DE2251154B2

DE2251154B2 - 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2251154B2
Application number: DE2251154A
Authority: DE
Inventors: Ludwig Dr. Degen; Elena Prof. Massarani; Dante Dr. Nardi
Original assignee: Recordati Sa Chemical And Pharmaceutical Co Lugano (schweiz)
Current assignee: Recordati Sa Chemical And Pharmaceutical Co Lugano (schweiz)
Priority date: 1971-10-19
Filing date: 1972-10-19
Publication date: 1980-10-16
Also published as: SE393983B; CA975770A; NL147141B; IL40563A0; IL40563A; JPS5616788B2; DE2265242C2; BE790224A; DE2251154C3; ES407722A1; YU249472A; DE2251154A1; DK143800C; US3933793A; FR2157890A1; NL7214034A; AT321922B; IE37514B1; NO138113B; IE37514L

Description

worin

10

15

20

R₂ die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pyrrolidino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeutet und

X für den n-Äthylenrest steht oder, im Falle daß R₂ die Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Pyrrolidinogruppe bedeutet, auch für den n-Propylenrest stehen kann und

Ri den Phenylrest bedeutet, oder, im Falle daß R₂ die Diäthylaminogruppe darstellt und X für den Äthylenrest steht, auch für den n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylrest stehen kann,

sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.

2. {2-[jS-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-{p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methyljodid der Formel

H3C C2H5

\/ S—C—C—N

/ H₂ H₂ \ N = C C₂H₅

4(1

45

50

3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.

4. Desinfektionsmittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel

H S

I Il

N-C

N=C

CH₂

(BJ)

/Vs-R₁

beziehungsweise sein Tautomeres der allgemeinen Formel

SH
N = C

N = C

CH₂

(ID')

worin Ri wie im Anspruch 1 festgelegt ist, in an sich bekannter Weise in Form eines Alkalimetallsalzes desselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-X-R₂,

worin Hai für Halogen steht und R₂ und X wie im Anspruch 1 festgelegt sind, umsetzt, worauf man gegebenenfalls das erhaltene 3H-1,5-Benzodiazepinderivat in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz beziehungsweise in ein quaternäres Ammoniumsalz überführt.

Aus G. Ehrhart und H. Ruschig, Arzneimittel, Band 2 [1968], insbesondere Seiten 1371 bis 1395,1432 bis 1437, bis 1537 und 1542 bis 1545, sind baktericid und bakteriostatisch wirksame Verbindungen, beispielsweise 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) [Hexachlorophen] 2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin [Ethacridin], M-Benzochinonamidinohydrazinthiosemicarbazon
[Ambazone] und 3-(5-Nitrofurfurylidenamino)-oxazolidin-2-on [FurazolidonJ bekannt; im selben Werk, insbesondere auf den Seiten 1746 bis 1756, sind auch viricid wirksame Verbindungen, beispielsweise 1-Aminoadamantan, beschrieben. Ihre therapeutischen

Indices in bezug auf bestimmte Bakterien lassen aber wegen zu geringer Wirkung und/oder zu hoher Tojrizität noch zu wünschen übrig. Analoges gilt für das bekannte antiseptische Mittel Formaldehyd (gegen Infektionen der Mund-Rachen-Höhle, wie Mandelentzündung [Tonsillitis], Rachenkatarrh [Pharyngitis], Mundhöhlenentzündung [Stomatitis] beziehungsweise Alveolarentzündung [Alveolitis]), welcher auch eine viricide Wirksamkeit aufweist

Ferner sind aus Journal of Organic Chemistry Band 29 [1964], Seiten 231 bis 233 ein Verfahren zur Herstellung von T-Chlor^-methylmercapto-S-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin durch Umsetzen von

Z-Chlor-lß-dihydro-S-phenyl-aH-M-benzodiazepin-2-thion mit Dimethylsulfat und aus Journal of Heterocyclic Chemistry, Band 5 [1968], Seiten 609 bis 613 ein Verfahren zur Herstellung von 2,5.-Dihydro-3-(methylthio)-lH-2,4-benzodiazepinhydrojodid durch Umsetzen

mit Methyljodid beziehungsweise zur Herstellung von 2äA10-Tetrahydrothiazolo[3,2-bI2,4]benzo-

diazepin durch Umsetzen von 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2,4-benzodiazepin-3-thion und 1,2-Dibromäthan bekannt

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische, insbesondere baktericide und bakteriostatische, Wirkungen aufweisende neue 3H-1^-Benzodiazepinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Desinfektionsmittel sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung zu schaffen. jo

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Gegenstand der Erfindung sind 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel phenyl)-3H-l,5-benzod!azepin}-methyljodid der Formel

S-X-R₂

(D

sowie ihre Salze mit Säuren und quaternären Ammoniumsalze.

Eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist {2-[ß-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenyIthio-

Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel und Desinfektionsmittel, bestehend aus einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen, vorgesehen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben nämlich wie bereits erwähnt wertvolle therapeutische Eigenschaften. Vor allem haben sie überlegene baktericide und bakteriostatische Wirkungen, insbesondere gegen ein breites Spektrum von grampositiven Keimen, vielfach auch mit einer viriciden Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Viren, insbesondere gegen den Grippevirus APR 8.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion der allgemeinen Formel

H S

I Il

N-C

40

4^r>

CH₂

(IH)

N = C

bzw. sein Tautomeres der allgemeinen Formel

50

SH

N = C

t>0

(HI')

S —

worin Ri wie oben festgelegt ist, in an sich bekannter Weise in Form eines Alkalimetallsalzes desselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-X-R₂,

worin Hal für Halogen steht und R2 und X wie oben festgelegt sind, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls das erhaltene 3H-1,5-Benzodiazepinderivat in an sich bekannter Weise mit einer Säure in ein Salz beziehungsweise in ein quaternäres. Ammoniumsalz überführt wird.

Die Einführung der Dialkylaminoalkylgruppe der allgemeinen Formel -X-R₂, in welcher R₂ für den Dimethylamino- oder Diäthylaminorest steht und X wie oben festgelegt ist, in das Molekül der Verbindungen der allgemeinen Formel III wird zweckmäßigerweise wie folgt durchgeführt: Zunächst werden die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einer äquimolaren Menge Natriumhydrid vermischt und dann mit dem entsprechenden Dialkylaminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel Hai—X—R2, worin X und R₂ wie vorstehend festgelegt sind und Hai Halogen bedeu-.tet, in einem Lösungsmittel, wie Äthyläther, Benzol beziehungsweise Toluol, durch Erhitzen auf 40 bis 130⁰C während eines Zeitraumes von 5 bis 20 Stunden umgesetzt Nach dem Abfiltrieren des Natriumhalogenides und Entfernen des Lösungsmittels und etwaigen Dialkylaminoalkylhalogenidüberschusses durch Destillation unter vermindertem Druck werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I als freie Basen und meistens in Form eines öligen Rückstandes erhalten und diese können durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel (im allgemeinen Petroläther oder Ligroin) gereinigt werden.

