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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I:
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Astoff- oder Stickstoffheteroatom bedeuten und n eine ganze Zahl von 2 bis 7 ist, und Salze dieser Verbindungen.
Der Ausdruck Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinylreste bezieht sich auf geradkettige und verzweigte niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- bzw. niedere alkinylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Allyl- oder Propargylgruppen u. dgl. Die Gruppe CjjH-bezieht sich auf gerad-und verzweigtkettige niedere Alkylengruppen, die 2 - 7 Kohlenstoffatome zwischen den Stickstoffatomen enthalten, die sie verbinden, wie z. B. die Äthylengruppe u. dgl. Der monoheterocyclische Rest. der anschliessend an diese Alkylengruppe vorhanden sein kann, ist von 5-oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringen abgeleitet, die ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff-und ein Sauerstoffatom enthalten.
Beispiele derartiger
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monoheterocyclischer Reste sind der Pyrrolidino-, Piperazino-, Piperidino- oder Morpholinorest u. dgl.
Der Ausdruck Halogen umfasst alle vier Halogenatome.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
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worin Rg und Ru ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Albnyl oder Alkinylgruppe, R10 ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R eine zusätzliche C-N-Bindung bedeuten, in welchem Falle das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom tragen kann, und worin eines der Symbole Rg und Ru ein WasserstOffatom
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Formel III :
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worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet und n, R-und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, umsetzt, wobei man zur Substitution in 1-Stellung zuerst ein 1-Natriumderivat bildet, nötigenfalls das Sauerstoffatom in 4-Stellung abspaltet, gegebenenfalls eine Verbindung mit dem Struktur-
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ist, alkyliert, alkenyliert oder alkinyliert, wobei man auch hier zur Substitution in 1-Stellung zuerst ein 1-Natriumderivat bildet und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Falls eine Substitution in 1-Stellung gewünscht wird, wandelt man das entsprechende 5-Phenyl-3H- - l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, worin das Stickstoffatom in l-Stellung unsubstituiert ist, d. h. ein Wasserstoffatom trägt, zuerst in das 1-Natrium-Derivat um, z. B. durch Behandlung mit Natriummethoxyd,
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die Reaktion kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck oder bei erhöhter Temperatur und/oder er- ! hohlem Druck durchgeführt werden.
Falls eine Verbindung erhalten wird, die in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, muss dieses Sauer-
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tors, wie Raney-Nickel, oder durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. einem Phosphortrihalogenid, wie Phosphortrichlorid.
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können mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platinoxyd zur entsprechenden 4, 5-Dihydroverbindung hydriert werden.
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Verbindungen übergeführt werden, welche mit einem Alkyl-, Alkenyl-oder Alldnylradikal in diesen Stel- lungen substituieri sind, indem man sie mit einem Alkyl-, Alkenyl- bzw. Alkinyl-Halogenid umsetzt.
Auch hier ist im Falle einer erwünschten Substitution in 1-Stellung vorerst eine Umwandlung in das ent- sprechende 1-Natriumderivat notwendig.
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Verbindungen der vorstehenden Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen Säuren (in Abhängigkeit von der Zahl der vorhandenen basischen Stickstoffatome), z. B. mit anorgani- schen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure. Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfosäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, Essigsäure u. dgl.
Verbindungen der vorstehenden Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze haben antikonvulsive, analgetisch, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften. Sie können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die
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oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes'oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die vorliegenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben und die Schmelzpunkte sind korrigiert.
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Natriummethoxyd in 80 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Man versetzt mit einer Lösung von 0, 045 Mol Dimethylaminoäthylchlorid in 80 ml Benzol. (Diese Lösung wird durch Behandlung der entsprechenden Menge Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid mit einem Überschuss von kalter 500/oiger Kalilauge erhalten. Man setzt festes wasserfreies Natriumcarbonat zu, um einen Brei zu erhalten, der hierauf mit Benzol extrahiert wird.
Die Benzollösung wird mit Natriumcarbonat getrocknet und in der Reaktion verwendet. ) Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 1/2 h erhitzt, hierauf in kalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Benzol zur Entfernung von Verunreinigungen extrahiert. Der wässerige Anteil wird mit konz. Kalilauge alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in kaltem Methanol gelöst und mit einem Überschuss von etwa 8n-methanolischer Salzsäure behandelt. Man versetzt mit Äther und filtert das kristallisierte Produkt ab.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol, Äther und etwas zugesetzter methanolischer Salzsäure erhält man 1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-nitro-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on-di- hydrochlorid in Form von farblosen Prismen, die bei 232 - 2330 schmelzen.
