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Verfahren zur Herstellung von neuen
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (o-Aminoalkylaminophenyl)- (phe- nyl- bzw. pyridyl)-ketonen und ihren Oximen bzw. Iminen der allgemeinen Formel
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in welcher A Sauerstoff, =NH, = NOH oder = N-Alkyl, B Pyridyl, vorzugsweise 2-oder 4-Pyridyl, oder
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oder Alkoxy vorliegt ;
1) und R2 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Alkoxy, R3 und R4, jedes für sich, Wasserstoff oder Alkyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen mono-heterocyclischen Ring, der noch ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom besitzen und einen weiteren Substituenten am heterocyclischen Ringgerüst tragen kann, R Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl und n eine ganze Zahl von 2 bis 7, bedeuten, jedoch für den Fall, dass n die ganze Zahl 2 darstellt, mindestens einer der Substituenten R oder R4 eine Alkylgruppe bedeutet, und von Säureadditionssalzen dieser Diamine.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R1 Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet R. Wasserstoff und R ist mit dem Phenylring in der 5-Stellung verknüpft (p-Stellung zum Anilin-Stickstoffatom). Ebenfalls in einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet n die ganze Zahl 3. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform liegt R1 in der Bedeutung Wasserstoff vor, R2 ist mit dem Phenylring über die 5-Stellung verknüpft, R3 bedeutet Alkyl, R4 bedeutet Alkyl oder Wasserstoff und n liegt in der Bedeutung der ganzen Zahl 3 vor. In einer weiteren bevorzugten Ausfüh-
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rungsform ist 1) mit dem Phenylring über die 5-Stellung verknüpft und bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor.
Eine andere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch den Rahmen der Erfindung
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stoffatom, mit welchem sie verknüpft sind, einen 5-oder 6 gliedrigen monoheterocyclischen Ring bilden. Vorzugsweise bedeutet die zuletzt erwähnte Ringstruktur die Piperazino-, Piperidino-, Pyrroli- dino-, Morpholino-Gruppe oder substituierte Derivate dieser Verbindungen. Wenn der Heterocyclus substituiert ist, enthält er ein weiteres Stickstoffatom, mit welchem der Substituent verknüpft ist.
Unter solchen Substituenten sind verzweigte oder geradkettige niedere Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl, Hydroxyalkylgruppen wie Hydroxyäthyl, Alkenyloxyalkylgruppen wie Vinyloxyalkyl und Alkoxyalkylgruppen wie Äthoxyalkyl eingeschlossen. In einer besonders bevorzugten Ausfüh-
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oder eine Alkylenazaalkylenkette.
Weiterhin sind in dem Umfang der Erfindung die Säureadditionssalze dervorstehend genannten Verbindung mit eingeschlossen. Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen einer Säure in Abhängigkeit von der Zahl der basischen Stickstoffatome, die vorhanden sind. Sie bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Citronensäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Salpetersäure, Bernsteinsäure oder Ameisensäure.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Y-CnHzn-Z, (IH) wobei in den Formeln II und ni H, R, B und n vorstehende Bedeutung haben, eines der Symbole X und Y Halogen und das andere eine Aminogruppe, die eine Schutzgruppe, vorzugsweise eine Tosylgruppe, eine Alkyl-oder Alkenylgruppe tragen kann, und Z Halogen oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IV
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worin Rg und R obige Bedeutung haben, umsetzt, nötigenfalls im erhaltenen Reaktionsprodukt der allmeinen Formel
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worin R-, R , B,
n und Z obige Bedeutung haben und RI6 entweder die Bedeutung von R6 hat oder für eine Schutzgruppe, vorzugsweise die Tosylgruppe, steht, Halogen Z durch Umsetzung mit einem Amin der Formel
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gegen eine Aminogruppe der Formel
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austauscht bzw. eine Schutzgruppe R16 abspaltet und erwünschtenfalls das erhaltene Keton einem oder mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft, die das Alkylieren oder Alkenylieren des Anilinstickstoffatoms, mono- oder di-Alkylieren der endständigen Aminogruppe, Umsetzen der Ketogruppe mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem Alkylamin, Ersatz des Substituenten Rs in der Bedeutung Fluor durch eine Alkylaminogruppe, Hydrolyse eines erhaltenen Imins mit einer starken Säure und Überführung der erhaltenen Base in ein Säureadditionssalz umfassen.
