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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (o-Aminoalkylaminophenyl)- (phenyl- bzw. pyridyl)-ketonen und ihren Oximen bzw. Iminen der allgemeinen Formel
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in welcher A Sauerstoff, =NH, =NOH oder =N-Alkyl ; B Pyridyl, vorzugsweise 2- oder 4-Pyridyl, oder R5-Phenyl, worin R5 in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy voorliegt ; ruz und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Alkoxy ; Ra und R4 jedes für sich, Wasserstoff bzw.
Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen
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und n eine ganze Zahl von 2 bis 7, bedeuten, jedoch für den Fall, dass n die Zahl 2 darstellt, mindestens einer der Substituenten Rg und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und ihren Salzen.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R Wasserstoff und R2 ist mit dem Phenylring in der 5-Stellung verknüpft (p-Stellung zum Anilin-Stickstoffatom). Ebenfalls in einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n die Zahl 3. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform liegt Ri in der Bedeutung Wasserstoff vor, R2 ist mit dem Phenylring über die 5-Stellung verknüpft, R3 bedeutet Alkyl, R4 bedeutet Alkyl oder Wasserstoff und n liegt in der Bedeutung der Zahl 3 vor. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R2 mit dem Phenylring über die 5-Stellung verknüpft und bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor.
Eine andere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch den Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst und geoffenbart wird, sind Verbindungen der Formel I, in welcher R1, R2, A und B
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Die Bezeichnung "Alkyl", wie sie in dieser Beschreibung benutzt wird, bezieht sich, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, sowohl auf geradkettige als auch auf verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 7 C-Atomen in der Kette, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl.
Die Bezeichnung "Halogen" umfasst, wenn nicht ausdrücklich anders angegeben, alle vier Halogene, nämlich Brom, Chlor, Jod und Fluor. Der Ausdruck "Alkoxy", wie er in der Beschreibung zur Verwendung gelangt, bezeichnet eine geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffkette, die über Sauerstoff gebunden ist, wie beispielsweise Methoxy, Äthoxy oder Isopropyloxy. Der Ausdruck "Alkenyl" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte äthylenisch ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen in der Kette, wie beispielsweise Allyl.
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Die Gruppe -CnH2n- umschliesst geradkettige und verzweigte Alkylengruppen wie Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1-Methylbutylen, oder 3, 3-Dimetyhlpropylen.
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Gruppen, die zusammen mit dem Stickstoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, einen 5- oder 6-gliedrigen monoheterocyclischen Ring bilden. Vorzugsweise bedeutet die zuletzt erwähnte Ringstruktur die Piperazino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholino-gruppe oder substituierte Derivate von solchen. Wenn der Heterocyclus substituiert ist, enthält er ein weiteres Stickstoffatom, mit welchem der Substituent verknüpft ist.
Unter solchen Substituenten sind verzweigte oder geradkettige niedere Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl, Hydroxyalkylgruppen wie Hydroxyäthyl, Alkenyloxyalkylgruppen wie Vinyloxyalkyl- und Alkoxyalkylgruppen wie Äthoxyalkyl eingeschlossen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieses Aspektes der vorliegenden Erfindung ist einer der Substituenten R3 oder R4 Alkyl und der andere Wasserstoff oder Alkyl. Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, in welchen R3 und R4 beide Alkyl bedeuten.
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oderAlkylpyrrolidin, Alkoxypyrrolidin, Morpholin, Alkylpiperazin, Hydroxyalkyl-piperazin, Alkenyloxyalkylpiperazin, Alkoxyalkyl-piperazin und Piperazin bedeuten.
Wenn also Rg und R4 zu einem Ring verknüpft sind, stellt die so gebildete heterocyclische Struktur einen gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring dar. Rg und R4 bedeuten also zusammengenommen eine niedere Alkylenkette, wie eine Polymethylenkette, mit 4-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkylenoxyalkylenkette oder eine Alkylenazaalkylenkette.
Weiterhin sind in dem Umfang der vorliegenden Erfindung die Säureadditionssalze der vorstehend genannten Verbindungen mit eingeschlossen. Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen einer Säure in Abhängigkeit von der Zahl der basischen Stickstoffatome, die vorhanden sind. Sie bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Salycilsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Salpetersäure, Bernsteinsäure oder Ameisensäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel
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in welcher B, Rl'R2, Ra, R4 und n die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Säure, allenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene Produkt einem oder mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft, die das Alkylieren oder Alkenyleren des Anilin-Stickstoffatoms, mono- oder di-Alkylieren der endständigen Aminogruppe, Umsetzen der Ketogruppe mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem Alkylamin, Ersatz der Substituenten Rs in der Bedeutung Fluor durch eine Alkylamingruppe, Hydrolyse eines erhaltenen Imins mit einer starken Säure und Überführen der erhaltenen Base in ein Säureadditionssalz umfassen.
