AT270621B

AT270621B - Verfahren zur Herstellung von neuen (o-Aminoalkylaminophenyl)-(phenyl- bzw. pyridyl)-ketonen und ihren Oximen bzw. Iminen, sowie deren Salzen

Info

Publication number: AT270621B
Application number: AT851166A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1965-09-22
Filing date: 1966-09-09
Publication date: 1969-05-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen (o-Aminoalkylaminophenyl)- (phenyl- bzw. pyridyl)- ketonen und ihren Oximen bzw. Iminen, sowie deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen (o-Aminoalkylamino- phenyl)- (phenyl- bzw. pyridyl)-ketonen und ihren Oximen bzw.

Iminen der allgemeinen Formel
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in welcher A Sauerstoff, = NH, = NOH oder = N-Alkyl ; B Pyridyl, vorzugsweise 2- oder 4-Pyridyl, oder R5-Phenyl, worin R5 in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy vorliegt ; R Wasserstoff oder Alkyl ; Rl und R2 je Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Alkoxy ; R3 und R4, jedes für sich, Wasserstoff oder Alkyl, wobei mindestens einer der Substituenten R3 oder R4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und Ra Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten, und von Säureadditionssalzen dieser Diamine.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R, Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet Ri Wasserstoff und R2 ist mit dem Phenylring in der 5-Stellung verknüpft (pStellung zum Anilin-Stickstoffatom). In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform liegt R in der Bedeutung Wasserstoff vor, R2 ist mit dem Phenylring über die 5-Stellung verknüpft, R3 bedeutet Alkyl und R4 bedeutet Alkyl oder Wasserstoff. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist R2 mit dem Phenylring über die 5-Stellung verknüpft und bedeutet Halogen, vorzugsweise Chlor.

Eine andere besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die durch den Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst und geoffenbart wird, sind Verbindungen der Formel I, in welcher R, R2, A und B die oben
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"Alkyl" wiegenannten Verbindungen miteingeschlossen. Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit einem oder mehreren Molen einer in Abhängigkeit von der Zahl der basischen Stickstoffatome, die vorhanden

sind. Beispielsweise bilden sie Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Salicylsäure, Toluolsulfonsäure, Ascorbinsäure, Salpetersäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure usw.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Benzodiazepiniumsalz der allgemeinen Formel
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in welcher B, R, R, R und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und X den Rest des Quaternisierungsmittels bedeutet, eine Base unter Hydrolyse-Bedingungen einwirken lässt und erwünschtenfalls die erhaltenen Ketone einem oder mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft, die das Alkylieren oder Alkenylieren des Anilin-Stickstoffatoms, Alkylieren der endständigen Aminogruppe, Umsetzung der Ketogruppe mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem Alkylamin, Ersatz des Substituenten Rg in der Bedeutung Fluor durch eine Alkylamingruppe, Hydrolyse eines erhaltenen Imins mit einer starken Säure und Überführen der erhaltenen Base in ein Säureadditionssalz umfassen.

Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel II unter basischen Bedingungen wird in einem wasserhaltigen Medium, wobei auch solche organische Lösungsmittel wie Methanol oder Äthanol, die mit Wasser mischbar sind, im Reaktionsmedium enthalten sein können, durchgeführt. Als Basen werden bevorzugt Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde verwendet, wie beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd. Während dieses Reaktionsschrittes können alle geeigneten Temperaturen zur Anwendung gelangen. Vorzugsweise wird jedoch bei Temperaturen unterhalb Raumtemperatur gearbeitet.

Verbindungen, die der Formel I entsprechen, und worin R6 Wasserstoff bedeutet, lassen sich in solche Verbindungen umwandeln, in denen R6 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, u. zw. durch eine ganze Anzahl von Methoden. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in welchen R6 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, durch Reaktion der entsprechenden Verbindungen, in welchen R6 Wasserstoff bedeutet, mit Diazoalkanen, beispielsweise Diazomethan, Dialkylsulfaten, beibeispielsweise Dimethylsulfat, Alkylhalogeniden, beispielsweise Methyljodid, und Alkenylhalogeniden, beispielsweise Allylbromid, in einem Reaktionsmedium, wie Äther, Benzol, Alkohol (Äthanol), Dimethylformamid oder Dioxan erhalten.

Zweckmässigerweise wird die Reaktion so durchgeführt, dass man Natriummethylat, Natriumhydrid usw. verwendet, um das Natriumderivat des Stickstoffatom in 2-Stellung von Verbindungen der Formel I herzustellen, wonach dann dieses sogenannte Natriumderivat mit einem Mol oder einem Überschuss an dem entsprechenden Alkylierungs- oder Alkenylierungsmittel behandelt wird.