Eine wässerige Lösung von 1 g des so erhaltenen Dihydrochlorids wird mit kalter verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mehrere Male aus einer Mischung von Äther
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(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-Beispiel 2 : Eine Lösung von 6 g 5-Phenyl-7-trifluormethyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on und l, l g Natriummethoxyd wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Man versetzt mit einer Lösung von 0,022 Mol Dimethylaminoäthylchlorid in 60 ml Benzol (hergestellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1) und setzt das Rühren 4 h bei Raumtemperatur und 1 h bei 600 fort.
Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der wässerige Anteil wird mit Kalilauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äther und Petroläther behandelt und filtriert.. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst. Man versetzt mit einem Überschuss von 8n-methanolischer Salzsäure und Äther und filtriert das rohe kristallisierte l- (2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-dihydro- chlorid ab.
Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol/Äther und einigen Tropfen methanolischer Salzsäure bildet das Produkt farblose Nadeln, die sich bei 1700 verfärben und bei etwa 217 bis 2210 schmelzen.
Beispiel 3 : Eine gerührte Mischung von 5,52 g Natrium und 300 ml wasserfreiem Methanol wird kurz unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung von Natriummethoxyd wird auf einmal mit 54, 2 g 5-Phenyl-7-chlor-3H-1. 4-benzodiazepin-2 (1H) -on versetzt und dabei gerührt und in einem Eisbad gekühlt. Man versetzt sodann mit 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid, um etwas ungelöstes Material in Lösung zu bringen und rührt die homogene Mischung hierauf
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2 h bei Raumtemperatur, um die vollständige Bildung des Natriumsalzes von 5-Phenyl-7-chlor-3H-1, 4- -benzodiazepin-2 (1H)-on zu gewährleisten.
Die Mischung wird sodann 1 h in einem Eisbad gerührt, wobei man tropfenweise eine Toluollösung von 0,35 Mol 2-Chlor-N, N-diäthyläthylamin zusetzt. Man setzt das Rühren weitere 2 h bei 0 und über Nacht bei Raumtemperatur fort. Die Mischung wird hierauf im Vakuum bei 200 eingeengt, um die flüchtigeren Lösungsmittel zu entfernen. Der Rückstand wird in 11/21 Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltene Mischung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein braunes gummiartiges Produkt erhält, das mit 11 Wasser und genügend 3n-Salzsäure behandelt wird, um die Lösung sauer zu stellen. Man extrahiert sodann mit 11 Äther, um die nicht basischen Verunreinigungen zu entfernen.
Die wässerige Schicht wird hierauf unter gleichzeitiger Kühlung in einem Eisbad durch 3n-Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert den erhaltenen Niederschlag mit Äther, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein, wobei man ein schwach braun gefärbtes gummiartiges Produkt erhält, das mit methanolischer Salzsäure (1, 1 Äquiva-
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ger verdünnter Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid in die freie Base übergeführt wird. Der
Methylenchloridextrakt wird hierauf mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, in Methylenchlorid gelöst, und an der 10- bis 20fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III, neu- tral) chromatographiert.
Die ersten Fraktionen werden aus Hexan kristallisiert und mehrere Male aus
Pentan umkristallisiert, wobei man 1- (2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin- - 2 (lH)-on in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 79 - 810 erhält.
Die vorstehend angeführte Toluollösung von 2-Chlor-N, N-diäthyläthylamin wird durch portionswei- sen Zusatz von 0, 35 Mol des festen Hydrochlorids des Amins zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Mischung von SOoiger wässeriger Natronlauge (hergestellt aus 0,39 Mol Natriumhydroxyd) und
200 ml Toluol hergestellt. Die erhaltene Toluollösung wird von dem Brei anorganischer Verunreinigun- gen abdekantiert, die hierauf durch Dekantieren mit 50 ml Toluol gewaschen werden. Die vereinigten
Toluolextrakte werden 15 min über wasserfreiem Kaliumcarbonat bei 50 getrocknet und filtriert, und bis zur Verwendung bei 5 gelagert.