Unter den sauren Agenzien, die sich für die Umwandlung von Verbindungen der Formel II in die entsprechenden Verbindungen der Formel I eignen, können an organische Säuren wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Polyphosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, verstanden werden. Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II in der Art, wie sie hier dargelegt ist, sind Temperatur und Druck keine kritischen Grössen. So lässt sich die Reaktion bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck oder oberhalb oder auch unterhalb Zimmer- temperatur durchführen. Vorteilhaft gelangen erhöhte Temperaturen zur Verwendung. Besonders bevorzugt wird die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
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Beispielsweise erhält man, wenn die Gruppe CHn in Verbindungen der Formel II einer Propylgruppe entspricht und diese Verbindungen mit einer Mineralsäure, unter Hydrolyse-Bedingungen behandelt werden, Verbindungen der Formel
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in welcher Ri, R , Rg, R und B die oben angegebene Bedeutung besitzen.
Verbindungen, die der Formel I entsprechen, und worin Rg Wasserstoff bedeutet, lassen sich in solche Verbindungen umwandeln, in denen Ra eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, u. zw. durch eine ganze Anzahl von Methoden. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in welchen R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in welchen R6 Wasserstoff bedeutet, mit Diazoalkanen, beispielsweise Diazomethan, Dialkylsulfaten, beispielsweise Dimethylsulfat, Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyljodid, und Alkenylhalogeniden, beispielsweise Allylbromid, in einem Reaktionsmedium wie Äther, Benzol, Alkohol (Äthanol), Dimethylformamid oder Dioxan erhalten.
Zweckmässigerweise wird die Reaktion so durchgeführt, dass man Natriummethylat, Natriumhydrid usw. verwendet, um das Natriumderivat des Stickstoffatoms in 2-Stellung von Verbindungen der Formel I herzustellen, wonach dann dieses sogenannte Natriumderivat mit einem Mal oder einem Überschuss an den entsprechenden Alkylierungs- oder Alkenylierungsmitteln behandeln wird.
Verbindungen der Formel I, in welcher A eine =NOH-Gruppe (ein Oxim) bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I herstellen, in welchen A Sauerstoff (ein Keton) darstellt, durch Umsetzung dieser letztgenannten Verbindungen mit Hydroxylamin. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Pyridin oder Äthanol durchgeführt.
Verbindungen der Formel I, in welchen A eine Gruppe =NH oder eine Gruppe =N-Alkyl darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in welchen A Sauerstoff (ein Keton) bedeutet, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ammoniak oder einer primären Amin unter Druck erhalten. Die Reaktion mit Ammoniak liefert einer Verbindung der Formel I in welcher A die Gruppe =NH darstellt. Die Reaktion von Verbindung der Formel I mit einem primären Amin liefert in analoger Weise die entsprechenden Verbindungen, in welchen A in der Bedeutung =N-Alkyl vorliegt.
Verbindungen der Formel I, in welchen R3 und/oder R4 Wasserstoff darstellen, lassen sich mono-Alkylieren oder di-Alkylieren.
Die N-mono-Alkylderivate von Verbindungen der Formel I, in welchen R3 und R4 jeweils Wasserstoff darstellen, lassen sich durch Kochen am Rückfluss des primären Amins mit Ameisensäureäthylester erhalten.
Man erhält so primär das N-Formylderivat dieser Verbindung. Diese N-Formylverbindungen werden dann anschliessend mit Natriumhydrid und beispielsweise Methyljodid in Diäthylenglykoldimethyläther am Rückfluss erhitzt und man erhält Verbindungen der Formel
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in welcher n, R1, , R6, A, B und Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzen, die nach Hydrolyse in siendender Salzsäure Verbindungen der Formel I liefern, in welchen eines der Symbole R3 oder R4 Wasserstoff und das andere dieser beiden Symbole R3 und R4 Alkyl bedeuten.
