanol kristallisiert Ausbeute: 0,5 g (65% der Theorie); Schmelzpunkt: 177°C
Analyse für C30H36N4S2J2:
es Berechnet: C 46,76, H 4,71, N 7,27, J 32,94,
S 832%;
gefunden: C 46,86. H 4,85, N 7,09, ] 33,10,
S 832%.
Beispiel 9
{2-Tj'-Pyrro]idino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1 ,S-benzodiazepinJ-nydrochlorid
Formell mit —R1 = —C6H5
-R2 = —Ϊ
γ _ c f c
H2 H2 H2
IO
15
Beispiel 10
{2-[y-Pyrrolidino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin)-methyljodid
Formell mit —Ri= —C6H5
-R2 = —1
— X— = — C — C — C-H2 H2 H2
45
50
55
60
Es wurde zu 0,471 g 2-[y-Pyrrolidino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin in 10cm3 Isopropanol 0,213 g Methyljodid zugegeben und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Am Ende der Reaktion schied sich ein öl aus; das Lösungsmittel wurde abdekantiert und aus ihm kristallisierte ein Teil des Produktes au:*. Das in Isopropanol zerriebene öl wurde fest und es wurde filtriert Die Produkte wurden vereinigt und 2mal aus Äthanol kristallisiert Ausbeute: 032 g (52% der Theorie); Schmelzpunkt: Ϊ90 bis 191 °C.
Analyse für C29H32N3S2J:
Berechnet: C 56,76, H 5,25, N 6,85, S 10,45,
J 20,68%;
gefunden: C 56,90, H 5,14, N 6,72, S 10,25, ·
I 20,43%;
Es wurde zu 7,2 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion in 400 cm3 wasserfreiem Benzol 1 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in ÖJ zugegeben. Durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß wurde das Natriumsalz erhalten und dieses wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 4,42 g 1-Pyrrolidino-3-chlor-n-propan in 15 cm3 Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von 60°C/0,2 mm Hg erhitzt, um die Spuren von l-PyrroIidino-3-chlor-npropan zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in Petroläther gelöst und mit Kohle filtriert; das Lösungsmittel wurde wiederum abgedampft und der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, wobei mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert wurde. Durch Zugabe von Äthyläther schied sich das Hydrochlorid aus, welches aus Isopropanol kri- js stallisiert wurde. Ausbeute: 5,6 g (55% der Theorie); Schmelzpunkt: 176° C.
Analyse für C28H29N3S2 · HCl:
Berechnet: C 66,19, H 5,95, N 8,27, Cl 6,98, ■»<>
S 12,61%;
gefunden: C 65,92, H 6,00, N 8,15, Cl 733,
S 12,51%.
Beispiel 11
)2-[j'-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiopheny!)-3H-1,5-benzodiazepinl-citrat
Formell mit —R, = —C6H5
C2H5
-R2 = —N
C2H5
— X— = —C — C — C —
H2 H2 H2
Es wurde zu einer Lösung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-13-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion in 200 cm3 Benzol 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2,02 g 1 -Chlor-3-(diäthylamino)-n-propan umgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C/0,2 mm Hg erhitzt, und das als Rückstand verbliebene öl wurde noch durch Verteilung im Gegenstrom unter Verwendung von n-Butanol und Wasser gereinigt. Die Trennung wurde durch Dünnschichtchromatographie mit Silicagel unter Verwendung von mit Wasser gesättigtem Butanol und Essigsäure als Lösungsmittel kontrolliert, wobei die Flecken mit Kaliumjodbismutat entwikkelt wurden. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde in 120 cm3 Isopropanol gelöst, zur Lösung wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben, und es wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen schied sich ein öl aus, welches aus Äthylacetat kristallisiert wurde. Aus dem Isopropanol schied sich durch weiteres Kühlen weiteres Produkt, welches aus Äthylacetat kristallisiert und mit dem vorherigen Teil vereinigt wurde, aus. Gesamtausbeute: 4,3 g (65% der Theorie); Schmelzpunkt: 114 bis 1150C.
Analyse für C28HnN)S2 ■ C6H8O7
Berechnet: C 61,33, H 5,90, N 6,31, S 9,63%;
gefunden: C 61,05, H 5,55. N 6,27, S 9,78%.