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Eine spezielle Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht in der Reaktion von Verbindungen der Formel
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worin H, R2 und B die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hal Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einer Verbindung der Formel
NH2- (C)-NH,, (Ina) worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt. Man erhält die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin tu und R4 Wasserstoff darstellen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden bei der Umwandlung von Verbindungen der Formel Ha in Verbindungen der Formel I, worin ! L und R4 beide Wasserstoff bedeuten, erhöhte Temperaturen verwendet, u. zw. Temperaturen oberhalb ungefähr 750C. Repräsentative Vertreter von Verbindungen der Formel lila, die sich für diese Ausführungsform der Erfindung besonders eignen, sind 1, 3-Propylendiamin, 1,3-(2-Methylpropylen)-diamin, 1.3-Butylendiamin usw. Eine Verbindung der Formel lila, die zur Verwendung gelangt, kann in grossem Überschuss vorliegen, wobei dann diese Verbindung selbst als Reaktionsmedium dient.
In einer andern Ausführungsform kann jedes leicht zugängliche inerte organische Lösungsmittel wie beispielsweise N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, ein niederer oder ein höherer Alkohol oder ein Amin, wie beispielsweise Pyridin, Picolin oder Quinolin, als Reaktionsmedium verwendet werden.
Eine weitere spezielle Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel
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worin R, R , R'und B die oben angegebene Bedeutung besitzen. wobei R16 bevorzugt eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
Hal-CnH2n-Hal', (IIIb) worin Hal und Halt gleiche oder verschiedene Halogene sind und n die oben angegebene Bedeutung besitzt, und Umsetzung der so erhaltenen Verbindung der Formel
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worin n, R1, R2, R16 und B obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniak, einem primären Amin der For-
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stellen, wie oben näher beschrieben wurde.
Eine weitere spezifische Ausführungsform zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist in der Umsetzung eines Anilinderivates der Formel
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worin B, R. und R2 die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel
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worin Hal Chlor, Brom oder Jod darstellt und R, R, und n obige Bedeutung besitzen, zu sehen. Vorzugsweise wird zuerst das Wasserstoffatom am Stickstoff der Verbindung der Formel IIc, das als Schutzgruppe eine Tosylgruppe trägt, durch ein Natriumatom ersetzt, indem man beispielsweise Natriumhydrid oder Natriummethylat verwendet. Man erhält so Verbindungen der Formel
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denen R6 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, u. zw. durch eine ganze Anzahl von Me- thoden.
Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in welchen R eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in welchen R6 Wasser- stoff bedeutet, mit Diazoalkane, beispielsweise Diazomethan, Di-alkylsulfaten, beispielsweise Di- methylsulfat, Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyljodid, und Alkenylhalogeniden, beispielsweise Allylbromid, in einem Reaktionsmedium wie Äther, Benzol, Alkohol (Äthanol), Dimethylformamid oder Dioxan erhalten.
Zweckmässigerweise wird die Reaktion so durchgeführt, dass man Natriummethylat oder Natriumhydrid verwendet, um das Natriumderivat des Stickstoffatoms in 2-Stellung von Verbindungen der Formel I herzustellen, wonach dann dieses sogenannte Natriumderivat mit einem Mol oder einem Überschuss an den entsprechenden Alkylierungs- oder Alkenylierungsmitteln behandelt wird.
Verbindungen der Formel I, in welcher A eine = NOH-Gruppe (ein Oxim) bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I herstellen, in welcher A Sauerstoff (ein Keton) darstellt, durch Umsetzung dieser letztgenannten Verbindungen mit Hydroxylamin. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels. wie beispielsweise Pyridin oder Äthanol. durchgeführt
Verbindungen der Formel I, in welchen A eine Gruppe = NH oder eine Gruppe = N-Alkyl darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in welchen A Sauerstoff (ein Keton) bedeutet, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ammoniak oder einem primären Amin unter Drucker- halten.