Die N-di-Alkylderivate von Verbindungen der Formel I, in welchen R3 und R4 beide Alkyl bedeuten, lassen sich durch Alkylierung der entsprechenden primären oder sekundären Amine der Formel I mit einem Gemisch eines entsprechenden Aldehyds und Ameisensäure erhalten. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in welchen R3 und R4 beide Methyl darstellen, aus den entsprechenden primären Aminen der Formel I d. h. aus Verbindungen der Formel I, worin R3 und R4 beide Wasserstoff darstellen, durch methylieren dieser zuletzt genannten primären Amine mit einem Gemisch aus wässerigem Formaldehyd und Ameisensäure gewinnen.
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so erhält man Verbindungen der Formel
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in welcher R.
i, R Rg, R R , n und Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel VI können mit einer starken Säure behandelt werden, wodurch man eine Umwandlung in Verbindungen der Formel VII bewerkstelligt :
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in welcher Rl > R2, R3, R4, R6, n und Alkyl die oben angegebene Bedeutung besitzen, welche wiederum in Verbindungen, die eine Oximgruppe oder eine Imingruppe tragen, durch Behandeln mit Hydroxylamin oder Ammoniak unter Druck, wie bereits beschrieben, umgewandelt werden können.
Verbindungen der Formeln I, III, IV, V, VI und VII und die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind durch ihre antidepressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausgezeichnet, und eignen sich nicht nur, um die Symtomatologie, die mit Depressionen des zentralen Nervensystems verknüpft ist, stark abzuschwächen sondern auch zur Verhinderung und Beseitigung von Depressionen des zentralen Nervensystems, die durch Applikation chemischer Agenzien hervorgerufen wurde.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen oder Vaseline, enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Bei Applikation einer Verbindung der Formeln I, III, IV, V, VI und VII an einen Warmblüter werden Dosierungen von etwa 0, 1 mg bis ungefähr 100 mg pro kg Körpergewicht des Warmblüters verwendet, vorzugsweise Dosierungen im Bereich von ungefähr 0, 1 mg bis ungefähr 30 mg pro kg Körpergewicht. Besonders bevorzugt sind Dosierungen von ungefähr 0, 2 mg bis ungefähr 10 mg pro kg Körpergewicht eines Warmblüters. Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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Beispiel 1 : Zu 161 g (0, 360 Mol) 7-Chlor-l- (3'-dimethylaminopropyl)-5- (2"-nuorphenyl)-l, 3-di- hydro-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on-dihydrocWorid, werden 900 ml Äthanol und 900 ml 3N Salzsäure hinzugegeben. Die Lösung wird dann 8 h am Rückfluss erhitzt. Der grössere Anteil des Äthanols wird dann unter vermindertem Druck entfernt und die zurückbleibende Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt (PH 9 ; Hydrionpapier), wobei die Lösung durch Zugabe von Eis auf Zimmertemperatur gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid (2x300 ml) extrahiert.
Die organischen Extraktionsschichten werden vereinigt, mit 200 ml Sodalösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so gewaschenen und getrockneten Extrakte werden nach Zugabe von 100 ml Benzol zur Trockene eingeengt. 127 g des so erhaltenen Öles werden in 200 ml Petroläther gelöst und ohne Anlegen eines Unterdrucks durch eine Kolonne, die 400 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe I) enthält, filtriert. Elutionen mit 1300 ml Petroläther gibt eine erste Fraktion, die nach Eindampfen 5-CWor-2- (3/-dimethylaminopropylamino) -2'-fluorbenzophenon in Form eines Öls liefert.
Das so erhaltene Öl wird in 160 ml Methanol gelöst und mit 40 ml einer 8, 46N methanolischen Salzsäure (10% Überschuss) versetzt. Zum Addukt werden langsam 800 ml Äther gegeben, und die entstandene Lösung wird über Nacht gekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und über Nacht bei 550 getrocknet. Man erhält 5-Chlor-2- (3/-dimethylaminopropylamino) -2'-fluorbenzophenonhydro-
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in 150 ml frisch destilliertem Dimethylformamid wird unter trockenem Stickstoff 4 h bei Zimmertemperatur in Gegenwart von 1, 95 g (50 mMole) Natriumamid gerührt. Eine getrocknete Chloroformlösung, die einen Überschuss von l-Chlor-3-dimethylaminopropan enthält, wird hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem dunklen Öl eingedampft. Das Öl wird fünfmal mit 100 ml-Anteilen von Hexan gewaschen, und der unlösliche, feste Rückstand mit Hexan 20 h lang kontinuierlich extrahiert. Die Hexanlösungen werden vereinigt und auf ein Volumen von 250 ml eingeengt. Beim Stehen über Nacht fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird. Abdestillieren des Hexans liefert ein Öl. Die Kristallisation dieses Öls ergibt farblose Prismen, die bei 92-97 nach Umkristallisation aus Äther/Hexan schmelzen.