Verbindungen der Formel I, in welcher A eine Gruppe = NOH (ein Oxim) bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I herstellen, in welchen A Sauerstoff (ein Keton) darstellt, durch Umsetzung dieser letztgenannten Verbindungen mit Hydroxylamin. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Pyridin oder Äthanol durchgeführt.

Verbindungen der Formel I, in welchen A eine Gruppe = NH oder eine Gruppe = N-Alkyl darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, in welchen A Sauerstoff (ein Keton) bedeutet, durch Umsetzung dieser Verbindungen mit Ammoniak oder einer primären Amin unter Druck erhalten. Die Reaktion mit Ammoniak liefert eine Verbindung der Formel I in welcher A eine Gruppe = NH darstellt. Die Reaktion von Verbindung der Formel I, mit einem primären Amin, liefert in analoger Weise die entsprechenden Verbindungen, in welchen A in der Bedeutung = N-Alkyl vorliegt.

Verbindungen der Formel I, in welchen R3 oder R4 Wasserstoff darstellen, lassen sich alkylieren. Die N-Dialkylderivate von Verbindungen der Formel I, in welchen R3 und R4 beide Alkyl bedeuten, lassen sich durch Alkylierung der entsprechenden sekundären Amine der Formel I mit einem Gemisch eines entsprechenden Aldehyds und Ameisensäure erhalten.

Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in welchen R3 und R4 beide Methyl darstellen, aus den entsprechenden sekundären Aminen der Formel I, d. h. aus Verbindungen der Formel I, worin eines der Symbole R3 und R4 Wasserstoff und das andere Methyl darstellt, durch methylieren dieses zuletzt genannten Amines mit einem Gemisch aus wässerigem Formaldehyd und Ameisensäure gewinnen.

Wird eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R, Rj, Rg, Rg, R und R6 die oben angegebene Bedeutung besitzen, der Reaktion mit mindestens 2 Mol eines primären Amins unter Druck unterworfen, u. zw.

in der Art, wie sie oben dargelegt wurde, so erhält man Verbindungen der Formel
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in welcher R, R1, R2, Ra, R4, R6 und Äthyl die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Verbindungen der Formel IV können mit einer starken Säure behandelt werden, wodurch man eine Umwandlung in Verbindungen der Formel
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Beispiel l : Eine Lösung von 23, 2 g (86 mMol) 7-Chlor-2, 3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-l, 4- benzodiazepin in 250 m1 Benzol und 100 mMol Dimethylsulfat wird über Nacht am Rückfluss erhitzt.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand aus Methylenchlorid/Äther umkristalli-
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Eine Lösung von 30, 6 g (78 mMol) 7-Chlor-2, 3-dihydro-l, 4-dimethyl-5-phenyl-lH-1, 4-benzodiazepin-
4-iummethylsulfat in 50 ml Wasser wird bei 0 gerührt. Eine äquimolare Menge Natriumhydroxyd (78 mMol) in 50 ml Wasser wird auf 0'abgekühlt und tropfenweise über einen Zeitraum von 30 min hinweg dem wässerigen Medium zugegeben. Nachdem ungefähr die Hälfte dieser Menge hinzugefügt ist, werden 50 ml Äther zugegeben, um die gebildete freie Base zu lösen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält 5-Chlor-2- (2'-methylaminoäthyl-methylamino)-benzophenon. Die Base wird in Äther gelöst und die ätherische
Lösung mit Bromwasserstoffsäure behandelt. Man erhält 5-Chlor-2- (2'-methylaminoätbyl-methylamino)- benzophenon-dihydrobromid, das bei 150-160 C schmilzt. Umkristallisation aus Aceton liefert gelbe Prismen mit unverändertem Schmelzpunkt. Weitere Umkristallisationen aus Isopropanol/Äther liefern das Monohydrobromid in Form gelber Prismen, die bei 145-150 0 schmelzen.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 13, 0 g 7-Chlor-2, 3-dihydro-5-phenyl-lH-l, 4-benzodiazepin und 100 ml Äthyljodid wird auf dem Wasserbad l h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Methanol gelöst und diese Lösung zu It 1 Wasser gegeben. Das pH des Gemisches wird mit Ammoniumhydroxyd auf 7-8 eingestellt. Teerprodukte werden durch Filtration über Filterschleim abgetrennt. Die wässerige Lösung wird mit Äther gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zum Rückstand wird Isopropanol hinzugegeben, und 7-Chlor-2, 3- dihydro-4-äthyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-4-ium-jodid scheidet sich in Form gelber Kristalle ab, die bei 208-2120 schmelzen.

Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol/Äther liefert gelbe Prismen, die bei 210-2120 schmelzen.