030 142/88
Beispiel 12
j2-[y-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-methyljodid
Formell mit —Ri = —C6H5
C2H5
-R2 = —N
C2H5
—X— = — C —C —C —
H2 H2 H2
30
Beispiel 13
j2-[j>-(N,N-Dimethylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-hydrochlorid
Formell mit —Ri = —C6H5
CH3
-R2 = —N
CH3
— X— = —C —C —C —
H2 H2 H2
Es wurden 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion in 200 cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriumsalz überführt und danach durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,824 g y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylchlorid in 7 cm3 Benzol umgesetzt. Es wurde in der Wärme filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C/0,2 mm Hg erhitzt, um das überschüssige y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in der Kälte mit Petroläther erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, und es wurde mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert. Durch Zugabe von Äthyläther schied sich das Hydrochlorid aus, welches
10
15
Es wurden 2,4 g in 80 cm3 Aceton gelöstes 2-[y-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)- 3H-l,5-benzodiazepin 4 Tage lang bei 20 bis 25°C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,15 g (69% der Theorie); Schmelzpunkt: 1740C. Die Substanz kristallisierte aus wasserfreiem Äthanol.
Analyse für C29H34N3S2J:
Berechnet: C 56,58, H 5,57, N 6,83, S 10,42,
J 20,620/0;
gefunden: C 56,73, H 5,95, N 6,80, S 10,65,
J 20,89%.
aus Isopropanol kristallisiert wurde. Ausbeute: 2,75 g (57% der Theorie);
Schmelzpunkt: 111 bis 112° C.
Analyse für C26H27N3S2 - HCl:
Berechnet: C 64,77, H 5,85, N 8,72, Cl 735,
S 1330%;
gefunden: C 64,43, H 6,11, N 8,56, Cl 7,43,
S 13,11%.
Beispiel 14
{2-[y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinf-methyrjodid
Formell mit —R, = —C6H5
CH3
-R2 = —N
CH3
und
—X— C —C —C —
H2 H2 H2
45 Es wurden 2,34 g in 20 cm3 Aceton gelöstes 2-[y-(N,N-Dimethylamino)-n-prcpylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin 4 Tage lang bei 20 bis 25° C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und es wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,59 g (84% der Theorie); Schmelzpi-nkt: 200° C.
Analyse für C27H30N3S2J:
Berechnet: C 55,19, H 5,15, N 7,15, S 10,91,
J 21,60%;
gefunden: C 54,81, H 5,33, N 6,93, S 10,74,
J 22,00%.
Beispiel 15
2-[j3-Pyrrolidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
Formell mit —R, C6H5
50 -R2 - -
und
— X— =
-C-C-H2 H2
Es wurde zu 3,6 g in 200 cm3 wasserfreiem Benzol gelöstem 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion 0,5 g einer 50%igen Suspension
to von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das Natriumsalz, welches sich durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß bildete, wurde durch 10 Stunden ianges Erhitzen unter Rückfluß mit 2 g in 7 cm3 Benzol gelöstem /3-Pyrrolidino-äthylchlorid umgesetzt. Am
b5 Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das überschüssige /J-Pyrrolidino-äthylchlorid wurde mittels einer Ölpumpe (2 Stunden bei 60°C/l mm Hg und 30 Minuten
bei 80°C/l mm Hg) entfernt Das als Rückstand verbliebene öl wurde aus Petroläther kristallisiert und filtriert Ausbeute: 3,4 g (74% der Theorie), Schmelzpunkt: 82° C
Analyse für'
Berechnet: C 70.86, H 5,95, N 9,18%;
gefunden: C 70,56. H 6,04, N 9,31%.
Beispiel 16
{2-[ß-Pyrrolidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-methyljodid
Formell mit —Ri = —CtH
6H5
-R2 - -
und
— X— =
— C —C-
H2 H2
Es wurden 2,3 g 2-TJi-PyrroIidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin in 12 cm3 Aceton gelöst und 4 Tage lang bei 20 bis 25°C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt Am Ende der Reaktion wurde gekühlt filtriert und aus 95%igem Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 2,2 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 191°Q
Analyse für C28H30N3S2J:
Berechnet: C 56,08, H 5,04, N 7,01, S 10,70,
J 21,17%;
gefunden: C 56,15, H 5,15, N 6,76, S 10,47,
J 21,49%.