Zur Herstellung der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Säuren kann auf herkömmliche Verfahren zurückgegriffen werden. Analoges gilt für die Herstellung der quaternären Ammoniumsalze. Speziell zur Herstellung der letzteren kann die Base mit einem Alkylhalogenid oder Aralkylhalogenid in Aceton, Isopropanol oder Äthanol bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 15 bis 96 Stunden bis zur vollständigen Fällung umgesetzt werden. Einige quaternäre Ammoniumsalze können auch aus den wie vorstehend beschriebenen herstellbaren quaternären Methylammoniumjodiden hergestellt werden. Eine Verfahrensweise besteht in der doppelten Umsetzung zwischen dem quaternären Methylammoniumjodid und einem löslichen Silbersalz, beispielsweise Silbernitrat, wodurch das entsprechende quaternäre Methylammoniumnitrat erhalten wird. Eine andere Verfahrensweise besteht darin, daß eine Lösung eines quaternären Methylammoniumhalogenides durch eine Anionenaustauscherharzsäule in der OH-Form geleitet wird, wodurch das quaternäre Methylammoniumhydroxyd freigesetzt wird, welches mit der theoretischen Menge Säure neutralisiert wird.

Die für das obige Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 4-(p-Thiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepinthione der allgemeinen Formel

H S

I Il

N-C

bzw. ihre Tautomere

CH₂

(IH)

N = C

(ΠΙ')

/V-S-R₁

worin Ri wie oben festgelegt ist, können in der Weise hergestellt worden sein, daß eine Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel

R₁- S—f Λ—C — C — C

worin Ri wie oben festgelegt ist, mit o-Phenylendiamin kondensiert wird. Zweckmäßigerweise wird dabei die Umsetzung der Benzoyldithioessigsäure der allgemeinen Formel II mit dem o-Phenylendiamin in der Wärme in einem polaren oder nicht polaren Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, Äthylalkohol, Benzol, Toluol, Xylol oder auch Wasser, durchgeführt. Durch Entfernen des Wassers und Schwefelwasserstoffes bildet sich die Verbindung der allgemeinen Formel IH, welche schon den Benzodiazepinkern aufweist Wie bereits erwähnt, können diese Verbindungen in der tautomeren Form der allgemeinen Formel III' (beispielsweise in Gegenwart von NaH) vorliegen und aus dieser ergeben sich die erfindungsgemäßen 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate. Dieses Verfahren ist Gegenstand der als deutsche Offenlegungsschrift 22 65 242 offengelegten ausgeschiedenen deutschen Patentanmeldung P 22 65 242.2-44.

Von den als Ausgangsstoffe zur Herstellung der im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 4-(p-Thiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thione der allgemeinen Formel III be ziehungsweise ihrer Tautomere der allgemeinen Formel ΙΙΓ benötigten Benzoyldithioessigsäuren der allgemeinen Formel II, die auch in der tautomeren Form der l-Phenyl-3,3-dimercapto-2-propen-l-one der allgemeinen Formel ΙΓ vorliegen können, sind einige bekannt [C. Kelber - Ber.43, 1252 (1910); C. Reiber und Mitarbeiter — Ber. 45,137 (1912); A fhuillier und Mitarbeiter — Bull. Soc. Chim. Fr. 1398 (1959)]. Sie können durch Umsetzen des entsprechenden Acetophenones mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Natriumtert.-amylat hergestellt worden sein.

Das Gesamtformelschema der obigen Umsetzungen ist im folgenden wiedergegeben, wobei es sich beim Teil vor der gestrichelten Linie um die der Herstellung der Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens und beim Teil nach dieser gestrichelten Linie um das erfindungsgemäße Verfahren handelt.

O
-C-CH,

Natriumtert. amy'.at CS₂

(ID NH₂

~NH₂ H S

I Il

N-C

r \

\ j

N = C (ΙΠ)

SH

O H -C-C = C

(ID

CH₂

SH

N = C

CH₂

S-R₁

(IH')

NaH Hal — X — R₂

S-X-R₂

N = C

CH₂

N = C

S-R₁

ίο

S-X-R₂(CH₃)"

Anionenaustauscher
OH-Form

HNO₃ AgNO,

S-X-R₂(CH₃)

f V-S-R₁

NOJ

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele 25 gesetzt. Durch Zugabe von wasserfreiem Äthyläther näher erläutert zur Lösung kristallisierte das Produkt. Es wurde filtriert

und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute: 3,65 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 150⁰C.
Beispiel 1

|2-[j3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin|-hydrochlorid

Formell mit —Ri = —C₆Hs

C₂H₅
— R₂ = —N

C₂H₅

Analyse für C₂₇H₂₉N₃S₂ · HCl:

Berechnet: C 65,36, H 6,09, N 8,47, S 12,90%; gefunden: C 65,18, H 6,40, N 8,52, S 12,85%.

Beispiel 2

|2-fj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methyljodid

— X— = —C —C —

H₂ H₂

Es wurde eine Mischung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion,
0,50 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl und 200 cm³ Benzol 30 Minuten lang unter Rückfluß so erhitzt, worauf während 5 Minuten 2,02 g in 5 cm³ Benzol gelöstes 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zugetropft wurden. Die Mischung wurde 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert, um das gebildete Natriumchlorid abzutrennen. Das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft Das erhaltene öl wurde in Petroläther gelöst und die Lösung wurde mit Entfärbungskohle filtriert Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft Der ölige Rückstand wurde unter einem Vakuum von 0,01 mm Hg auf 50° C erhitzt um das überschüssige 0-(N,N-Diäthylamino)-äthylchlorid zu entfernen. Diese Phase des Arbeitsganges wurde unterbrochen, als durch Dünnschichtchromatographie die Abwesenheit des /HN,N-Diäthylamino)-äthylchlorides im Produkt festgestellt wurde. Dann wurde das Öl in Isopropanol gelöst und Chlorwasserstoff in Isopropanol bis zur Erreichung einer schwach sauren Reaktion zu-Formell mit —R, = —C₆FI₅

C₂H₅

— R₂ = —N

C₂H₅

-X— = —C —C —
H₂ H₂

Es wurden zu einer Lösung von 5,93 g 2-[0-(N₁N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 100 cm³ Isopropanol 2^55 g Methyljodid zugegeben. Die Mischung wurde 60 Stunden lang auf 20 bis 30⁰C gehalten. Es wurde die Kristallisation des Produktes festgestellt Es wurde filtriert Ausbeute: 6,2 S (7⁵°/° ^der Theorie); Schmelzpunkt: 161°C.

Analyse für C₂₈H₃₂N₃S₂]:

Berechnet: C 55,90, H 5,36, N 6,98, ] 21,10,

S 10,64%;
gefunden: C 55,72, H 53, N 7,11, ] 21,27,

S 10,73%.

Beispiel 3

{2Tj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-benzylbromid

Formell mit —R, = —C₆H₅

C₂H₅
-R₂ = —N

C₂H₅

— X— = — C —C —

Analyse für

Berechnet: C 64,74, H 5,75, N 6,66, S 10,17%;
gefunden: C 64,71, H 5,94, N 6,77, S 10,21%.

