DE1933666A1

DE1933666A1 - Neue 2,3-Dihydro-6,7-benzo-(1,5)-diazepine und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1933666A1
Application number: DE19691933666
Authority: DE
Inventors: Fischer Dr Emil; Varga Dr Ferenc; Mehes Dr Gyula; Hideg Dr Kalman; Hildeg Geb Hankovsky Dr Olga
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1968-08-17
Filing date: 1969-07-02
Publication date: 1970-09-03
Also published as: FR2015849A1; AT287728B

Description

EGYESÜLT GYOGYSZER- ES TAPSZERGYAR in Budapest/Ungarn

Ü1UE g,3-i)IHYI)H0-6,7-BENZO-(1,5)~DIAZBPIKB UND TERFAHRBN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN

Die Erfindung betrifft neue 2,3-Dlhydro-6,7~benzo- -(l»5)"ⁿdiazepine der allgemeinen Formel

(X)

62/108/alt.

009836/2103

1933566

und deren Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumderlvate, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben» worin

in der Formel (l)

R eine nicht substituierte, eine mit Hydroxyl-, Nitron niederem Alkyl-, oder niederem Alkoxyradikal substituiert«*

Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet, ρ
R für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe

ateht,
oder R und R gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 bia 6 Kohlern

stoffatomen, bilden,
R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine niedere Al-

kylgruppe bedeutet,
R für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, oder eine niodoj··» Alkylgruppe ateht,

ein Wasserstoff at οι

oder Acylgruppe bedeutet,

^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylaminoalkyi"

R für ein Wasserstoffatom steht, oder

5 6
R und R gemeinsam eine Valenzblndung bilden , und

R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylarainoalky1- oder Acylgruppe bedeutet.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Portnet (f) wordai erfindungsgemäß in der Weise hergestellt, daQ «tu ortho-Phenylendiamin der allgemeinen Formel

(Tt)

mit einem ^-Aminoketon der allgemeinon Formel

R¹^-OH-OH₀-N- (Itt)

O R^

oder mit eeineia Salas in Reaktion gebrnoht wird, worin in den Formeln R^A, fc_t w und R die oben

009836/2193

BAD ORiGiNAL

haben und -N- eine primäre oder sekundäre aliphatisch^ Amingruppe oder eine gesättigtes stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bedeutet, und die erhaltene Verbindung wird gegebenenfalls selektiv zum 2,3,4.5~Tetrahydroderivat reduziert, und gegebenenfalls wird der Reduktionskomplex gespalten, weiterhin werden gegebenenfalls die an der Stel-

7 5

Ie von R' ein Wasseratoffatom, an der Stelle yon Ir und R ein Wasserstoffatom oder eine Valenzbindung enthaltenden Verbindungen der Formel (I) mit Verbindungen der allgemeinen Formel

X-R⁵ - (IV)

und/oder

X-R⁷ (V)

umsetzt, worin in den Formeln X ein Halogenatom oder das Säureaaadikal einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, R-' und R' für eine Alkyl-, Dlalkylam,inoalky 1— oder Acylgruppe stehen, und gegebenenfalls werden die Verbindungen der Formel (I) in Säureadditionsaalze oder in qua— ternäre Ammoniumderivate überführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Hl) kann ein Mo noalky 1 ami no-, ζ .3. ein Monome thy !.amino-, Monoäthylamlno-, ein Dialkylamino-, z.B. ein Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylaminoderivat sein, oder eine stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Base, z'lB. Piperidin- oder Morpholinderivat. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ill) können auf bekannte Wei^e hergestellt werden, z.B. durch die Mannich-Reaktion der entsprechenden Amine mit Oxoverbindungen.

Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und der (3-Aminoketone der allgemeinen Formel (ill) wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in Alkoholen, Benzol, Toluol oder Xylol, zweckmäßig bei der Siedepunkttemperatur des Reaktionsgemischee

BAD ORIGINAL

009836/2193

1833SGC

durchgeführt, Für die Reaktion ktinnen auob die Salze d«r Verbindungen der alJgemeinen Formel (Hl) verwendet worden. Diese Salze können mit Mineralsäure!! oder mit organischen Säuren, z.B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff aäure oder Essigsäure gebildete Salze sein. In der Reaktion entstehen als Nebenprodukte Wasser und das entsprechende Amin bzw. Bein Salz* die auf bekannte Weise entfernt werden können.