Beispiel 4 : Eine Toluollösung von 0, 35 Mol 2-Chlor-N, N-dimethyläthylamin (hergestellt ent- sprechend den Angaben in Beispiel 3) wird tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 1 h zum im Eisbad gekühlten Natriumsalz von 54, 2 g 5-Phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on (ebenfalls ent- sprechend den Angaben in Beispiel 3 hergestellt) zugesetzt. Man setzt das Rühren weitere 2 h bei 00 und über Nacht bei Raumtemperatur fort. Die Mischung wird hierauf im Vakuum bei 200 eingeengt, der i Rückstand in l, 5 l Eiswasser gegossen und die erhaltene Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Der
Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein- geengt, wobei man ein braunes gummiartiges Produkt erhält.
Dieses Produkt wird sodann mit 11 Wasser und genügend 3n-Salzsäure behandelt, um die Lösung sauer zu stellen. Man extrahiert sodann mit 11 Äther. Die erhaltene wässerige Schicht wird durch Zusatz von 3n-Natronlauge unter gleichzeitiger Kühlung der Mischung in einem Eisbad alkalisch gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird extrahiert, mit'
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält ein schwach braun gefärbtes gummiartiges Produkt. welches mit methanolischer Salzsäure (1, 1 Äquivalente) vermischt und filtriert wird. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt und der erhaltene Niederschlag, welcher das Hy- drochlorid von 1- (2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on enthält, abfiltriert und aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
Das Produkt wird hierauf durch Behandlung mit über- schüssiger verdünnter Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid in die freie Base übergeführt. Der
Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ein- geengt. Der Rückstand wird mehrere Male aus Äther/Hexan kristallisiert und liefert 1- (2'-Dimethyl- aminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in Form von schwach gelbgefärbten ) Prismen vom Schmelzpunkt 96 - 980.
Beispiel5 :EineToinollösungvon0,35Mol3-Chlor-N,N-dimethylpropylamin(hergestelltest- sprechend den Angaben in Beispiel 3) wird tropfenweise unter Rühren und Kühlen im Verlaufe von 1 h zu einer im Eisbad gekühlten Lösung des Natriumsalzes von 54,2 g 5-Phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiaze-
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Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man einen Rückstand erhält, der mit 11 Wasser und genügend 3n-Salzsäure behandelt wird, um die erhaltene Lösung sauer zu stellen. Sodann extrahiert man mit l l Äther. Die verbleibende wässerige Schicht wird durch Zusatz von 3n-Natronlauge unter gleichzeitiger Kühlung in einem Eisbad alkalisch gestellt.
Der erhaltene Niederschlag wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit
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Die erhaltene Mischung wird filtriert, das Filtrat mit Äther verdünnt und der erhaltene Niederschlag, welcher aus dem Hydrochlorid von 1- (3'- Dimethylaminopropyl) -5 -phenyl-7 -chlor-3H -1, 4-benzodiaze- pin-2 (1H)-on besteht, abfiltriert und aus Methanol/Äther umkristallisiert. Um die freie Base zu erhalten, wird das Hydrochlorid mit überschüssiger Natronlauge behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, neuerlich in Methylenchlorid gelöst und ander 10- bis 20fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III neutral) chromatographiert.
Die erste Fraktion wird aus Hexan umkristallisiert, wobei man farblose Prismen von 1- (3' -Dimethylaminopropyl) -5-phenyl-7 -chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-2 ( 1H) -on vom Schmelzpunkt 94 - 960 erhält.
Beispiel 6 : 13 g 5- (2'-Fluorphenyl) -7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H) -on werden in 100 ml N, N-Dimethylformamid gelöst und mit 10, 3 ml einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (ent- haltend 54 mMol oder 2,95 g Natriummethoxyd) behandelt. Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt und hierauf in einer Eis/Salzmischung auf 00 gekühlt. Man stellt eine Lösung von Di- äthylaminoäthylchlorid her, indem man 13, 8 g Diäthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in kalter verdünnter Natronlauge löst und diese Base mit Toluol (4 X 50 ml) extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum Reaktionsgemisch zugesetzt.
Man lässt die Mischung 70 h stehen und engt sodann unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen ein. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, mit 75 ml Wasser und dreimal mit je 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene gebracht und das erhaltene farblose Öl in Äther aufgenommen. Man sättigt mit Chlorwasserstoff, filtriert den schwach gelbgefärbten Niederschlag ab und kristallisiert aus Methanol/ Äther um, wobei man 1- (2'-Diäthylaminoäthyl)-5.- (2"-fluorphenyl)-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin- -2 (1H)-on-dihydrochlorid in Form von schwach gelbgefärbten Stäbchen vom Schmelzpunkt 190 bis 2200 erhält.