Beispiel 4

j2-rj?-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methylnitrat

Formell mit —R, = —C₆H₅

-R₂ = —N

C₂H₅

Es wurde zu 0,918 g in 20 cm³ Isopropanol gelöstem 2-rj9-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin 0,427 g Benzylbromid zugegeben und das Ganze wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C stehengelassen. Am Ende der Reaktion wurde filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,8 g (63% der Theorie); Schmelzpunkt: 134°C. äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinj-methyljodid in 80 cm³ Methanol und 20 cm³ Wasser durch die Kolonne geleitet, wobei das Eluat in einem von außen mit Eis gekühlten Behalter aufgefangen wurde. Eine Probe der aufgefangenen Lösung, welche das )2-fj3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-methylhydroxyd oder anders ausgedrückt |2-[]3-(N-Methyl-N,N-diäthylammonium)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodi- azepinj-hydroxyd enthielt, wurde mit 0,01 η Salzsäure titriert. Ausbeute: 85% der Theorie. Danach wurde die übrige Lösung mit der theoretischen Menge Salpetersäure neutralisiert und zur Trockne eingedampft und der erhaltene ölige Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen. Es wurde ein weißes Produkt, weiches aus isopropanol umkristallisiert wurde, erhalten. Ausbeute: 100% der Theorie, bezogen auf das )2-[jS-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiopheny])-3H-l,5-benzodiazepin(-methylhydroxyd; Schmelzpunkt: 148 bis 149⁰C.

Analyse für C

Berechnet:
gefunden:

C 62,66, H 6,02, N 10,44%; C 62,39, H 5,74, N 10,30%.

jo B e i s ρ i e 1 5

|2-|j3-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-methyltartrathydrat

35 Formell mit —R, = -C₆H₅

C₂H₅
-R₂ = —N

40

— X— = —C —C—

H₂ H₂

a) Es wurde zu einer Lösung von 0,16 g Silbernitrat in 8,5 cm³ Methanol bei 25°,C eine Lösung von 0,601 g j2-rjJ-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(pphenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin)-rnethyljodid in 6 cm³ Methanol zugegeben. Nach einigen Minuten wurde das gebildete Silberjodid abfiltriert, das Methanol wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat aufgenommen und der gebildete weiße feste Stoff wurde auf einem Filter gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert Ausbeute: 0,46 g (85% der Theorie); Schmelzpunkt: 149° C.

b) Es wurde eine 0,5 η Natronlauge durch eine Ko- bo lonne, in welche 10 cm³ eines Harzes mit vernetztem Polystyrolgerüst mit quaternären Ammoniumgruppen eingebracht worden sind, geleitet, bis die aufgefangene Lösung dieselbe Normalität wie die eingeführte Lösung aufwies, und es wurde mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral waren. Danach wurde während etwa 3 Stunden eine Lösung von 1,2 g {2-Tj?-(N,N-Diäthylamino)-

C₂H₅

-X— = —C —C —
H₂ H₂

Es wurde eine 0,5 η Natronlauge durch eine Kolonne, in welche 10 cm³ eines Harzes mit vernetztem Polystyrolgerüst mit quaternären Ammoniumgruppen eingebrecht worden sind, geleitet, bis die aufgefangene Lösung dieselbe Normalität wie die eingeführte Lösung aufwies. Danach wurde mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion der Waschwässer gewaschen. Anschließend wurde während etwa 3 Stunden eine Lösung von 1,2 g {2-rjJ-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-

4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methyljodid in 80 cm³ Äthanol und 20 cm³ Wasser durch die Kolonne geleitet, wobei das Eluat in einem von außen mit Eis gekühlten Behälter aufgefangen wurde. Eine Probe der aufgefangenen Lösung, weiche das

|2-Fj?-(N,N-Diäthylamino)-äthylthio]-4-(p-phenyIthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinJ-methylhydroxyd oder anders ausgedrückt j2-f^-(N-Methyl-N,N-diäthylammonium)-äthyIthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-hydroxyd enthielt, wurde mit 0,01 η Salzsäure

titriert. Ausbeute: 85% der Theorie. Danach wurde zum Eluat die theoretische Menge dl-Weinsäure zugegeben und die Lösung wurde 24 Stunden lang bei 20 bis 30° C stehengelassen. Daraufhin wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Isopropanol bis zur Erreichung eines konstanten Schmelzpunktes von 58 bis 62°C kristallisiert. Ausbeute: 0,820 g (64% der Theorie).

Analyse für C₂₈H₃₂N₃S₂ · C₄H₅O₆ · H₂O:

Berechnet: C 59,88, H 6,11, N 6,53, S 9,94%;
gefunden: C 60,09, H 5,92, N 6,47, S 10,12%.

Beispiel 6

<2-|/?-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin > -monocitrat

Formell mit —R, = —C₆H₅
-R₂ = —Ν N-CH₃

— X— =

— C —C-

H₂ H₂

H)

15

Beispiel 7

<2-j^-[N-Methylpiperazino]-äthylthio|-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin > -monomethyljodid

Formel 1 mit —

-R₃ = —N

C₆H₅

N-CH₃

— X— =

— C —C-H₃ H₂

2Ci Es wurde zu einer Lösung von 0,486 g 2-JjJ-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 15 cm³ Isopropanol bei Raumtemperatur 0,14 g Methyljodid zugegeben. Nach 4 Tage langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde filtriert.

2") Ausbeute: 0,58 g (92% der Theorie); Schmelzpunkt: 185° C.

Analyse für C
Berechnet:

gefunden:

C 55,41, H 5,29, N 8,91, ] 20,19.
S 10,20%;

C 55,15. H 5,53, N 8,64, J 19.97,
S 9,92%.

Es wurde eine Lösung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion in

200 cm³ wasserfreiem Benzol durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl umgesetzt. Nach erfolgter Salzbildung wurde während 10 Minuten eine Lösung von 2,47 g 2-[N-Methyl-piperazino]-l-chloräthan in 8 cm³ wasserfreiem Benzol zugetropft und das Ganze wurde noch 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde aus Petroläther kristallisiert. So wurden 3,5 g (74% der Theorie) Produkt mit einem Schmelzpunkt von 85° C, welches aus der 2-{/?-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinbase bestand, erhalten.

Analyse für C₂₈H₃₀N₄S₂:

Berechnet: C 69,12, H 6,22, N 11,51, S 13,18%;
gefunden: C 68,90, H 6,51, N 11,46, S 13,03%.

Es wurden zu einer Lösung von 4,86 g dieses Produktes in 80 cm³ Isopropanol 1,92 g Citronensäure zugegeben und es wurde bis zur Erreichung einer flüssigen Lösung erhitzt Beim Kühlen kristallisierte das Citrat welches im Anschluß daran aus Äthanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 5,5 g (81% der Theorie, bezogen auf die 2-{/?-[N-Methyl-piperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinbase); Schmelzpunkt: 174° C.