Beispiel 17
{2-rj?-(N,N-Dimethylamino)-äihylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-cur at
Formell mit —R, = —C6H5
CH3
-R2 = —N
CH3
und
25
γ _ c1 c
H2 H2
Es wurden 3,6 g in 200 cm3 wasserfreiem Benzol gelöstes 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion zu 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Ol zugegeben. Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,61 g 0-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid in 7 cm3 Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das überschüssige j3-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid wurde mittels einer ölpumpe (2 Stunden bei 65°C/0,2 mm Hg) entfernt und das als Rückstand verbliebene öl wurde in der Kälte mit Petroläther
io
15
20 erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil entfernt wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 240 cm3 warmem Isopropanol gelöst und zur Lösung wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde gekühlt und das so erhaltene Produkt wurde abfiltriert und aus lsopropanol kristallisiert Ausbeute: 3,66 g (59% der Theorie); Schmelzpunkt: 78° C
Analyse für C2SH25N3S2 · C6H8O7:
Berechnet: C 59,69, H 5,33, N 6,74, S 10,38%;
gefunden: C 59.63, H 5,63, N 6,46, S 10,09%.
Beispiel 18
j2^jJ-(N,N-Dimethylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-kenzodiazepinf-metnyljodid
Formell mit —R1 = —C6H5
-R2 = —N
CH3
CH3
JO
35
40
45
— X —C —C —
H2 H2
Es wurden zu einer Lösung von 2,16 g 2-[/J-(N1N-Dimethylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 80 cm3 Isopropanol 1,06 g Methyljodid zugegeben und es wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,3 g (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 2000C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.
Analyse für C26H28N3S2J:
Berechnet: C 54,45, H 4,92, N 7,33, S !1,18,
J 22,13%;
gefunden: C 54,34, H 5,06, N 7,31, S 11,31,
J 22,48%.
Beispiel 19
2-[/?-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin
Formeil mit —R, = —C6H5
-R2 = _N
X —
— C —C-
H2 H2
Es wurden 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion in 200cm3 wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriumsalz überführt und dann durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2,015 g jS-Piperidino-äthylchlorid in 7 cm3 Benzol umgesetzt. Es wurde warm filtriert, das
s wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde 2 Stunden lang auf 65°C/0,2 mm Hg erhitzt, um das überschüssige 0-Piperidino-äthylchlorid zu entfernen. Es wurde ein Öl erhalten, welches aus Ligroirt kristallisiert wurde. Ausbeute: 3,4 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt: 78° C.
10
Analyse für
Berechnet: C 713, H 6,20, N 8,91, S 13,60%;
gefunden: C 71,45, H 6,34, N 8,91, S 13,80%.
Das Hydrochiorid wurde in der Weise hergestellt, daß eine isopropanolische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff schwach angesäuert wurde. Die Substanz kristallisierte aus Isopropanol mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 1450C.
Analyse für C28H29N3S2 · HCl · H2O:
Berechnet: C 63,92, H 6,13, N 7,99, Cl 6,74,
S 12,19, H2O 3,42%;
gefunden: C 64,09, H 6,60, N 7,76, Cl 6,74,
S 11,98, H2O 333%.
B e i s ρ i e 1 20
{2-[/?-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-methyljoilid
Formell mit —R, = —C6H5 benzodiazepin-2-thion durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriurasalz überführt und danach durch ?0 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2^45 g in 7 cm3 Äthyläther gelöstem 0-Morpholino-äthylchlorid umgesetzt Die Lösung wurde warm filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und die 0-Morpholino-äthylchloridspuren wurden mittels einer ölpumpe (2 Stunden bei 65°C/0,02 mm Hg) entfernt Das so erhaltene Öl wurde in 160 cm3 Isopropanol gelöst und es wurde mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert Der gebildete Niederschlag wurde aus Isopropanol kristallisiert Ausbeute: 3,7 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt: 215°C.
Analyse für C27H27N3OS2 · HCl:
Berechnet: C 63,57, H 5,53, N 8,23, Cl 6,95,
S 12^7%;
gefunden: C 63,77, H 5,77, N 8,26, C! 7,30,
S 12,24%.
Beispiel 22
-R2 = —N
30
und
ν — c c
H2 H2
Es wurden zu 1,97 g in 64 cm3 Aceton gelöstem 2-[ß-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin 3,5 g Methyljodid zugegeben und die Lösung wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C stehengelassen. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 1,9 g (74% der Theorie); Schmelzpunkt: 1800C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.