Beispiel 7 : Zu einer Suspension von 23 g 5-Phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H) -on- - 4-oxyd in 100 ml Chlorbenzol werden 3, 3 g Natriummethoxyd zugesetzt. Man destilliert etwa 20 ml des Lösungsmittels bei Atmosphärendruck ab und setzt eine Lösung von 0, 16 Mol Diäthylaminoäthylchlorid in etwa 80 ml Chlorbenzol zu. Die Reaktionsmischung wird hierauf 4 h zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht, welche das Reaktionsprodukt enthält, wird abgetrennt, mit kalter verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert l- (2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-3H-1, 4-benzodiazepin- - 2 (lH) -on-4-oxyd, das nach Kristallisation aus Äther farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 121 - 1220 liefert.
Die Lösung von Diäthylaminoäthylchlorid wird aus dem Hydrochlorid in derselben Art wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt, wobei an Stelle von Toluol Chlorbenzol als Lösungsmittel Verwendung findet.
Eine Lösung von 3,85 g 1- (2'-Diäthylaminoäthyl)-5-phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)- - on-4-oxyd in 30 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Anwesenheit von etwa 2 g nassem Raney-Nickel hydriert. Nach der Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Hexan extrahiert, die
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Beispiel 8 : 0, 10 Mole 7-Chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on werden in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und durch Zusatz von 0, 11 Molen Natriummethoxyd und anschlie- ssendes Rühren und Erhitzung der Reaktionsmischung auf dem Dampfbad während 15 min in das Natriumsalz übergeführt.
Zu der erhitzten Mischung wird im Verlaufe von 30 min eine Lösung von 0, 11 Molen 3-Diäthylamino-propyl-chlorid in 200 ml wasserfreiem Toluol sorgfältig zugefügt. Man setzt das Rühren
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und Erhitzen auf dem Dampfbad 1 1/2 h fort und engt hierauf die Reaktionsmischung im Vakuum bei 50 bis 600 ein. Die erhaltene konzentrierte Lösung wird langsam in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen, wobei sich das rohe Reaktionsprodukt ausscheidet. Dieses wird durch Zusatz einer genügenden
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sauren Lösung (PH-Wert < 1) werden die nicht basischen Verunreinigungen durch Extraktion mit 11 Äther entfernt. Die wässerige saure Schicht wird gekühlt und durch Zusatz von 3n-Natronlauge alkalisch gestellt.
Der entstehende Niederschlag wird durch Extraktion mit Methylenchlorid und Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Extraktes isoliert. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man 7-Chlor- -(3'-diäthylaminopropyl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 88-90 .
Diese Verbindung wird in kalter methanolischer 2n -Salzsäure (2. 2 - 2, 4 Äquivalente) gelöst und die Lösung bei 200 eingedampft. Der Rückstand wird durch Verreiben mit wasserfreiem Äther kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol, Aceton und Äther erhält man das 7-Chlor-l- - (3'-diäthylamino-propyl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 208 - 2100.
In analoger Weise können aus den entsprechenden in 1-Stellung unsubstitulerten 5-Phenyl-3H-l, 4- - benzodiazepin-2 (lH)-onen die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
7-Chlor-1-(2'-dimethjylamino-1-methyl-äthyl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; Fp. 134 bis 1350 (aus Hexan).
7-Chlor-1- (2'-dimethylamino-1-methyl-äthyl)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-dihydrochlorid ; Fp. 165 - 1680 (aus Isopropanol/Äther.
7-Chlor-5-phenyl-1(2'-pyrrolidino-äthyl-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; Fp. 106 - 1070 (aus Hexan).
7-Chlor-5-phenyl-1-(2'-pyrrolidino-äthyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-monomaleat; Fp. 157 bis 1590 (aus Aceton).
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[3'- (4"-methyl-l"-piperazinyl)-propyl]-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-di-Aceton-Hexan).
7-Chlor-1(2'-morpholino-äthyl)-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-monomaleat ; Fp. 156 bis 1570 (farblose Prismen aus Aceton).
7-Chlor-5-phenyl-1- (2'-piperidino-äthyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on; Fp. 90 - 920 (farblose Prismen aus Hexan).
7-Chlor-5-phenyl-1-(2'-piperidino-äthyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-monomaleat; Fp. 172 bis 1730 (farblose Prismen aus Aceton).
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(2"-chlor-phenyl)-l- (2'-diäthylamino-äthyl)-3H-1 ;, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on ;7-Chlor-5- (2""-fluor-phenyl)-l- {3'- [4"- (2 *"-vinyloxy-äthyl)-piperazino]-propyl}-3H-1, 4-benzodi- azepin-2 (lH)-on-dimaleat ; Fp. 115 - 1220 (gelbe Prismen aus Aceton).