Vorteilhaft kann man auch in der V/eise vorgehen, daß die Reaktion in einem mit Wasser nicht mischbaren Medium, unter Verwendung eines wasserabtrennenden Mittels unternommen wird, wobei der Verlauf der Reaktion mit Messung "der Menge dea sich abscheidenden Wassers verfolgt worden kann. Die gebildeten Amlnverbindungen können z.B. mittels Filtration oder Extraktion von den Verbindungen der Formel (I) getrennt werden.

Die lH-2,3-Dihydro~6,7-benzo-(l_f5)-diazeplne können durch Reduktion in die entsprechenden lH-2,3»4»5~Tetrahydro~ -6,7~benzo-(l,5)-diazepine Überführt werden. Die Reduktion wird vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden, wie mit HaBH, oder mit LiAlH. durchgeführt. Als Reduktionsmedium wird im Falle des HaBH, zweckmäßig Alkohol verwendet. Den Fortgang der Reaktion zeigt das Verschwinden der gelben Farbe des 2,3-Dihydroderlvats an, dies entspricht im UV-Spektrum dem Verschwinden des bei Höheren Wellenlängenwerten liegenden Maximums.

Die Verbindungen der allgemeinen Forael (I), worin R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, Ir-, R und R' Wasserstoffatome bedeuten, können mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (iv) bzw· (v), worin R^ bsw.

R' eine Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylgruppe bedeuten, und X für ein Halogenatom, ein organisches oder anorganisches Säureradikal steht, in 2,3H»5-Tetrahydro- -6,7-benzo-(l,5)-diazepine überführt werden, die an der Stelle von R^ und/oder R' eine Alkyl-, Dialkylaminoalkyl-

BAD ORIGINAL

009836/2193

193366 G-

oder Acylgruppe enthalten» Die Reaktion kann in inertem organischem LiJ iimgurnittel, so z.B. in Alkoholen, Benzol oder Toluol durchgeführt werden, zweckmäßig bei der SIedepunktternperatur des Reiiktionageniiachea. Vorteilhaft arbeitet man in dor Gegenwart eines Säurebindungsmittels.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin R¹, R²* R'^}, ir, Ir j R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, ktJnnon gegebenenfalls in ihre Säureadditiönssalze oder In Ihre quaternären Ammoniumderivate überführt werden. FiJr die ßalabildung können anorganische oder organische ',Mn cn η, wie UaI 7. säure, Schwefelsäure, Bromwasserstoff säum, OxulRÜure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure verwendet worden. Die quaternären Ammoniumverbindungen werden vorteilhaft unter Verwendung von Alkyl-, Aryl- oder AralkyIhalogenid en oder —sulfaten hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sioh durch ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem aus Und können in der'Therapie z.B. als Sedativmittel Anwen-'dung finden. Diese Verbindungen, ihre Salze oder ihre quaternären Ammoniumabkömmlinge können allein oder gemeinsam mit einem oder mehreren, biologisch aktiven und/oder sy— nergetischen Mitteln, unter Verwendung der in der pharmazeutischen Industrie üblichen Träger- und Hilfentoffe» auf bekannte Weise in pharmazeutische Präparate überführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird ohne Einschränkung des Schutzbereichea anhand nachstehender Beispiele erläutert.

Beispiel It

Das Qemifich von 13,4 g (0,1 Mol) 4,5-Dimethyl-o- -phenylendiamln, 2ß,3 g (0,1 Mol) ß-Piperidin-p-uiethoxyphenylpropiophenon · HOl und 100 ml lylol wird unter einem mit warcserabficheidendem Aufsatz versehenen Rückflußkühler zwei Stunden Ιαηκ gekocht. Im; Aufsatz sammeln sich 1,8 ml (0,1 Mol) Wasrier. Dan Reaktionsgemiach wird filtriert, das

BAD

009836/2193

1933566

Piperidin.HOl wird überspült und das Filtrat wird abgekühlt» In der Form von orangegelben Kristallen erhält man 1Η~2,>~Dihydro~4-( 4'-methoxyphenyl )-6,7-benzo-( 7,8-dlmethyI )■-( 1,5 )- -dlazepin. Ausbeute» 92%, Schmelzpunktt 173 bis 174⁰C (naoh _Λ Umkristallisieren aus Xylol).