Ein Gemisch von 2, 8 g (6,8 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-4-äthyl-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepin-4ium-jodid in 300 ml Wasser und 50 ml Äthanol wird bei Zimmertemperatur gerührt. Eine äquimolare Menge IN-Natriumhydroxydlösung wird sorgfältig unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird mit weiteren 100 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird dreimal mit Wasser und einmal mit verdünnter Sodalösung gewaschen. Der gewaschene Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es hinterbleibt ein gelbes Öl, das aus Petrol- äther kristallisiert wird. Nach Umkristallisation aus Petroläther erhält man 5-Chlor-2- (2'-äthylamino- äthylamino)-benzophenon in Form gelber Balken, die bei 64-660 schmelzen.

Beispiel 3 : Ein Gemisch von 32, 0 g 7-Chlor-2,3-dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin und 260 ml Äthyljodid wird auf dem Wasserbad 2 h am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Äthyljodid wird im Vakuum ab destilliert. Der Rückstand wird in warmem Isopropanol gelöst, Äther hinzugefügt und das in Form eines roten kristallinen Niederschlages ausfallende 7-Chlor-2, 3-dihydro-4-äthyl-5- (2'- fluorphenyl)-1H-1,4-benzodiazepin-4-ium-jodid, das bei 242-245 schmilzt, abfiltriert. Umkristallisationen aus einem Gemisch von Methylenchlorid/Isopropanol/Äther liefert das quartäre Jodid in Form orangeroter Balken, die bei 244-2470 schmelzen.

Eine Lösung von 15, 0 g (34,8 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-4-äthyl-5-(2'-fluorphenyl)-1H-1,4-benzo- diazepin-4-ium-jodid und 300 ml Methanol wird bei Zimmertemperatur gerührt. Unter Rühren wird sorgfältig eine äquimolare Menge IN-Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und das zurückbleibende gelbe Öl in 200 ml Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird mehrfach mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser (zweimal) und verdünnter Sodalösung (einmal) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Man erhält 5-Chlor-2-(2'-äthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzophenon in Form eines gelben
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im Überschuss fällt 5-Chlor-2- (2"-äthylaminoäthylamino)-2'-fluorbenzo-phenon-monohydrochlorid in Form gelber Kristalle aus, die bei 205-2150 schmelzen.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen (o-Aminoalkylaminophenyl)- (phenyl- bzw. pyridyl)-ketonen und ihren Oximen bzw. Iminen der allgemeinen Formel EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> worin B Pyridyl, vorzugsweise 2- oder 4-Pyridyl, oder Rg-Phenyl, worin R5 in der Bedeutung Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Alkyl, Alkylamino oder Alkoxy vorliegt ; R Wasserstoff oder Alkyl ; Ri und R2 je Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Trifluormethyl, Nitro, Amino oder Alkoxy ;

Ra und R4, jedes für sich, Wasserstoff oder Alkyl, wobei mindestens einer der Substituenten Rg oder R4 eine Alkylgruppe bedeutet, und R6 Wasserstoff, Alkyl oder Alkenyl bedeuten sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man auf ein Benzodiazepiniumsalz der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R, Rl) R2, R6 und B die obige Bedeutung haben und X-den Rest des Quaternisierungsmittels bedeutet, eine Base unter Hydrolyse-Bedingungen einwirken lässt und erwünschtenfalls das erhaltene Keton einem oder mehreren der folgenden Reaktionsschritte unterwirft, die das Alkylieren oder Alkenylieren des Anilin-Stickstoffatoms, Alkylieren der endständigen Aminogruppe, Umsetzen der Ketogruppe mit Ammoniak, Hydroxylamin oder einem Alkylamin,

Ersatz des Substituenten Rs in der Bedeutung Fluor durch eine Alkylaminogruppe, Hydrolyse eines erhaltenen Imins mit einer starken Säure und Überführen der erhaltenen Base in ein Säureadditionssalz umfassen.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eineverbindung der allgemeinen Formel EMI5.2 worin B, R, R1, R2 und X-die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R, R1, R2, R6 und X-die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der Formeln II bis II b ausgeht, worin Ri Wasserstoff und R Chlor in 7-Stellung bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7-Halogen-5-phenyl- 2, 3-dihydro-l, 4-dimethyl-l H-1, 4-benzodiazepin-4-ium-methylsulfat, insbesonders 7-Chlor-5-phenyl-2, 3- dihydro-I, 4-dimethyl-lH -1, 4-benzodiazepin-4-ium-methylsulfat, als Ausgangsmaterial verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-phenyl-2, 3- EMI5.4

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5- (2'-fluor- phenyl)-2,3-dihydro-4-äthyl-1H-1,4-benzodiazepin-4-ium-jodid als Ausgangsmaterial verwendet.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Natriumhydroxyd vorgenommen wird.