An^ySeIUrC29H32N3S2J:
Berechnet: C 56,71, H 5,25, N 6,84 S 10,44,
J 20,66%;
{2-[jS-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-methyljodid
Formell mit —R1 = —C6H5
-R2 =
und
— X— = —C —C —
H2 H2
gefunden: C 56,82, H 5,51/N 6,78, S 10,14,
J 21,02%.
Beispiel 21
|2-[0-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-hydrochlorid Es wurden 2,36 g in 120 cm3 Aceton gelöste 2-[ß-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyI)-3H-l,5-benzodiazepinbase 4 Tage lang bei 20 bis 25° C mil 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,52 g (82% der Theorie); Schmelzpunkt: 1730C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.
Formell mit —R,
-R2 = —N
—C6H5
Analyse für C28H30N3OS2J:
Berechnet: C 54,63, H 4,91, N 6,83, S 10,42,
J 20,62%;
gefunden: C 54,48, H 5,08, N 6,44, S 10,38,
J 21,07%.
und
— X— = —C —C —
H2 H2
Es wurden 3,6 g in 200 cm3 wasserfreiem Äthyläther gelöstes 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,5-In den folgenden Tabellen Ia und Ib sind die physikalischchemischen Daten von anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, die in analoger Weise wie in den obigen Beispielen hergestellt worden sind, zusammengestellt.
Tabelle la HCl 23 -Ri 22 51 154 R2 (D S —R, C2H5 -X- 24 Schmelzpunkt
in 0C
Ausb'eule
in % der
Theorie
Q Y -R2 —N
\
C2H5
CH3J CHj —n-C3H7 CjH5
— N
\
C2H5
— C —C —
Hj H2
136 63
C2H5
— N
\
C2H5
Citrat —n-C3H7 CjH5 — C —C —
H2 H2
Zur Kristallisation
verwendetes
Lösungsmittel
186 76
OC — N
C2H5
CH3J — ISO-C3H7 C2H5
— N
\
C2H5
— C —C —
H2 H2
Äthylacetat 116 40
Verbindung
Nr.
Base C2H5
-ISO-C3H7 —N
C2H5
— C —C —
Hj Hj
Äthanol 199 bis 200 71
23 CH3J — n-C„H9 -NG Q Q
H2 H2
42 68
CH3NO3 C2H5
—N
C2H5
Äthylacetat
24 CH3NO3 —n-C4H, CH3 Q Q
H2 H2
177 65
-C6H5 —N
CH3
—c—c—c—
Hj H2 H2
Äthanol 173 bis 174
25 CH3NO3 -C6H5 —c—c—c—
H2 H2 H2
Isopropanol 149 bis 150
26 -C6H5 —c—c—c—
H2 H2 H2
Äthanol 172
27 Isopropanol
Isopropanol
28
29 Isopropanol
30
31
Fortsetzung
26
Verbindung Nr.
-R1
— X —
Zur Kristallisation Schmelzpunkt Ausbeute verwendetes in 0C in % der
Lösungsmittel Theorie
32 CH3NO3 -C6H5
33 CH3NO3 -C6H5
— N
CH3
CH3
— C — C— H2 H2
— C — C— H2 H2
Isopropanol
Isopropanol
34 CH3NO3 -C6H5
c—c—
H2 H2
Isopropanol
35 CH3NO3 -C6H5
N O —C — C— Isopropanol
— H2 H2
149
36 CH3NO3 — n-C„H, C2H5
—N
C2H5
— C — C— Isopropanol
H2 H2
37 CH3NO3 —n-C3H7
—N
C2H
2n5
C2H5
— C — C— Isopropanol
H2 H2
157
38 CH3NO3 —4-S—iso-C3H7 —N C2H5
C2H5
— C — C — Isopropanol
H2 H2
174
Tabelle Ib -HCl Berechnet H N S J Gefunden H N S J
Ver- Formel CH3J C in% in% in% (bezie C in% in % in% (bezie
DUl-
dune
- C6H8O7 in% hungs in% hungs
Nr. CH3J weise ta. weise Cl,
wenn*)) wenn*))
CH3J Ul % in %
638 9,09 1338 7,67«) 632 932 1331 739·)
62^8 6,04 7,40 1130 2236 6230 532 7,61 1136 22,62
23 C24H31N3S2 5230 636 630 1038 5235 6,46 631 10,06
24 C24H31N3S2 5832 6,04 7,40 1130 2236 58,08 536 7,11 1139 2239
25 C24H31N3S2 5230 736 936 1438 52,48 735 938 14,60
26 C24H31N3S2 683 6^4 7,22 11,03 2132 68,47 6,42 631 1134 22,02
27 C25H33N3S2 53,70 5332
28 C25H33N3S2
Fortsetzung der Tabelle Ib
Ver Formel Berechnet H N Gefunden H N
bin
dung
C in % in o/o C in % in %
Nr. in % 5,88 10,21 in % 5,92 10,07
29 C28H29N3S2 · CH3NO3 63,48 6,23 10,17 . 63,24 6,23 9,90
30 C28H3IN3S2 · CH3NO3 63,25 5,78 10,82 63,31 6,22 10,60