In analoger Weise wurden die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen hergestellt. In den hergestellten Yerbin-

cg 7

düngen bilden Br und R gemeinsam eine Valenzbildung· R' bedeutet ein Wasserstoffatom.

009838/2193

ORIGINAL INSPECTED

Tabelle

R Ausbeute Smp, C % oder Siedep. C/nm Hg

S umme η f ο rme 1
(Molekulargewicht)

Analyse C

berechnet ge fundexL

ο
ο
co
oo

HO

H 7/8/Cl H

OCH, H

8CH₃

60

76 90

87 92

65

42-45

45-250-253/0,2

36-119-120

134-136 173-174

47- ₅ (222,30)

C₁₅H₁₃ClN,
(256,75)

^C17^H18^ir2
(250,55)

₅₃
(238,29)

(266,54)

(280,57)

^ciAA°

(280,37)

81,04 80,90

70,17 70,11

81,56 81,78

r
75,70

76,67
76,97

77,11
77,14

77,11
76,90

6,55
6,45

5,10
5*25

7,25
7»40

5,92
6,11

6,81
6*78

7,19
7,52

7,19
7,32

12,61 12,35

10,92 10,80

11,19 10,98

11,76 11,50

10,52 10,71

9,99 9A7

9,99 9,62

ΐ» *

sas

OHU

«* fc

0) Φ O

BH W) B O

tn coo

OSlTv .

VO ^O On I^s"*

.... HH MW

SS

QO

VO

VOVO ,QOVO , 00 00 . |N.f- CO 00

VOVO

vovo

61 O KV*·

H ο

HM

co

(M

fir

in

co

σ»

in

00 00

■«*■ in

I	f
(
rf¹	J.
	Y
rf¹	t
Y

HH ir» vo

SS?

M(M

HM

Ch

in

193366C

61 O

HO vo vo

t^· in

oo ro

M--V

I	I
M	in
cn	H

ORIGINAL INSPECTEa 8 009836/2193

193366G

Beispiel 2t

28,0 g (0,1 Mol) lH-2,3-Dlh.ydro~4-(4'-mefchoxyphenyl)~ -6,7~benzo-(7»8"-dimethyl )-(l,5)~diazepin werden in 2^0 ml abs. Äthanol aufgelösti der Lösung werden"12-g NaBHj »uge~ fügt und das Gemisch wird unter Rückfluß drei Stunden lang gekocht. Der Reduktlonskomplex wird mit Wasser gespalten» der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand wird mit. 3 x 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen werden vereinigt, über wasserfreiem NagSO* getrocknet« dann wird filtriert und das Chloroform wird abdeatilliert. Der Rückstand wird aus 7Obigem Äthanol kristallisiert. Mit S^igej? Ausbeute wird lH~2,3»4i5-Tetrahydro-4-(4'-methoxyphenyl)~ -6,7-benzo~(7_Jl8-dimethyl)-(l_>5)-ciiazepirt gewonnen.

In analoger Weise wurden die in Tabelle 2 angeführten Verbindungen hergestellt. In den hergestellten-Verbirt··*· düngen bedeuten B₉ R und R' Wasserstoffatome. .

BAD ORIGINAL

00983^/2193

Tabelle 2.

Ausbeute

Smp, ⁰C oder Siedep»

°C/am Hg

Sunmenfärmel

(Molekül arge—

wickt)

Analyse

berechnet gefunden

O CO OO CO €75

8CH₃

7CH₃

SCH₃

8CH-

8CSL

128-129

127-128 160/0,r

70- 72 184-186

188-19O

7
(268,36)

^C18^H22^N2°
(282,39)

(216,33)

(296,41)
(369,34)

(375,34)