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{3'- [4"- (2'"-äthoxy-äthyl)-1"-piperazinyl]-propyl}-5- (2'"'-fluor-phenyl)-3H-1, 4-benzo-azepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 83 - 850.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-4-methyl-5- (2-fluor-phenyl)-4, 5-dihydro-3H-l, 4- -benzodiazepin-2 (1H)-on kann wie, folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 5, 9 g (0, 0197 Mole) 7-Chlor-5-(2"-fluor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 60 ml Eisessig wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in Gegenwart von 0, 6 g Platinoxyd hydriert, bis 0, 0197 Mole Wasserstoff absorbiert sind. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem. Druck erhält man ein kristallisiertes Produkt, das nach Umkristalli-
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mit 14,2 g Methyljodid 15 min zum Rückfluss erhitzt. Sodann wird das überschüssige Methyljodid abgedampft und die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser versetzt.
Die gerührte Reaktionsmischung lässt man sodann abkühlen, verdünnt mit 400 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden filtriert und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Umkristallisieren des Rückstandes aus Methylenchlorid/Petroläther (Siedebereich 30 - 600) erhält man 7-Chlor-4-methyl-5-(2"-fluor-phenyl)-4,5-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin- -2 (1H)-on in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 185 - 1860.
Das Natriumderivat dieser Verbindung erhält man durch langsamen Zusatz von 10 ml einer Lösung, welche 4,35 Mol Natriummethoxyd pro ml Methanol enthält, zu einer auf 00 gekühlten und gerührten Lösung von 10 g der Ausgangsverbindung und 60 ml N,N-Dimethylformamid, Die Mischung wird bei Raumtemperatur 15 min gerührt und ist sodann bereit zur Verwendung.
Beispiel 10 : Eine Suspension von 0, 3 g Platinoxyd in 30 ml Eisessig wird hydriert. Zum reduzierten Katalysator setzt man eine Lösung von 4,, 6 g (15,1 mMole) 7-Chlor-1-methyl-5-(2"-fluor-phe-
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und die Essigsäure unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Methylenchlorid aufgenommen und, zweimal mit je 20 ml einer 30%igenNatriumcarbonatlösung gewaschen. Die erhaltene Lösung wird alkalifrei gewaschen, getrocknet und eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petrol-
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Eine Lösung von 2, 0 g (6, 5 mMole) dieser Verbindung in 10 ml N, N-Dimethylformamid wird mit einer Toluollösung von Diäthylaminoäthyl-chlorid (5, 3 g ; 34, 8 mMole) behandelt. Man setzt sodann 1 g (66 mMole) Natriumjodid zu und rührt die Reaktionsmischung 16 h bei 500.
Sodann entfernt man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 75 ml Methylenchlorid. Die Lösung wird gewaschen, getrocknet und über 10 g Aluminiumoxyd filtriert. Man dampft zur Trockene ein und löst den Rückstand in Äther und Chlorwasserstoff. Das Produkt wird filtriert. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man 7-Chlor-4- 2'-diäthylamino-äthyl)-4,5-dihydro-5-(2"-fluor-phenyl)-1-methyl-3H- - l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 186 - 193Q.
Beispiel 11 : Eine Lösung von 26, 4 g (68, 8 mMole) 7-Chlor-1-(2'-diäthylamino-äthyl)-5-(2"- -fluoro-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on in 150 ml Eisessig wird mit Wasserstoff in Gegenwart von 1, 5 g Platinoxyd entsprechend den Angaben im Beispiel 10 hydriert. Nach Umkristallisieren des Reaktionsproduktes aus Äther-Petroläther (Siedebereich 30 - 600) erhält man 7-Chlor-1-(2"-diäthylamino- -äthyl)-4,5-dihydro-5-(2"-fluor-phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on vom Schmelzpunkt 98 - 990.
Das Dihydrochlorid erhält man durch Einleiten von Chlorwasserstoff in eine Methanollösung der reinen Base. Durch Zusatz von Äther scheidet sich das Reaktionsprodukt aus, das aus einer Mischung von Methanol-Äther farblose Stäbchen vom Schmelzpunkt 175 - 1900 (Zers.) liefert.
Eine Mischung von 6 g (15,5 mMole) 7-Chlor-1- (2'-diäthylamino-äthyl)-4, 5-dihydro-5- (2"-fluor-
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