31 C26H27N3S2 · CH3NO3 62,05 5,65 10,82 61,88 5,35 10,72
32 C27H27N3S2 - CH3NO3 62,90 5,55 11,01 62,70 5,75 10,88
33 C25H25N3S2 · CH3NO3 61,39 5,88 10,21 61,25 6,02 10,29
34 C28H29N3S2 · CH3NO3 63,48 5,49 10,17 63,52 5,58 10,16
35 C27H27N3OS2 · CH3NO3 61,07 7,02 61,06 6,94 10,78
36 C25H33N3S2 · CH3NO3 60,43 6,81 11,14 60,09 6,77 11,37
37 C24H3IN3S2 · CH3NOi 59,73 6,81 11,14 59,53 6,69 10,60
38 C24H3IN3S2 · CH3NO3 59,73 59,20
Das in obigen Beispielen als Ausgangssubstanz verwendete 4-{p-Phenylthk>phenyl)-1,3-dihydro-2 H-1,5-benzodiazepin-2-thion (Formel III mit -Ri=-CeHs) ist wie folgt erhalten worden:
Es wurde 50 cm1 einer auf 15° C gekühlten molaren benzolischen Lösung von Natriumtert-amylat während 2'/2 Stunden eine Lösung von 5,7 g 4-Acetyldiphenylsulfid in 6 cm* Benzol und 1,90 g Schwefelkohlenstoff zugetropft Nach Beendigung dieses Arbeitsganges wurde die Mischung 30 Minuten lang auf 15°C gehalten und danach in Eiswasser eingegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und entfernt. Die wäßrige Lösung wurde 2mal mit Äthyläther gewaschen, welcher dann entfernt wurde. Es wurde gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure in der Kälte angesäuert Das erhaltene Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde in einem Exsikkator über NaOH und P2O5 getrocknet. Ausbeute: 7,15 g (94% der Theorie); Schmelzpunkt: 900C
Analyse für Ci5Hi2OS3:
Berechnet: C 59,21, H 3,98, S 31,50%; gefunden: C 58,89, H 4,22, S 31,52%.
25
Dann wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin, 20 cm3 Toluol und 3,04 g wie vorstehend beschrieben erhalten 4-(PhenyIthio)-benzoyldithioessigsäure 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Es wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (51% der Theorie); Schmelzpunkt: 229 bis 2300C.
Analyse für C21H16N2S2:
Berechnet: C 69,99, H 4,48, N 7,77, S 17,76%; gefunden: C 69,85, H 4,68, N 7,53, S 17,51%.
In den folgenden Tabellen II und III sind die physikalisch-chemischen Daten von weiteren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II zur Herstellung von Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens beziehungsweise von weiteren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III des erfindungsgemäßen Verfahrens zusammengestellt
Tabelle II
R1-S
A \. Il I
Ri-S—<f >—C— C = C
-Ri Zur Kristalli Schmelz Formel Berechnet S Gefunden S
sation verwen punkt in% in %
detes Lösungs ui°C C H C H
mittel in % in % in % in %
-n-C3H7
-ISO-C3H7
-11-C4H9
Äthyläther Äthyläther Äthyläther
92 Ci2H14OS3
102 Ci2H14OS3
96 C13Hi6OS3
53,29 5,22 35,57 53,55 5,00 35,73 533 5,22 35,57 53,50 5,12 35,32 54,89 5,67 33,82 54,99 5,29 33,74
Tabelle Hl
(ΠΙ)
-R1 Zur Kristalli Schmelz- Formel Berechnet N S Gefunden N S
sation verwen Dunkt in % in % in% in %
detes Lösungs in "C C H 8,58 19,61 C H 8,45 19,36
mittel in % in % 8,58 19,61 in % in % 830 19,70
-n-C3H7 Isopropanol 196 C18H18N2S2 66,24 5,56 8,23 18,80 6630 5,42 8,09 18,91
—1S0-C3H7 Äthylacetat 201 C18H18N2S2 66,24 5,56 6536 5,24
-11-C4H9 Äthylacetat 184 QgH2ON2S2 67,04 5,92 67,17 533
Es wurden folgende Untersuchungen der pharmakologischen Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen und anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen gleicher Wirkungsrichtung durchgeführt.