Die Reaktion mit Ammoniak liefert eine Verbindung der Formel I, in welcher A die Gruppe = NH darstellt. Die Reaktion von Verbindung der Formel I mit einem primären Amin liefert in analoger Weise die entsprechenden Verbindungen, in welchen A in der Bedeutung = N-Alkyl vorliegt.
Verbindungen der Formel I, in welchen R und/oder R Wasserstoff darstellen, lassen sich mono-alkylieren oder di-alkylieren.
Die N-mono-Alkylderivate von Verbindungen der Formel I, in welchen R und R jeweils Wasserstoff darstellen, lassen sich durch Kochen am Rückfluss des primären Amins mit Ameisensäureäthylester erhalten. Man erhält so primär das N-Formylderivat dieser Verbindung. Diese N-Formylverbindungen werden dann anschliessend mit Natriumhydrid und beispielsweise Methyljodid in Diäthylenglykoldime-
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deuten, lassen sich durchAlkylierung der entsprechenden primären oder sekundären Amine der Formel I mit einem Gemisch eines entsprechenden Aldehyds und Ameisensäure erhalten.
Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in welchen R, und R beide Methyl darstellen, aus den entsprechenden primären Aminen der Formel I, d. h. aus Verbindungen der Formel I, worin R und R4 beide Wasserstoff darstellen, durch Methylieren dieser zuletzt genannten primären Amine mit einem Gemisch aus wässerigem Formaldehyd und Ameisensäure gewinnen.
Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
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zwei Mol eines primären Amins unter Druck unterworfen, u. zw. in der Art wie sie oben dargelegt wurde, so erhält man Verbindungen der Formel
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in welcher R, t Rg,R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Ib können mit einer starken Säure behandelt werden, wodurch man eine Umwandlung in Verbindungen der Formel
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oder Ammoniak unter Druck, wie bereits oben beschrieben, umgewandelt werden können.
Verbindungen der Formeln I, Ia, Ib und Ic und die entsprechenden pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind durch ihre antidepressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem ausgezeichnet, und eignen sich nicht nur, um die Symptomatologie, die mit Depressionen des zentralen Nervensystems verknüpft ist, stark abzuschwächen, sondern auch zur Verhinderung und Beseitigung von Depressionen des zentralen Nervensystems, die durch Applikation chemischer Agenzien hervorgerufen wurde.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B.
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Magnesiumstearat, Talk,eines Öles liefert. Das Öl wird zu einer Lösung gegeben, die im Überschuss Chlorwasserstoff in Äther enthält. Es fällt 2- (3'-Aminopropylamino)-5-chlorbenzophenon-hydrochlorid aus, das nach Umkristallisation aus Isopropanol/Äther in Form gelber Nadeln erhalten wird, die bei 1700 schmelzen.
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4 : reineinem verschlossenen Behälter gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird auf 800 ml Wasser gegossen, das eine geringe Menge Natriumhydroxyd enthält, und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgezogen und das hinterbleibende Öl in 3n-Salzsäure durch Erwärmen aufgenommen. Das erhaltene Gemisch wird mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Extraktion mit Methylenchlorid und Entfernung des Lösungsmittels liefert ein gelbes Öl, das in Äther aufgenommen und mit Chlorwasserstoff behandelt wird. Man erhält 5-Chlor-2- (3'-methylaminopropylamino)-benzophenon-hydrochlorid, das bei 200 bis 2050 schmilzt.