Zwei weitere Umkristallisationen aus Äther/Cyclohexan liefern farblose Prismen von 7-Brom-I- (3'-di- methylaminopropyl)-5- (4"-pyridyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, die bei 97, 5-99 schmelzen.
Eine Lösung von 1, 0 g (2, 5 mMol) 7-Brom-I- (3'-dimethylaminopropyl) -5- (4/-pyridyl) -3H-I, 4- benzodiazepin-2 (IH) -on in 35 ml eines 1 : 1 Gemisches von 6N Chlorwasserstoff säure und Äthanol wird 7 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 N Natriumhydroxyd basisch gestellt und viermal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt, und man erhält 4-[5'-Brom-2'- (3/-dimethylaminopropylamino) -benzoyl]-pyridin. Eine äthanolische Lösung der Base wird mit Maleinsäure behandelt und das Salz aus Äthanol/Äther umkristallisiert.
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hydroxyd gegossen. Das basische Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 2- (2'-Diäthyl- aminoäthylamino)-5-chlorbenzophenon. Eine ätherische Lösung dieser Base wird mit Salzsäure behandelt,
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(2'-DiäthylaminoäthyIamino)-5-chlorobenzo-phenonhydrochlorid-Hemihydrat in Form gelber Prismen, die bei 197-1990 schmelzen.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 17 g 7-Chlor-1-(2"-diäthylaminoäthyl)-5-(2'-fluorophenyl)-1,3-dihydro- 2H-I, 4-benzodiazepin-2-on dihydrochlorid in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 200 ml 3N Salzsäure wird unter Rückfluss 18 h erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das Produkt wird mit Äther (2 x 100 ml) extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes Öl. Dieses wird in Hexan gelöst und an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Petrolätherfraktion (Kp : 30-60 ), die 7-Chlor-2-(2"-diäthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenon enthielt, wird konzentriert.
Die Konzentrate werden in Äther gelöst, der dann mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt wird. 7-Chlor-2-(2"-diäthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenonhydrochloird fällt als gelbes kristallines Salz aus, das bei 134-1430 schmilzt, und durch Abfiltrieren gewonnen wird.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 17 g 7-Chlor-1-(2"-diäthylaminoäthyl)-5-(2'-fluorophenyl)-1,3-dihydro- 2H-I, 4-benzodiazepin-2-on-dihydrochlorid in einem Gemisch von 200 ml Äthanol und 200 ml 3N Salzsäure wird 18 h am Rückfluss erhitzt. Äthanol wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das basische Medium wird mit (2 X 100 ml) Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es bleibt ein Öl zurück. Dieses wird in Hexan gelöst.
Die Hexanlösung wird auf eine Kolonne gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist, und mit Petroläther (Siedepunkt 30-60 ) chromatographiert.
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Beispiel 12 : Eine Lösung von 4, 8 g 7-Chlor-5- (2'-nuorophenyl)-l- [3"- [4'"- (äthoxyäthyl)-piperazino]- propyI}-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on-trimaleat in 85 ml 3N Salzsäure und 80 ml Äthanol wird 10 h am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt. Die so gebildete alkalische Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert.
Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen, getrocknet (über wasserfreiem Natriumsulfat), filtriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Die konzentrierte Dichlormethanlösung wird auf eine Kolonne gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxyd beschickt ist, und mit Äthylacetat chromatographiert. Man erhält 5-Chlor-2- {3"- [4'"- (ss-äthoxyäthyl)- piperizino]-propylam ! oj-2'-fluorbenzophenon als gelbes 01. Behandlung des gelben Öls mit einer Lösung von Maleinsäure in Äthanol gibt nach Stehen der Lösung über Nacht eine gelbe feste Substanz. Um-
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75 ml Methyläthylketon wird 22 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert.
Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen, und das Produkt wird erneut mit 3N Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt, und das Produkt wird erneut mit Dichlormethan extrahiert. Die zuletztgenannten Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Man erhält ein gelbes Öl. Dieses wird mit einer Lösung von Maleinsäure in Methanol behandelt. Die weisse Substanz, die sich bildet,
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Eine Lösung von 5, 9 g 7-Chlor-5-(2'-fluorphenyl)-1,3-dihydro-1-(3"-fmorphlinopropyl)-2H-1,4benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 70 ml 3N Salzsäure und 70 ml Äthanol wird 9 h am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt.
Das so gebildete alkalische Medium wird mit Dichlormethan extrahiert.
Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Die derartig konzentrierte Dichlormethanlösung wird auf eine Säule gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist, und mit Äthyläther chromatographiert. Konzentrieren der Äthylätherfraktion liefert 5-Chlor- 2-(3"-morpholinopropylamino)2'-fluorpbenzophenon in Form eines Öles. Dieses wird in Methanol
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Beispiel 14 : Eine Lösung von 1, 3 g 1-(2'-Dimethylaminoäthyl)-5-phenyl-7--trifluormethyl-3H- 1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-dihydrochlorid in 50 ml Äthanol und 40 ml 3 N Salzsäure wird 8 h am Rückfluss erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Ammoniumhydroxyd alkalisch gestellt.
Das so erhaltene alkalische Medium wird mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanextrakte werden mit verdünnter Sodalösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Die derartig gewonnene Dichlormethanlösung wird auf eine Säule gegeben, die mit neutralem Aluminiumoxyd gefüllt ist, und mit Äthylacetat chromatographiert. Einengen der Äthylacetatfraktionen liefert 2- (2'- Dimethylaminoäthylamino) -5-tri- fluormethylbenzophenon in Form eines Öles. Dieses wird in Äthanol gelöst, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist.
Nach Behandlung mit Äther erhält man eine gelbe feste Substanz, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol/Äther 5-Trifluormethyl-2-(2'-dimethylaminoäthylamino)-benzophenonhydrochlorid in Form gelber Nadeln liefert, die bei 203-2050 schmelzen.
Beispiel 15 : Eine Lösung von 3, 6 g l- (3'-Dimethylaminopropyl)-l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H- 1, 4-benzodiazepin-2-on-hydrochlorid in 50 ml eines 50% igen Gemisches von Äthanol und 3N Chlorwasserstoffsäure wird auf dem Dampfbad 7 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Schicht wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert und aus Äther umkristallisiert und ergibt 2-(3-'Dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon in Form gelber Prismen, die bei 105-106 schmelzen.
2- (3'-Dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon wird in einem Überschuss von methanolischer Salzsäure gelöst. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einem
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extrahiert. Die wässerige saure Schicht wird abgetrennt und mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die Lösung wird danach mit Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten enthalten 5-Brom-2- (3'-dimethylaminopropylamino)-benzophenon und werden abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol gelöst, das überschüssige Maleinsäure enthält, und das Gemisch wird so lange erwärmt, bis vollständige Lösung eingetreten ist. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert und umkristallisiert aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Äther und man erhält 5-Brom-2- (3'-dimethylaminopropylamino)-benzophenon-maleat in Form gelber Nadeln, die bei 110-1110 schmelzen.
Beispiel 17 : Zu einer Lösung von 9, 1 g 2- (3'-Aminopropylamino)-5-nitrobenzophenon in 50 ml
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wird auf dem Dampfbad 1 h erhitzt und dann weitere 18 h am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerigen sauren Schichten werden abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der letztgenannte ätherische Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in überschüssigem methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Salz wird aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristallisiert und man erhält 2- (3'-Dimethylaminopropylamino) -5-nitrobenzophenon-hydrochlorid, das bei 180-1810 schmilzt.
Beispiel 18 : Eine Lösung von 16, 7 g (49, 8 m Mol) 5-Chlor-2- (3"-dimethylaminopropylamino) -2'- nuorbenzophenon, 85 g Hydroxylaminhydrochlorid und 200 ml Pyrydin wird 24 h am Rückfluss erhitzt.
Weitere 15 g Hydroxylaminhydrochlorid werden hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird nochmals 96 h am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in eisgekühlte, überschüssige 3N Natronlauge gegeben. Das derartig gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt eine feste Substanz. Kristallisation dieser Substanz aus Äther und nachfolgende Umkristallisation aus Äthanol liefert farblose Nadeln von 2- (3"-Dimethylaminopropylamino) -5-chlor-2'-fiuorbenzophenonoxim, die bei 170-171 0 schmelzen.