Analyse für C₂₈H₃₁)N₄S₂ - C₆H₈O₇:

Berechnet: C 60,16, H 5,66, N 8,25%;
gefunden: C 59,96, H 5,88, N 8,69%.

Beispiel 8

<2-{/?-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin >-dimethyljodid

Formell mit —R, = —C₆H₅
-R₂ = —N N-CH₃

und

:— = —c—c-

H₂ H₂

Es wurde zu einer Lösung von 0,486 g 2-(/J-[N-Methylpiperazino]-äthylthio}-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 15 cm³ Aceton bei Raumtemperatur 0,426 g Methyljodid zugegeben. Nach 4 Tage langem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde gekühlt und das ausgeschiedene Produkt wurde filtriert und aus wäßrigem Äthanol kristallisiert Ausbeute: 0,5 g (65% der Theorie); Schmelzpunkt: 177°C

Analyse für C₃₀H₃₆N₄S₂J₂:

es Berechnet: C 46,76, H 4,71, N 7,27, J 32,94,

S 832%;

gefunden: C 46,86. H 4,85, N 7,09, ] 33,10,
S 832%.

Beispiel 9

{2-Tj'-Pyrro]idino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1 ,S-benzodiazepinJ-nydrochlorid

Formell mit —R₁ = —C₆H₅

-R₂ = —Ϊ

γ _ c f c

H₂ H₂ H₂

IO

15

Beispiel 10

{2-[y-Pyrrolidino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin)-methyljodid

Formell mit —Ri= —C₆H₅

-R₂ = —1

— X— = — C — C — C-H₂ H₂ H₂

45

50

55

60

Es wurde zu 0,471 g 2-[y-Pyrrolidino-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin in 10cm³ Isopropanol 0,213 g Methyljodid zugegeben und 15 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Am Ende der Reaktion schied sich ein öl aus; das Lösungsmittel wurde abdekantiert und aus ihm kristallisierte ein Teil des Produktes au:*. Das in Isopropanol zerriebene öl wurde fest und es wurde filtriert Die Produkte wurden vereinigt und 2mal aus Äthanol kristallisiert Ausbeute: 032 g (52% der Theorie); Schmelzpunkt: Ϊ90 bis 191 °C.

Analyse für C₂₉H₃₂N₃S₂J:

Berechnet: C 56,76, H 5,25, N 6,85, S 10,45,

J 20,68%;
gefunden: C 56,90, H 5,14, N 6,72, S 10,25, ·

I 20,43%;

Es wurde zu 7,2 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-13-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion in 400 cm³ wasserfreiem Benzol 1 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in ÖJ zugegeben. Durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß wurde das Natriumsalz erhalten und dieses wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 4,42 g 1-Pyrrolidino-3-chlor-n-propan in 15 cm³ Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Es wurde 2 Stunden lang in einem Stickstoffstrom auf eine Temperatur von 60°C/0,2 mm Hg erhitzt, um die Spuren von l-PyrroIidino-3-chlor-npropan zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde in Petroläther gelöst und mit Kohle filtriert; das Lösungsmittel wurde wiederum abgedampft und der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, wobei mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert wurde. Durch Zugabe von Äthyläther schied sich das Hydrochlorid aus, welches aus Isopropanol kri- js stallisiert wurde. Ausbeute: 5,6 g (55% der Theorie); Schmelzpunkt: 176° C.

Analyse für C₂₈H₂₉N₃S₂ · HCl:

Berechnet: C 66,19, H 5,95, N 8,27, Cl 6,98, ■»<>

S 12,61%;
gefunden: C 65,92, H 6,00, N 8,15, Cl 733,

S 12,51%.

Beispiel 11

)2-[j'-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiopheny!)-3H-1,5-benzodiazepinl-citrat

Formell mit —R, = —C₆H₅
C₂H₅

-R₂ = —N

C₂H₅

— X— = —C — C — C —

H₂ H₂ H₂

Es wurde zu einer Lösung von 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-13-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion in 200 cm³ Benzol 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2,02 g 1 -Chlor-3-(diäthylamino)-n-propan umgesetzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C/0,2 mm Hg erhitzt, und das als Rückstand verbliebene öl wurde noch durch Verteilung im Gegenstrom unter Verwendung von n-Butanol und Wasser gereinigt. Die Trennung wurde durch Dünnschichtchromatographie mit Silicagel unter Verwendung von mit Wasser gesättigtem Butanol und Essigsäure als Lösungsmittel kontrolliert, wobei die Flecken mit Kaliumjodbismutat entwikkelt wurden. Die das reine Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde in 120 cm³ Isopropanol gelöst, zur Lösung wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben, und es wurde 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen schied sich ein öl aus, welches aus Äthylacetat kristallisiert wurde. Aus dem Isopropanol schied sich durch weiteres Kühlen weiteres Produkt, welches aus Äthylacetat kristallisiert und mit dem vorherigen Teil vereinigt wurde, aus. Gesamtausbeute: 4,3 g (65% der Theorie); Schmelzpunkt: 114 bis 115⁰C.

Analyse für C₂₈HnN)S₂ ■ C₆H₈O₇

Berechnet: C 61,33, H 5,90, N 6,31, S 9,63%;
gefunden: C 61,05, H 5,55. N 6,27, S 9,78%.

030 142/88

Beispiel 12

j2-[y-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-methyljodid

Formell mit —Ri = —C₆H₅

C₂H₅
-R₂ = —N

C₂H₅

—X— = — C —C —C —
H₂ H₂ H₂

30

Beispiel 13

j2-[j>-(N,N-Dimethylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-hydrochlorid

Formell mit —Ri = —C₆H₅

CH₃

-R₂ = —N

CH₃

— X— = —C —C —C —
H₂ H₂ H₂

Es wurden 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion in 200 cm³ wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriumsalz überführt und danach durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,824 g y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylchlorid in 7 cm³ Benzol umgesetzt. Es wurde in der Wärme filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde 2 Stunden lang auf eine Temperatur von 65°C/0,2 mm Hg erhitzt, um das überschüssige y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylchlorid zu entfernen. Der Rückstand wurde in der Kälte mit Petroläther erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil entfernt wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, und es wurde mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert. Durch Zugabe von Äthyläther schied sich das Hydrochlorid aus, welches

10

15

Es wurden 2,4 g in 80 cm³ Aceton gelöstes 2-[y-(N,N-Diäthylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)- 3H-l,5-benzodiazepin 4 Tage lang bei 20 bis 25°C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,15 g (69% der Theorie); Schmelzpunkt: 174⁰C. Die Substanz kristallisierte aus wasserfreiem Äthanol.

Analyse für C₂₉H₃₄N₃S₂J:

Berechnet: C 56,58, H 5,57, N 6,83, S 10,42,

J 20,620/0;
gefunden: C 56,73, H 5,95, N 6,80, S 10,65,

J 20,89%.

aus Isopropanol kristallisiert wurde. Ausbeute: 2,75 g (57% der Theorie);
Schmelzpunkt: 111 bis 112° C.