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Reaktionsgemischwird filtriert und das Piperidin im Vakuum abgedampft.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 1n-Natriumhydroxydlösung und danach mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und es hinterbleibt 5-Ghlor-2- (31.. piperidinopropylamino) - - benzophenon in Form eines gelben Öles. 5-Chlor-2- (3'-piperidinopropylamino)-benzophenon-hydro- chlorid wird in üblicher Weise durch Zugabe von methanolischer Salzsäure zu dem Öl erhalten. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das Salz in Form gelber Plättchen, die bei 208 bis 2100 schmelzen.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 9, 1 g 2- (3'-Aminopropylamino)-5-nitrobenzophenon in 50 ml Ameisensäure werden 50 ml einer zuigen wässerigen Formaldehydlösung hinzugegeben. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad 11/2 h erhitzt und dann weitere 18 h am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird in Äther gelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässerigen sauren Schichten werden abgetrennt, mit verdünnter Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Der letztgenannte ätherische Extrakt wird getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in überschüssigem methanolischem Chlorwasserstoff gelöst und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das Salz wird aus einem Gemisch von Methanol, Isopropanol und Äther umkristallisiert
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(3'-Dimethylaminopropylamino)-5-nitrobenzophenon-hydrochlorid,hitzt. Weitere 15 g Hydroxylaminhydrochlorid werden hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wird nochmals 96 h am Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in eisgekühlte, überschüssige 3n-Natronlauge gegeben. Das derartig gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt eine feste Substanz.
Kristallisation dieser Substanz aus Äther und nachfolgende Umkristallisation aus Äthanol liefert farblose Nadeln von 2- (3'-Dimethylaminopropylamino)-5-chlor-2'-fluorbenzophenonoxim, die bei 170 bis 1710 schmelzen.
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8 :- 2'-fluorbenzophenon, 1, 0 g Zinkchlorid und ein Überschuss an Methylamin in 250 ml Äthanol wird unter einem Stickstoffdruck von 70 at in einer Bombe eingeschmolzen und bei 1500 3 h geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ein Gemisch von zwei isomeren 5-Chlor-2- (3"-dimethylaminopropylamino)-2'-methylamino-benzophenon-methylimmen in Form gelber Prismen, die bei 90 bis 1030 schmelzen.
Erwünschtenfalls lassen sich diese Isomeren trennen. Fraktionierte Kristallisation aus Hexan gibt ein Isomeres"a", das bei 109 bis 1110 schmilzt, und Einengen der Mutterlauge liefert ein Isomeres "b", das bei 110 bis 113 schmilzt.
Beispiel9 :5g5-Chlor-2-(3"-dimethylaminopropylamino)-2'-methylamino-benzophenon- - methylimin werden in 50 ml Äthanol und 100 ml Salzsäure gelöst. Die Lösung wird 3 1/2 h am Rückfluss erhitzt, neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum hinterbleibt ein orange gefärbtes ÖL Kristallisation aus Hexan/Petrol-
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Prismen, die bei 85 bis 87 schmelzen.
Die folgenden Verbindungen können inAnalogie zu den vorstehend angegebenen Vorschriften hergestellt werden : 5-Chlor-2- (3"-dimethylaminopropylamino)-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid, gelbe Balken, Fp. 172 bis 1740.
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aus Isopropanol, gelbe Prismen, Fp. 197 bis 1990.
5-Chlor-2- (2"-diäthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid, gelbes kristallines Salz, Fp. 134 bis 1430.
5-Chlor-2- (3"-diäthylaminopropylamino)-2'-fluorbenzophenon-hydrochlorid, gelbe Prismen, Fp. 144 bis 1470.
2 [5'-Brom-2'-(3"-dimethylaminopropylamino)-enzoyl]-pyridin-dihydrochlorid-hemihydrat, orange Balken, Fp. 177 bis 1850 (Zers.).
5-Chlor-2- (3'-dimethylaminopropylamino)-benzophenon-hydrochlorid. Umkristallisation aus Methanol/Äther-Gemisch, gelbe Prismen, Fp. 157 bis 163 .
5-Chlor (3"-piperazinopropylamino)-21-fluorbenzophenon-dimaleat, gelbe Kristalle, Fp. 157 bis 1590.
5-Chlor-2- [3"-(4"-methylpiperazino)-proplamino]-2'-fluorobenzophenon-dimaleat,Umkristalli-
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