76,09
75,84

76,56
76,76

77,73
77,77

77,00
77*07

61,79
61,80

67,20

67,00

7*51 7,44

7,85 7,8O

9,32 9,52

8,16 8,22

7,10 7,20

6,44

6,50

10,44 10,6o

9,92 10,09

12,95 12,80 ^

9,45 9,50

9,58 9,86

7,46 7,50 -^

_CD

CO CO CO CD O

Beispiel 3ί

14,19 g (0,05 Mol) lH-2,3-Dihydro-4-(4'-methoxjphenyl )-7,8-dimethyl-6,7-benzo-(1,5}-diazepin werden in 500 ml Xylol aufgelöst, der Lösung werden bei 6O⁰C 2 g NaHH₂ zugefügt, und das Gemisch wird eine Stunde lang bei 80⁰C gerührt. Nachher werden dem Reaktionsgemisch 0,06 Mol φ -Diäthylaminoäthylchlorld, in Xylol aufgelöst, zugefügt und das Gemisch wird unter Rückfluß sechs Stunden lang -im Kochen gehalten* Die anorganischen Salze werden durch Filtrieren abgetrennt, daa Piltrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird bei 200°C/0,01 mm Hg fraktioniert destilliert. Das gelbe viskose öl wird in Aceton aufgel Ost und durch die Zugabe von salzsaurem Alkohol (HCl:Alkohol ItI) oder durch das Einleiten von Salzsäuregaa wird bis pH 3 angesäuert. Die sich abscheidenden Kristalle werden filtriert und aus Alkohol-Ather Gemisch umkristallisiert. Man gewinnt mit 70#iger Ausbeute l-( P-Diäthylamlnoäthyl)-2,3-dihydro- -4-(4'-methoxyphenyl)-7,8-dimethyl~6,7-benzo-(l,5)-diazepin~ -dihydrochlorld. Schmelzpunktt 208 bis 21O⁰C. Das Produkt ist in Wasser leicht löslich.

Beispiel 4;

14,19 g (0,05 Mol) lH-2,3,4,5-Totrahydro-4-(4'~ -methoxyphenyl )-7,8-dimethyl-6 ,7-benBo-fL ,5)-diazepin werden in 100 ml Eisessig aufgelöst, der Lorning werden 10 ml Essigsäure anhydrld und 10 g Natriumaaetat zugefügt. Man hält das Gemisch 3 Stunden lang unter Rühren bei 80⁰C, verdünnt sodann mit Wassör. Das Produkt wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. In der Form einer weißen kristallinen Verbindung wird mit 85%iger Ausbeute lH-2,3,4»5-Tetrahydro- -l_f5-dlacetyl-4-(4'-methoxyphenyl)-7,8-dimethyl-6,7-benzo- -(l,5)-dlazepin gewonnen. Schmelzpunktt 188 bie 188*5⁰C.

In analoger Weise wurden die in Tabelle 3 angeführten Verbindungen hergestellt.

- 11 -

BAD ORIGINAL

009836/2193

Tabelle 5.

R^J

B? Ausbeute __. O_n Summenfor-J₆ Sop. C _mel

(Molekulargewicht)

berechnet

gefunden

H N

OCH₃ H 7CH₅ 8CH₃ -COCH- H -COCH₃ 188-188,5 C₂₂H_2nST₂O

72,10 7,17 7,63

⁷²'^{27 7}-^{25 7}'⁵⁶

H 7CH- 8CH- -COCH₃ H -COCH₃ 82 251-252 ^C21^fl24^li2°3 ⁷¹>57 6,86 7,95

(352,4*) 71,70 .6,90 7,80

HH H -COCH₃

H -COCH- 85 204-206

(324,38)

70,35 6,21 8,64 70,37 6,39 9,01

ο σ co oo

co Jt ■*

OCH₃

H 7CH₃ 8CH₃

H 7CH₃ 8CE₃ 133-135

IT ' 70 208-210
CH,

.2HCl
(438,44)

C₂₄H₃₃N₅

»2HC1

(452,47)

63^01 7*59

63,15 7,40

63,71 7,80 53,80 7,70

9,58 9,39

9.29

Claims

193366G

PATENTANSPRÜCHE Is h —^ der all- 1. 2,3 -Dihydro-6 _s7~benzo-(1,5!-diazepine L V^r2 gemeinen Formel .Xr¹ R³ f L⁶ (D V- ■γ
R

worin

R eine nicht substituierte oder eine mit Hydroxyl-, -Nitro*·, niederem Alkyl- oder niederem AlkoxyradIkal substituierte Pheny!gruppe oder eine Naphthylgruppe bedeutet» 2