Analyse für C₂₆H₂₇N₃S₂ - HCl:

Berechnet: C 64,77, H 5,85, N 8,72, Cl 735,

S 1330%;
gefunden: C 64,43, H 6,11, N 8,56, Cl 7,43,

S 13,11%.

Beispiel 14

{2-[y-(N,N-Dimethylamino)-n-propylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinf-methyrjodid

Formell mit —R, = —C₆H₅

CH₃
-R₂ = —N

CH₃

und

—X— C —C —C —

H₂ H₂ H₂

45 Es wurden 2,34 g in 20 cm³ Aceton gelöstes 2-[y-(N,N-Dimethylamino)-n-prcpylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin 4 Tage lang bei 20 bis 25° C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und es wurde aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 2,59 g (84% der Theorie); Schmelzpi-nkt: 200° C.

Analyse für C₂₇H₃₀N₃S₂J:

Berechnet: C 55,19, H 5,15, N 7,15, S 10,91,

J 21,60%;
gefunden: C 54,81, H 5,33, N 6,93, S 10,74,

J 22,00%.

Beispiel 15

2-[j3-Pyrrolidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin

Formell mit —R, C₆H₅

50 -R₂ - -

und

— X— =

-C-C-H₂ H₂

Es wurde zu 3,6 g in 200 cm³ wasserfreiem Benzol gelöstem 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion 0,5 g einer 50%igen Suspension

to von Natriumhydrid in öl zugegeben. Das Natriumsalz, welches sich durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß bildete, wurde durch 10 Stunden ianges Erhitzen unter Rückfluß mit 2 g in 7 cm³ Benzol gelöstem /3-Pyrrolidino-äthylchlorid umgesetzt. Am

b5 Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das überschüssige /J-Pyrrolidino-äthylchlorid wurde mittels einer Ölpumpe (2 Stunden bei 60°C/l mm Hg und 30 Minuten

bei 80°C/l mm Hg) entfernt Das als Rückstand verbliebene öl wurde aus Petroläther kristallisiert und filtriert Ausbeute: 3,4 g (74% der Theorie), Schmelzpunkt: 82° C

Analyse für'

Berechnet: C 70.86, H 5,95, N 9,18%;
gefunden: C 70,56. H 6,04, N 9,31%.

Beispiel 16

{2-[ß-Pyrrolidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin}-methyljodid

Formell mit —Ri = —CtH

₆H₅

-R₂ - -

und

— X— =

— C —C-

H₂ H₂

Es wurden 2,3 g 2-TJi-PyrroIidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepin in 12 cm³ Aceton gelöst und 4 Tage lang bei 20 bis 25°C mit 1,06 g Methyljodid umgesetzt Am Ende der Reaktion wurde gekühlt filtriert und aus 95%igem Äthanol kristallisiert. Ausbeute: 2,2 g (73% der Theorie); Schmelzpunkt: 191°Q

Analyse für C₂₈H₃₀N₃S₂J:

Berechnet: C 56,08, H 5,04, N 7,01, S 10,70,

J 21,17%;
gefunden: C 56,15, H 5,15, N 6,76, S 10,47,

J 21,49%.

Beispiel 17

{2-rj?-(N,N-Dimethylamino)-äihylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-cur at

Formell mit —R, = —C₆H₅
CH₃

-R₂ = —N

CH₃

und

25

γ _ c¹ c

H₂ H₂

Es wurden 3,6 g in 200 cm³ wasserfreiem Benzol gelöstes 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-thion zu 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Ol zugegeben. Das durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß erhaltene Natriumsalz wurde durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 1,61 g 0-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid in 7 cm³ Benzol umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde filtriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das überschüssige j3-(N,N-Dimethylamino)-äthylchlorid wurde mittels einer ölpumpe (2 Stunden bei 65°C/0,2 mm Hg) entfernt und das als Rückstand verbliebene öl wurde in der Kälte mit Petroläther

io

15

20 erschöpfend extrahiert, wobei der weniger lösliche Teil entfernt wurde. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 240 cm³ warmem Isopropanol gelöst und zur Lösung wurden 1,92 g Citronensäure zugegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde gekühlt und das so erhaltene Produkt wurde abfiltriert und aus lsopropanol kristallisiert Ausbeute: 3,66 g (59% der Theorie); Schmelzpunkt: 78° C

Analyse für C₂SH₂₅N₃S₂ · C₆H₈O₇:
Berechnet: C 59,69, H 5,33, N 6,74, S 10,38%;
gefunden: C 59.63, H 5,63, N 6,46, S 10,09%.

Beispiel 18

j2^jJ-(N,N-Dimethylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-kenzodiazepinf-metnyljodid

Formell mit —R₁ = —C₆H₅

-R₂ = —N

CH₃

JO

35

40

45

— X —C —C —

H₂ H₂

Es wurden zu einer Lösung von 2,16 g 2-[/J-(N₁N-Dimethylamino)-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin in 80 cm³ Isopropanol 1,06 g Methyljodid zugegeben und es wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,3 g (80% der Theorie); Schmelzpunkt: 200⁰C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.

Analyse für C₂₆H₂₈N₃S₂J:

Berechnet: C 54,45, H 4,92, N 7,33, S !1,18,

J 22,13%;
gefunden: C 54,34, H 5,06, N 7,31, S 11,31,

J 22,48%.

Beispiel 19

2-[/?-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin

Formeil mit —R, = —C₆H₅

-R₂ = _N

X —

— C —C-

H₂ H₂

Es wurden 3,6 g 4-(p-Phenylthiophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,5-benzodiazepin-2-thion in 200cm³ wasserfreiem Benzol gelöst und durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriumsalz überführt und dann durch 10 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2,015 g jS-Piperidino-äthylchlorid in 7 cm³ Benzol umgesetzt. Es wurde warm filtriert, das

s wurde abgedampft und das als Rückstand verbliebene öl wurde 2 Stunden lang auf 65°C/0,2 mm Hg erhitzt, um das überschüssige 0-Piperidino-äthylchlorid zu entfernen. Es wurde ein Öl erhalten, welches aus Ligroirt kristallisiert wurde. Ausbeute: 3,4 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt: 78° C.

10

Analyse für

Berechnet: C 713, H 6,20, N 8,91, S 13,60%;
gefunden: C 71,45, H 6,34, N 8,91, S 13,80%.

Das Hydrochiorid wurde in der Weise hergestellt, daß eine isopropanolische Lösung der Base mit Chlorwasserstoff schwach angesäuert wurde. Die Substanz kristallisierte aus Isopropanol mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 145⁰C.

Analyse für C₂₈H₂₉N₃S₂ · HCl · H₂O:

Berechnet: C 63,92, H 6,13, N 7,99, Cl 6,74,

S 12,19, H₂O 3,42%;
gefunden: C 64,09, H 6,60, N 7,76, Cl 6,74,

S 11,98, H₂O 333%.