Bakterieide Wirksamkeit
Es wurde die baktericide beziehungsweise bakteriostatische Wirksamkeit von einigen erfindungsgemäßen
2- Aminoalkylthip-4-(p-thiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I auf die folgenden Mikroorganismen geprüft: Escherichia coli 100, Bacillus subtilis ATCC 9466 und Micrococcus pyogenes SG-511, die in einem Gelatinenährboden gezüchtet wurden, sowie Streptococcus pyogenes A88, der in einem Gelatinenährboden vom Typ »brain heart infusion agar« unter Zusatz von 5% defibriniertem Meerschweinchenblut gezüchtet wurde. Die Ergebnisse wurden nach einer 18stündigen Bebrütung bei 35 bis 37°C ermittelt. In der folgenden Tabelle IV sind die aktiven MindestkonzerUrationen, das heißt die Konzentrationen, die nötig sind, um das Wachstum der Bakterien zu hemmen, der geprüften Verbindungen in μg/cm3 zusammengestellt.
Viricide Wirksamkeit
Vertragene Höchstdosis (MTD) bei Embryonen
enthaltenden Eiern
Die Verbindungen wurden in auf einen pH-Wert von 7,2 gepufferter Salzlösung mit einem Gehalt an 500 internationalen Einheiten Penicillin G und 0,5 g
25
30 Streptomycin/cm3 gelöst. Es wurden abnehmende Dosen von jeder in 0,1 cm3 gelösten Verbindung in die Allantois beziehungsweise den Harnsack eingeimpft. Jede Dosis wurde in 3 Embryonen enthaltende 9 Tage alte Eier eingespritzt. Die höchste Dosis, welche innerhalb 3 Tage keine Sterblichkeit hervorrief, wurde als die vertragene Höchstdosis (MTD) festgelegt
Verfahren zur Bestimmung der Wirkung gegen Viren
Es wurden 9 Tage alte Embryonen enthaltende Leghornhenneneier und der Grippevirus A [Allantoisflüssigkeit mit einem Gehalt an 108 bis 109EID50 (EID = mittlere Eierinfektionsdosis beziehungsweise mittlere Eier ansteckende Dosis) Eiern angepaßtem PR8-Stamm] verwendet.
Versuche bezüglich der Virentötung
Für jede Dosis wurde die Hälfte der vertragenen Höchstdosis (0,5 MTD) \r. 10 cm3 gepufferter Salzlösung gelöst zu 102 EID95, 103 EID95 beziehungsweise 104 EID95 zugegeben und die 3 Lösungen wurden 1 Stunde lang in Wasserbädern bei 37°C gehalten. Dann
■15 wurde der Allantoissack von 5 Eiern (für jede Dosis) mit 0,1 cm3 jeweils einer der bebrüteten Lösungen geimpft.
Ermittlung der Wirksamkeit
Die Eier wurden 48 Stunden lang bei 35° C und dann 10 Stunden lang bei 4° C gehalten und schließlich auf die Gegenwart von Hämoagglutinin beziehungsweise Blutagglutinin geprüft
Die Ergebnisse dieser Versuche sind ebenfalls in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt
Tabelle IV
Verbin dung Beispiel Nr.