R ein Wasseratoffatom oder eine niedere Alkylgrüppe bedeutet, oder

TO

R und R gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden»

H für ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe steht»

Έ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alky!gruppe bedeutet»

Ir ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Blalkilaminoalkyl- oder Acy!gruppe bedeutet,

R für ein Wasserstoffatom steht oder

5 6 w und R gemeinsam eine Yalensbindung bedeuten und

7
R' ein Wasserstoffatom» eine Alkyl-, Dlalkylaminoalkyl- oder

Acylgruppe bedeutet»

und deren Säureadditionssalae und quaternäre Ammoniumderivate.

2, Verfahren zur Herstellung von neuen 2,3-Dihydro- -6,7-benzo-(l,5)"~dlazepinen der allgemeinen Formel

- 13 -

009836/219 3

1933S66

(I)

R¹ eine nicht substituierte, oder eine mit Hydroxyl-, Nitro-, niederem Alkyl-, oder niederem Alkoxyradikal substituierte Phenyl- oder eine NaphthyIgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe·bedeutet, oder

R und R gemeinsam eine Alkylenkette mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, bilden

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoff— oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet,

R-* ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-, Dialkylaminoalky louder Acylgruppe bedeutet,

R ein Wasserstoffatom bedeutet, oder

5 6
R^ und R gemeinsam eine Yalenzblndung bedeuten

R' ein Wasaerstoffatom, eine Alkyl-, Dialkylamlnoalkyl oder

Acy!gruppe bedeutet,

und deren S^äureadditionasalzen und quaternären Ammoniumd!»^w rivaten, dadurch gekennzeichnet , daß ein o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel ,3

(II)

NH,

worin R³ und R⁴ die oben angegebene Bedeutung haben, mit

- 14 -

009836/2193

einem /Ϊ-Amlnoketon der allgemeinen Formel

R¹-C-OH-CHa-N= (Hl)

IM₂ ²

OR"-

worin R und R'" die oben angegebene Bedeutung haben und -Ν- eine primäre oder sekundäre aliphatische Amingruppe» oder eine gesättigte, stickstoffhaltige, heterocyclische Gruppe bedeutet, bzw. mit dem Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Reaktion gebracht wird, und die erhaltene 2,3-Dihydroverbindung wird gegebenenfalls selektiv zum 2,3,4,5-Tetrahydroderivat reduziert, und gegebenenfalls wird der Reduktionskomplex gespalten, weiterhin

wird gegebenenfalls die an der Stelle von R' ein Wasserstoffatom, an der Stelle von R⁵ und R ein Wasserstoffatom oder eine Valenzbindung enthaltende Verbindung der Formel (i) mit Verbindungen der allgemeinen Formel

X-R⁵ ' (IV)

und/oder

' X-R⁷ (V)

in Reaktion gebracht, worin in den Formeln X ein Halogenatom oder das Säureradikal einer organischen oder anorga~ nischen Säure bedeutet und R^ und R' für eine Alkyl-, Dlalkylaminoalkyl- oder Acylgruppe stehen und gegebenenfalls werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumderivate überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η nzelchnet , daß die Reduktion der 2,3-Dihydroverblndung in alkoholischem Medium, mit NaBH₄ durchgeführt wird.

' 4. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet , daß sie mindestens eine Verbindung der Formel I (worin R¹, R², R³,. R⁴, R^, R⁶ und R⁷ die In Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben) oder deren S^ureadditlonsealz oder quaternäres Ammoniumderivat gegebenenfalls zusammen mit

nn9836/2193

1933SCG

einem öder mehreren anderen biologisch aktiven und/oder eynergetischen Mitteln und geeignete Inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.

5. Verfahren zur Herstellung von pharinazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (i), und deren Salze oder quaternäre Ammoniumderivate allein oder gemeinsam mit einem oder-mehreren biologisch aktiven und/oder synergetischen Mitteln, unter Verwendung der in der pharmazeutischen Industrie üblichen Hilfsstoffe, auf bekannte Weise in pharmaBeutische Präparate überführt werden.

-16-

ORlGlNAL INSPECTED

009836/2193