B e i s ρ i e 1 20

{2-[/?-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-methyljoilid

Formell mit —R, = —C₆H₅ benzodiazepin-2-thion durch 30 Minuten langes Erhitzen unter Rückfluß mit 0,5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in öl in das Natriurasalz überführt und danach durch ?0 Stunden langes Erhitzen unter Rückfluß mit 2^45 g in 7 cm³ Äthyläther gelöstem 0-Morpholino-äthylchlorid umgesetzt Die Lösung wurde warm filtriert, das Lösungsmittel wurde abgedampft und die 0-Morpholino-äthylchloridspuren wurden mittels einer ölpumpe (2 Stunden bei 65°C/0,02 mm Hg) entfernt Das so erhaltene Öl wurde in 160 cm³ Isopropanol gelöst und es wurde mit Chlorwasserstoff in Isopropanol schwach angesäuert Der gebildete Niederschlag wurde aus Isopropanol kristallisiert Ausbeute: 3,7 g (72% der Theorie); Schmelzpunkt: 215°C.

Analyse für C₂₇H₂₇N₃OS₂ · HCl:

Berechnet: C 63,57, H 5,53, N 8,23, Cl 6,95,

S 12^7%;
gefunden: C 63,77, H 5,77, N 8,26, C! 7,30,

S 12,24%.

Beispiel 22

-R₂ = —N

30

und

ν — c c

H₂ H₂

Es wurden zu 1,97 g in 64 cm³ Aceton gelöstem 2-[ß-Piperidino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin 3,5 g Methyljodid zugegeben und die Lösung wurde 4 Tage lang bei 20 bis 25° C stehengelassen. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 1,9 g (74% der Theorie); Schmelzpunkt: 180⁰C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.

An^ySeIUrC₂₉H₃₂N₃S₂J:

Berechnet: C 56,71, H 5,25, N 6,84 S 10,44,
J 20,66%;

{2-[jS-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinj-methyljodid

Formell mit —R₁ = —C₆H₅

-R₂ =

und

— X— = —C —C —

H₂ H₂

gefunden: C 56,82, H 5,51/N 6,78, S 10,14,
J 21,02%.

Beispiel 21

|2-[0-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepin}-hydrochlorid Es wurden 2,36 g in 120 cm³ Aceton gelöste 2-[ß-Morpholino-äthylthio]-4-(p-phenylthiophenyI)-3H-l,5-benzodiazepinbase 4 Tage lang bei 20 bis 25° C mil 1,06 g Methyljodid umgesetzt. Am Ende der Reaktion wurde gekühlt und filtriert. Ausbeute: 2,52 g (82% der Theorie); Schmelzpunkt: 173⁰C. Die Substanz kristallisierte aus Äthanol.

Formell mit —R,

-R₂ = —N

—C₆H₅

Analyse für C₂₈H₃₀N₃OS₂J:

Berechnet: C 54,63, H 4,91, N 6,83, S 10,42,

J 20,62%;
gefunden: C 54,48, H 5,08, N 6,44, S 10,38,

J 21,07%.

und

— X— = —C —C —
H₂ H₂

Es wurden 3,6 g in 200 cm³ wasserfreiem Äthyläther gelöstes 4-(p-Phenylthiophenyl)-1,3-dihydro-2H-l,5-In den folgenden Tabellen Ia und Ib sind die physikalischchemischen Daten von anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze, die in analoger Weise wie in den obigen Beispielen hergestellt worden sind, zusammengestellt.

Tabelle la

HCl

23

-Ri

22 51 154

R₂

(D

S —R,

C₂H₅

-X-

24

Schmelzpunkt
in ⁰C

Ausb'eule
in % der
Theorie

Q Y

-R₂

—N
\
C₂H₅

CH₃J

CHj

—n-C₃H₇

CjH₅
— N
\
C₂H₅

— C —C —
Hj H₂

136

63

C₂H₅
— N
\
C₂H₅

Citrat

—n-C₃H₇

CjH₅

— C —C —
H₂ H₂

Zur Kristallisation
verwendetes
Lösungsmittel

186

76

OC

— N
C₂H₅

CH₃J

— ISO-C₃H₇

C₂H₅
— N
\
C₂H₅

— C —C —
H₂ H₂

Äthylacetat

116

40

Verbindung
Nr.

Base

C₂H₅

-ISO-C₃H₇

—N
C₂H₅

— C —C —
Hj Hj

Äthanol

199 bis 200

71

23

CH₃J

— n-C„H₉

-^NG

Q Q
H₂ H₂

42

68

CH₃NO₃

C₂H₅
—N
C₂H₅

Äthylacetat

24

CH₃NO₃

—n-C₄H,

CH₃

Q Q
H₂ H₂

177

65

-C₆H₅

—N
CH₃

—c—c—c—
Hj H₂ H₂

Äthanol

173 bis 174

25

CH₃NO₃

-C₆H₅

—c—c—c—
H2 H2 H2

Isopropanol

149 bis 150

26

-C₆H₅

—c—c—c—
H2 H2 H2

Äthanol

172

27

Isopropanol

28

29

Isopropanol

30

31

Fortsetzung

26

Verbindung Nr.

-R₁

— X —

Zur Kristallisation Schmelzpunkt Ausbeute verwendetes in ⁰C in % der

Lösungsmittel Theorie

32 CH₃NO₃ -C₆H₅

33 CH₃NO₃ -C₆H₅

— N

CH₃

— C — C— H₂ H₂

Isopropanol

34 CH₃NO₃ -C₆H₅

c—c—

H₂ H₂

Isopropanol

35 CH₃NO₃ -C₆H₅

N O —C — C— Isopropanol

— H₂ H₂

149

36 CH₃NO₃ — n-C„H, C₂H₅

—N

C₂H₅

— C — C— Isopropanol

H₂ H₂

37 CH₃NO₃ —n-C₃H₇

—N

C₂H

₂n₅

C₂H₅

— C — C— Isopropanol

H₂ H₂

157

38 CH₃NO₃ —4-S—iso-C₃H₇ —N C₂H₅

C₂H₅

— C — C — Isopropanol

H₂ H₂

174

Tabelle

Ib

-HCl

Berechnet

H

N

S

J

Gefunden

H

N

S

J

Ver-

Formel

CH₃J

C

in%

(bezie

C

in%

in %

in%

(bezie

DUl-
dune

- C₆H₈O₇

in%

hungs

in%

hungs

Nr.