Salz
Hemmwirkung gegen Bakterien Aktive Mindestkonzentration in μg/cm3 E. coli B. subtilis M. pyogenes S. pyogenes
Viricide" Wirksamkeit
MTD*)
in
μΜοΙ/ΕΊ
APR8-Virus11)
Toxizität
Peroraler Lp5o-Wert bei Mäusen
CH3J
C6H5CH2Br
Citrat
CH3J
23*)
1,25*) 0,625*) 2^·) 1,25') 0,625»)
5·)
03
03
20
0,15
>3 >3
>3000 2000
>3000 1500
Fortsetzung
Verbin dung
Salz
Hemmwirkung gegen Bakterien Aktive Mindestkonzentration in μg/cm3
32
Viricide Wirksamkeil
Bei E coli B. subtilis M. pyogenes S. pyogenes MTD*)
spiel in
Nr. μΜοΙ/Ei
10 CH3J 160*) 10*) 2^*) 10*)
11 Citrat 5·) 5*) 03
12 CH3J 5·) U5·) 5*) 0,015
13 HCl 5*) 1,25·) 1,25
14 CH3J 1-25*) U5·) 0,15
16 CH3J 1,25*) U5·) 0,6
18 CH3J 5") U5·) 03
20 CH3J 1,25*) 1,25*) 0,6
22 CH3J 5*) U5·) 0,15~
24 CH3J 10*) 1,25*) 1,25*) 1,25*)
26 CH3J 40*) 5*) 5*) 5*)
28 CH3J 1(H5) 2,5*) 2,5*) 2,5*)
Formaldehyd 80») 40·) 20*)
(in flüssigem Medium)
2^'-Methylen-bis-(3,4,6-tri- 40*) 0,039*) 0,039*) 0,039*)
chlorphenol) [Hexachlorophen] 80*) 0,078*) 0,625*) 0,018*)
2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin 20*) 5") 20*) U5*)
[Ethacridin] 20*) 40*) 160*) 10*)
1,4-Benzochinonamidinohydrazin- 40») 1.25·) 0,039*)
thiosemicarbazon [Ambazone] 80*) 2,5*) 10*) 0,0045*)
3-(5-Nitrofurfurylidenamino)- 2,5·) 0,62*) 1,25*) 5·)
oxazolidin-2-on [Furazolidon] 2,5*) 0,156*) 1,25*) 2.5*)
APR8-Virusb)
Toxizität
Peroraler LDso-Wen bei Mäusen
3
1
>3
3
2
2
>4
2
2000
3000
3000
2000
1200
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
>3000
1550
*) Im flüssigen Medium
Tryptic-Sojabrühe der Zusammensetzung
17 g Pankreasverdauungsprodukt von Casein [Arzneibuch der USA] (Bactotrypton),
3 g Sojabohnenpepton (Bactosoyton),
2,5 g Bactodextrose,
5 g Natriumchlorid und
2,5 g Dinatriumphosphat.
Im Zeitpunkt der Verwendung zur Untersuchung wird diese in Wasser dispergiert. und zwar in einer Menge von 30 g/l. Δ) Im festen Medium
Bacto-Tryptic-Soja-Agar der Zusammensetzung
15 g Pankreasverdauungsprodukt von Casein [Arzneibuch der USA] |Bactotrypton(,
5 g Sojabohnenpepton (Bactosoyton),
5 g Natriumchlorid und 15 g Bactoagar. Mit Wasser auf 1000 cm' aufgefüllt.
") Vertragene Höchstdosis (MTD).
b) Die Zahlen stellen die Differenz zwischen log EID95 der Blindversuchseier
wobei EID Eierinfektionsdosis ist.
und log EID95 der behandelten Eier dar.
Aus den obigen Versuchsergebnissen geht die überlegene baktericide Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der der Vergleichssubstanzen hervor. Die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nämlich jeweils in bezug auf mindestens 1 untersuchte Bakterienart, meistens mehr als 1 untersuchte Bakterienart, zum Teil alle untersuchten Pakterienarten, höher als die der Vergleichssubstanzen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen vielfach auch noch eine bedeutende viricide Wirkung aufweisen.
Was die Vergleichssubstanz 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) [Hexachlorophen] betrifft, ist dieses zwar gegen mehrere Bakterien sehr wirksam, seine Toxizität ist aber so groß, daß seine Verwendung in Deutschland besonderen Beschränkungen unterworfen worden ist. Damit sind ihm auch solche erfindungsgemäße Verbindungen geringer Toxizität, deren therapeutische Indices etwas geringer, jedoch größer als
die aller anderen Vergleichssubstanzen sind, eindeutig überlegen.
1-Aminoadamantan hat keine baktericide (sondern nur viricide) Wirkung, weswegen die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer baktericiden
bo Wirkung mit dieser Verbindung nicht vergleichbar sind (wobei sie natürlich ihr überlegen sind).
Auch treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Überempfindlichkeiten und keine individuellen Unverträglichkeiten auf.
Ö3G Ϊ42/Β8

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
S-X-R2
(D
S —R,
DE2251154A 1971-10-19 1972-10-19 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2251154C3 (de)

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