Beispiel 19 : Ein Gemisch von 34, 5 g (0, 103 Mol) 5-Chlor-2- (3-dimethylaminopropylamino)-2'fluorbenzophenon, 1, 0 g Zinkchlorid und ein Überschuss an Methylamin in 250 ml Äthanol wird unter einem Stickstoffdruck von 70 at in einer Bombe eingeschmolzen und bei 150 3 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ein Gemisch von zwei Iso-
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gelber Prismen, die bei 90-103 schmelzen.
Erwünschtenfalls lassen sich diese Isomeren trennen. Fraktionierte Kristallisation aus Hexan gibt ein Isomeres "a", das bei 109-111 0 schmilzt, und Einengen der Mutterlauge liefert ein Isomeres"b", das bei 110-1130 schmilzt.
Beispiel 20 : 5g 5-Chlor-2- (3"-dimethylaminopropylamino)-2'-methylamino-benzophenon-methyl- imin wird in 50 ml Äthanol und 100 ml 3N Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 3t h am Rückfluss erhitzt, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein orange gefärbtes Öl. Kristallisation aus Hexan/Petroläther liefert 5-Chlor- 2- (3"-dimethylaminopropylamino)-2'-methylaminobenzophenon in Form gelber Prismen, die bei 85 bis 87 schmelzen.
Die folgenden Verbindungen können in Analogie zu den vorstehend angegebenen Vorschriften hergestellt werden : 2- (3'-Aminopropylamino)-5-nitrobenzophenon ; Umkristallisation aus Äther, gelbe Nadeln, Fp. 97 bis 98 .
2- (3' -Aminopropylamino) -5-nitrobenzophenon-hydrochlorid ; Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther, gelbe Nadeln, Fp. 239-240 .
5-Chlor-2-(2'-äthylaminoäthylamino)-benzophenon; Umkristallisation aus Petroläther, gelbe Balken, Fp. 64-66 .
5-Chlor-2-(2"-äthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenon-mono-hydrochlorid; gelbe Kristalle, Fp. 205-215 .
5-Chlor-2- (2'-methylaminoäthyl-methylamino)-benzophenon-mono-hydrobromid;Umkristallisation aus Aceton und weitere Umkristallisation aus Isopropanol/Äther, gelbe Prismen, Fp. 145-150 .
5-Chlor-2-(3'-aminopropylamino)-benzophenon-hydrochlorid; Umkristallisation aus Isopropanol Äther, gelbe Nadeln, Fp. 170 .
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5-Chlor-2-(3'-methylaminopropylamino)-benzophenon-hydrochlorid; Fp. 200-2050.
5-ChIor-2- (3'-piperidinopropylamino)-benzophenon-hydrochlorid, Umkristallisation aus Äthanol, gelbe Blättchen, Fp. 208-210 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen (o-Aminoalkylaminophenyl)- (phenyl- bzw.-pyridyl)-ketonen und ihren Oximen bzw. Iminen der allgemeinen Formel
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in welcher A Sauerstoff, =NH, =NOH oder =N-Alkyl ; B Pyridyl, vorzugsweise 2-oder 4-Pyridyl, oder Rg-Phenyl, worin Rg in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy vorliegt ; Ri und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Alkoxy ; rua und R4, jedes für sich, Wasserstoff bzw.
Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen mono-heterocyclischen Ring, der noch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoff atom besitzen und einen weiteren Substituenten am heterocyclischen Ringgerüst tragen kann ; R6 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl und n eine ganze Zahl von 2 bis 7, bedeuten, jedoch für den Fall, dass n die Zahl 2 darstellt, mindestens einer der Substituenten Ra und R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin der allgemeinen Formel
EMI9.2
worin Ri, R , Rg, R , n und B obige Bedeutung haben, mit einer Säure, allenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, hydrolysiert und erwünschtenfalls das erhaltene Keton einem oder mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft,
die das Alkylieren oder Alkenylieren des AnilinStickstoffatoms, mono- oder di-Alkylieren der endständigen Aminogruppe, Umsetzen der Ketogruppe mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem niederen Alkylamin, Ersatz des Substituenten Rg in der Bedeutung Fluor durch eine Alkylaminogruppe, Hydrolyse eines erhaltenen Imins mit einer starken Säure und Überführen der erhaltenen Base in ein Säureadditionssalz umfassen.