CH₃J

weise ta.

weise Cl,

wenn*))

CH₃J

Ul %

in %

638

9,09

1338

7,67«)

632

932

1331

739·)

62^8

6,04

7,40

1130

2236

6230

532

7,61

1136

22,62

23

C₂₄H₃₁N₃S₂

5230

636

630

1038

5235

6,46

631

10,06

24

C₂₄H₃₁N₃S₂

5832

6,04

7,40

1130

2236

58,08

536

7,11

1139

2239

25

C₂₄H₃₁N₃S₂

5230

736

936

1438

52,48

735

938

14,60

26

C₂₄H₃₁N₃S₂

683

6^4

7,22

11,03

2132

68,47

6,42

631

1134

22,02

27

C₂₅H₃₃N₃S₂

53,70

5332

28

C₂₅H₃₃N₃S₂

Fortsetzung der Tabelle Ib

Ver	Formel	Berechnet	H	N	Gefunden	H	N
bin dung		C	in %	in o/o	C	in %	in %
Nr.		in %	5,88	10,21	in %	5,92	10,07
29	C₂₈H₂₉N₃S₂ · CH₃NO₃	63,48	6,23	10,17	. 63,24	6,23	9,90
30	C₂₈H₃IN₃S₂ · CH₃NO₃	63,25	5,78	10,82	63,31	6,22	10,60
31	C₂₆H₂₇N₃S₂ · CH₃NO₃	62,05	5,65	10,82	61,88	5,35	10,72
32	C₂₇H₂₇N₃S₂ - CH₃NO₃	62,90	5,55	11,01	62,70	5,75	10,88
33	C₂₅H₂₅N₃S₂ · CH₃NO₃	61,39	5,88	10,21	61,25	6,02	10,29
34	C₂₈H₂₉N₃S₂ · CH₃NO₃	63,48	5,49	10,17	63,52	5,58	10,16
35	C₂₇H₂₇N₃OS₂ · CH₃NO₃	61,07	7,02		61,06	6,94	10,78
36	C₂₅H₃₃N₃S₂ · CH₃NO₃	60,43	6,81	11,14	60,09	6,77	11,37
37	C₂₄H₃IN₃S₂ · CH₃NOi	59,73	6,81	11,14	59,53	6,69	10,60
38	C₂₄H₃IN₃S₂ · CH₃NO₃	59,73		59,20

Das in obigen Beispielen als Ausgangssubstanz verwendete 4-{p-Phenylthk>phenyl)-1,3-dihydro-2 H-1,5-benzodiazepin-2-thion (Formel III mit -Ri=-CeHs) ist wie folgt erhalten worden:

Es wurde 50 cm¹ einer auf 15° C gekühlten molaren benzolischen Lösung von Natriumtert-amylat während 2'/2 Stunden eine Lösung von 5,7 g 4-Acetyldiphenylsulfid in 6 cm* Benzol und 1,90 g Schwefelkohlenstoff zugetropft Nach Beendigung dieses Arbeitsganges wurde die Mischung 30 Minuten lang auf 15°C gehalten und danach in Eiswasser eingegossen. Die Benzolschicht wurde abgetrennt und entfernt. Die wäßrige Lösung wurde 2mal mit Äthyläther gewaschen, welcher dann entfernt wurde. Es wurde gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure in der Kälte angesäuert Das erhaltene Produkt wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Es wurde in einem Exsikkator über NaOH und P₂O₅ getrocknet. Ausbeute: 7,15 g (94% der Theorie); Schmelzpunkt: 90⁰C

Analyse für Ci₅Hi₂OS₃:

Berechnet: C 59,21, H 3,98, S 31,50%; gefunden: C 58,89, H 4,22, S 31,52%.

25

Dann wurde eine Mischung von 1,08 g o-Phenylendiamin, 20 cm³ Toluol und 3,04 g wie vorstehend beschrieben erhalten 4-(PhenyIthio)-benzoyldithioessigsäure 1 Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Äthyläther gewaschen. Es wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (51% der Theorie); Schmelzpunkt: 229 bis 230⁰C.

Analyse für C21H16N2S2:

Berechnet: C 69,99, H 4,48, N 7,77, S 17,76%; gefunden: C 69,85, H 4,68, N 7,53, S 17,51%.

In den folgenden Tabellen II und III sind die physikalisch-chemischen Daten von weiteren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II zur Herstellung von Ausgangsstoffen des erfindungsgemäßen Verfahrens beziehungsweise von weiteren Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel III des erfindungsgemäßen Verfahrens zusammengestellt

Tabelle II

R₁-S

A \. Il I
Ri-S—<f >—C— C = C

-Ri	Zur Kristalli	Schmelz	Formel	Berechnet	S	Gefunden	S
	sation verwen	punkt			in%		in %
	detes Lösungs	ui°C		C H	C H
	mittel			in % in %	in % in %

-n-C₃H₇

-ISO-C₃H₇

-11-C₄H₉

Äthyläther Äthyläther Äthyläther

92 Ci₂H₁₄OS₃

102 Ci₂H₁₄OS₃

96 C₁₃Hi₆OS₃

53,29 5,22 35,57 53,55 5,00 35,73 533 5,22 35,57 53,50 5,12 35,32 54,89 5,67 33,82 54,99 5,29 33,74

Tabelle Hl

(ΠΙ)

-R₁	Zur Kristalli	Schmelz-	Formel	Berechnet	N	S	Gefunden	N	S
	sation verwen	Dunkt			in %	in %		in%	in %
	detes Lösungs	in "C		C H	8,58	19,61	C H	8,45	19,36
	mittel			in % in %	8,58	19,61	in % in %	830	19,70
-n-C₃H₇	Isopropanol	196	C₁₈H₁₈N₂S₂	66,24 5,56	8,23	18,80	6630 5,42	8,09	18,91
—1S0-C3H7	Äthylacetat	201	C₁₈H₁₈N₂S₂	66,24 5,56		6536 5,24
-11-C4H9	Äthylacetat	184	QgH₂ON₂S₂	67,04 5,92		67,17 533

Es wurden folgende Untersuchungen der pharmakologischen Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen und anerkannt gut wirksamen Vergleichssubstanzen gleicher Wirkungsrichtung durchgeführt.

Bakterieide Wirksamkeit

Es wurde die baktericide beziehungsweise bakteriostatische Wirksamkeit von einigen erfindungsgemäßen

2- Aminoalkylthip-4-(p-thiophenyl)-3H-1,5-benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I auf die folgenden Mikroorganismen geprüft: Escherichia coli 100, Bacillus subtilis ATCC 9466 und Micrococcus pyogenes SG-511, die in einem Gelatinenährboden gezüchtet wurden, sowie Streptococcus pyogenes A88, der in einem Gelatinenährboden vom Typ »brain heart infusion agar« unter Zusatz von 5% defibriniertem Meerschweinchenblut gezüchtet wurde. Die Ergebnisse wurden nach einer 18stündigen Bebrütung bei 35 bis 37°C ermittelt. In der folgenden Tabelle IV sind die aktiven MindestkonzerUrationen, das heißt die Konzentrationen, die nötig sind, um das Wachstum der Bakterien zu hemmen, der geprüften Verbindungen in μg/cm³ zusammengestellt.

Viricide Wirksamkeit

Vertragene Höchstdosis (MTD) bei Embryonen
enthaltenden Eiern

Die Verbindungen wurden in auf einen pH-Wert von 7,2 gepufferter Salzlösung mit einem Gehalt an 500 internationalen Einheiten Penicillin G und 0,5 g

25

30 Streptomycin/cm³ gelöst. Es wurden abnehmende Dosen von jeder in 0,1 cm³ gelösten Verbindung in die Allantois beziehungsweise den Harnsack eingeimpft. Jede Dosis wurde in 3 Embryonen enthaltende 9 Tage alte Eier eingespritzt. Die höchste Dosis, welche innerhalb 3 Tage keine Sterblichkeit hervorrief, wurde als die vertragene Höchstdosis (MTD) festgelegt

Verfahren zur Bestimmung der Wirkung gegen Viren

Es wurden 9 Tage alte Embryonen enthaltende Leghornhenneneier und der Grippevirus A [Allantoisflüssigkeit mit einem Gehalt an 10⁸ bis 10⁹EID₅₀ (EID = mittlere Eierinfektionsdosis beziehungsweise mittlere Eier ansteckende Dosis) Eiern angepaßtem PR8-Stamm] verwendet.

Versuche bezüglich der Virentötung

Für jede Dosis wurde die Hälfte der vertragenen Höchstdosis (0,5 MTD) \r. 10 cm³ gepufferter Salzlösung gelöst zu 10² EID95, 10³ EID95 beziehungsweise 10⁴ EID95 zugegeben und die 3 Lösungen wurden 1 Stunde lang in Wasserbädern bei 37°C gehalten. Dann

■15 wurde der Allantoissack von 5 Eiern (für jede Dosis) mit 0,1 cm³ jeweils einer der bebrüteten Lösungen geimpft.

Ermittlung der Wirksamkeit

Die Eier wurden 48 Stunden lang bei 35° C und dann 10 Stunden lang bei 4° C gehalten und schließlich auf die Gegenwart von Hämoagglutinin beziehungsweise Blutagglutinin geprüft

Die Ergebnisse dieser Versuche sind ebenfalls in der folgenden Tabelle IV zusammengestellt

Tabelle IV

Verbin dung Beispiel Nr.

Salz

Hemmwirkung gegen Bakterien Aktive Mindestkonzentration in μg/cm³ E. coli B. subtilis M. pyogenes S. pyogenes

Viricide" Wirksamkeit

MTD*)

in

μΜοΙ/ΕΊ

APR₈-Virus¹¹)

Toxizität

Peroraler Lp5o-Wert bei Mäusen

CH₃J

C₆H₅CH₂Br
Citrat
CH₃J

23*)

1,25*) 0,625*) 2^·) 1,25') 0,625»)
5·)

03
03
20
0,15

>3 >3

>3000 2000

>3000 1500

Fortsetzung

Verbin dung

Salz

Hemmwirkung gegen Bakterien Aktive Mindestkonzentration in μg/cm³

32

Viricide Wirksamkeil

Bei	E coli	B. subtilis	M. pyogenes	S. pyogenes	*MTD)**
spiel					in
Nr.					μΜοΙ/Ei
10 CH₃J	*160)**	*10)**	*2^)**	*10)**
11 Citrat	—	—	5·)	*5)**	03
12 CH₃J	5·)	—	U5·)	*5)**	0,015
13 HCl	—	—	*5)**	1,25·)	1,25
14 CH₃J	—	—	*1-25)**	U5·)	0,15
16 CH₃J	—	—	*1,25)**	U5·)	0,6
18 CH₃J	—	—	5")	U5·)	03
20 CH₃J	—	—	*1,25)**	*1,25)**	0,6
22 CH₃J	—	—	*5)**	U5·)	0,15~
24 CH₃J	*10)**	*1,25)**	*1,25)**	*1,25)**
26 CH₃J	*40)**	*5)**	*5)**	*5)**
28 CH₃J	1(H⁵)	*2,5)**	*2,5)**	*2,5)**
Formaldehyd	80»)	40·)	—	*20)**
(in flüssigem Medium)
2^'-Methylen-bis-(3,4,6-tri-	*40)**	*0,039)**	*0,039)**	*0,039)**
chlorphenol) [Hexachlorophen]	*80)**	*0,078)**	*0,625)**	*0,018)**
2-Äthoxy-6,9-diaminoacridin	*20)**	5")	*20)**	*U5)**
[Ethacridin]	*20)**	*40)**	*160)**	*10)**
1,4-Benzochinonamidinohydrazin-	40»)	1.25·)		*0,039)**
thiosemicarbazon [Ambazone]	*80)**	*2,5)**	*10)**	*0,0045)**
3-(5-Nitrofurfurylidenamino)-	2,5·)	*0,62)**	*1,25)**	5·)
oxazolidin-2-on [Furazolidon]	*2,5)**	*0,156)**	*1,25)**	*2.5)**

APR₈-Virus^b)

Toxizität

Peroraler LDso-Wen bei Mäusen

3
1

>3
3
2
2

>4
2

2000

3000

2000

1200

>3000

1550

*) Im flüssigen Medium

Tryptic-Sojabrühe der Zusammensetzung

17 g Pankreasverdauungsprodukt von Casein [Arzneibuch der USA] (Bactotrypton),

3 g Sojabohnenpepton (Bactosoyton),

2,5 g Bactodextrose,

5 g Natriumchlorid und

2,5 g Dinatriumphosphat.

Im Zeitpunkt der Verwendung zur Untersuchung wird diese in Wasser dispergiert. und zwar in einer Menge von 30 g/l. Δ) Im festen Medium

Bacto-Tryptic-Soja-Agar der Zusammensetzung

15 g Pankreasverdauungsprodukt von Casein [Arzneibuch der USA] |Bactotrypton(,

5 g Sojabohnenpepton (Bactosoyton),

5 g Natriumchlorid und 15 g Bactoagar. Mit Wasser auf 1000 cm' aufgefüllt.

") Vertragene Höchstdosis (MTD).

^b) Die Zahlen stellen die Differenz zwischen log EID₉₅ der Blindversuchseier

wobei EID Eierinfektionsdosis ist.

und log EID95 der behandelten Eier dar.

Aus den obigen Versuchsergebnissen geht die überlegene baktericide Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der der Vergleichssubstanzen hervor. Die therapeutischen Indices der erfindungsgemäßen Verbindungen sind nämlich jeweils in bezug auf mindestens 1 untersuchte Bakterienart, meistens mehr als 1 untersuchte Bakterienart, zum Teil alle untersuchten Pakterienarten, höher als die der Vergleichssubstanzen, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen vielfach auch noch eine bedeutende viricide Wirkung aufweisen.

Was die Vergleichssubstanz 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol) [Hexachlorophen] betrifft, ist dieses zwar gegen mehrere Bakterien sehr wirksam, seine Toxizität ist aber so groß, daß seine Verwendung in Deutschland besonderen Beschränkungen unterworfen worden ist. Damit sind ihm auch solche erfindungsgemäße Verbindungen geringer Toxizität, deren therapeutische Indices etwas geringer, jedoch größer als

die aller anderen Vergleichssubstanzen sind, eindeutig überlegen.

1-Aminoadamantan hat keine baktericide (sondern nur viricide) Wirkung, weswegen die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer baktericiden

bo Wirkung mit dieser Verbindung nicht vergleichbar sind (wobei sie natürlich ihr überlegen sind).

Auch treten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Überempfindlichkeiten und keine individuellen Unverträglichkeiten auf.

Ö3G Ϊ42/Β8

Claims

Patentansprüche:

1. 2-Aminoalkylthio-4-(p-thiophenyl)-3H-l,5-benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel

S-X-R₂

(D

S —R,