DE1493809A1

DE1493809A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten

Info

Publication number: DE1493809A1
Application number: DE19631493809
Authority: DE
Inventors: Sternbach Leo Henryk; Fryer Rodney Ian
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1962-11-13
Filing date: 1963-08-31
Publication date: 1969-02-27
Also published as: BE637329A; GB982909A; NL6708564A; NL124621C; NL298186A; US3261867A

Description

F. Hoffmann-La Roche ft Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzophenon-Derivaten

Substituierte Ortho-aminobenzophenone haben in letzter Zeit als Zwischenprodukte zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 5-Phenyl-l,4-benzodiazepin-4-oxyden und 5-Ehenyl-l,4-benzodiazepin-2-onen besondere Bedeutung erlangt. Verfahren zur Herstellung dieser heterocyclischen Verbindungen aus den erwähnten Ketonen wurden publiziert. Man kann z.B. das Keton in das entsprechende Oxym umwandeln, dieses mit einem a-Halogenacylhalogenid umsetzen, das gebildete entsprechende Ortho-(a-halogen-acylamino)-benzophenon-oxim zum entsprechenden 2-B^omethyl-4--phenyl-chinazolin-3-oxyd dehydrieren und die letztere Verbindung mit Ammoniak oder einem primären Amin umsetzen, um ein 2-Amino-5-phenyl-l,4-benzodiazepin-4-oxyd 2m erhalten. Eine andere Methode besteht in der Herstellung von 5-Ihenyl-l,4-benzodiazepin-2—onen aus den entsprechenden Orthoaminobenzophenonen, z.B. durch Kondensation des Ketons mit Glycinäthylester.

Es wurde gefunden, dass 5-Phenyl-l,4-benzodiazepin-4-oxyde und 5-Phenyl-l_t4-benzodiazepin-2-one besonders wertvolle therapeutische Eigenschaften besitzen, wenn im 5-Kienyl-Eing ein Ortho- oder Farasubstituexlt vorhanden ist. Verbindungen mit derartigen Substituenten im 5-Ihenyl-Ring sind jedoch bis jetzt nur auf sehr

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coil. Sd/ZU - 1 -

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umständliche Weise zugänglich gewesen, manche davon konnten überhaupt nicht erhalten werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Orthoaminob enz ophenonen, die in 2·- oder 4^-StOlIuHg einen Hltro-, Cyano-, tert. Amino-, niederen Alkoxy- oder niederen Alkylthiosubstituenten tragen« Diese Tferbindungen werden erfindungsgemäss aus den leicht zugänglichen 2-Amino-2' - oder 4^LFluorbenzophenonen gewonnen. Einige der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu. Durch Einsatz der erfindungsgemäss erhältlichen 2'-und 4'-substituierten Benzophenones können durch Anwendung bekannter Verfahren therapeutisch wertvolle 5-Phenyl-l,4-benzodiazepine mit Substituenten in 2'-und 4'-Stellung erhalten werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ortho- oder Parafluorbenzophenon mit Ammoniak, einem Dialkylamin, Alkylenimin,, Aralkylamin, Alkalialkoxyd, Alkalimercaptid oder Schwermetallmercaptid mit niederen Alkylgruppen umsetzt.

Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden wertvolle Orthoaminobenzophenone mit einem Kitro-, Cyano-, tert. Amino-, nieder Alkoxy- oder nieder Alkylthiosubstituenten in 2·- oder 4¹-Stellung auf zwei verschiedene Möglichkeiten zugängig. Die erste besteht darin, dass man ein Orthoamino-2 · - oder 4^tts»fluorbenzophenon mit einem Beaktionsmittel umsetzt, das das Fluoratom durch einen der vorstehend genannten Substituenten ersetzt. Eine Aus-

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ftihrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht demnach in der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

B¹-*-*²

1 2

worin R Vaeserstoff oder niederes Alkyl, H Wasserstoff oder Tosyl, R^ Wasserstoff oder ein mittleres Halogen und eines der Symbole R Wasserstoff und das andere eine Dinieder Alkylamino-, niedere Alkylenimino-, niedere Alkylthio- oder niedere Alkozygruppe bedeuten,

und ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R¹-N-R² X

• worin eines der Symbole X Fluor und das andere Wasserstoff

12 3
1st und R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung

haben,

mit einem Alkylamin, Alkylenimin, Alkalialkoxyd, Alkalimercaptid oder Schwermetallmercaptid mit niederen Alkylgruppen umsetzt.

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BAD ORiGiNAL

In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein Orthofluorbenzophenon, welches den gewünschten, Substituenten im nichtfluorierten Phenylkern trägt, mit einer Verbindung umgesetzt, die das Fluoratom ersetzt und dafür eine Aminogruppe einführt, z.B. Ammoniak, ein niederes Alkylamin oder ein Aralkylamin, wie ein Phenylr niederes Alkylamin oder Benzylamin. Venn man ein Aralkylamin verwendet, so kann der Aralkylrest aus der erhaltenen Verbindung anschliessend wieder abgespaltet werden. Eine Aueführungeform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht demnach darin, dass man zur Herstellung von 2-Amino-2·- oder 4'-R-benzophenon, worin R eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet, 2-Fluor-2'- oder 4'-R-benzophenon mit Ammoniak, einem niederen Alkylamin oder Aralkylamin umsetzt.

Der Ausdruck ^niederes Alkyl"umfasst sowohl geradkettige, als auch verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl und dergl. Der Ausdruck"mittleres Halogen" bezieht sich auf Brom und Chlor. Der Ausdruck "niederes Alkylen" umfasst gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen, wie Pentylen ! und dergl. Die niederen Alkyl- und niederen Alkylengruppen in den Dialkylamino-, Alkylenimine-, Alkylthio- und Alkoxyresten sind von derselben Art. Als Beispiele seien genannt für die nieder Alkylaminogruppen die Dimethylaminogruppe, für nieder Alkyleniminogruppen der Piperidinorest, für nieder Alkylthiogruppen der Methylthioreet und für niedere AUcoiygruppen die Methoxygruppe. Der Begriff Alkali umfasst Alkallmetall·, wie Natrium,Lithium, Kalium und dergl. Der Begriff Schwermetall· besieht sich auf Schwermetalle, die stabile

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Salze mit einem Mercaptidradikal bilden, wie Quecksilber, Blei, und dergl.

Beim Fluoraustausch gemäss der vorliegenden Erfindung kann das das Fluoratom ersetzende Eeaktionsmittel als Lösungsmittel verwendet werden; man kann jedoch auch in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie Aethanol, Äethoxyäthanol, Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder dergl. arbeiten. Z.B. kann man bei Verwendung von Aralkylaminen, wie Benzylamin, einem niederen Alkylenimin, wie Piperidin, oder einem Di-niederen Alkylamin, die genannten Heagentien als Lösungsmittel einsetzen. Alternativ dazu ™ kann irgendeines der vorstehend erwähnten Reaktionsmittel in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels mit den vorstehend beschriebenen Fluorbenz ophenonen umgesetzt werden. Wenn man ein Alkalialkoxyd oder ein Mercaptid verwendet, so kann z.B. dieses in situ gebildet werden. Das Alkalimetall kann zu einem niederen Alkanol, wie Methanol, zugesetzt werden, wobei eine Lösung von Natriummethoxyc in Methanol gebildet wird, die sodann zur Behandlung des Fluorbenzophenons eingesetzt wird, wobei ein Austausch des Fluoratoms durch eine Methoxygruppe erfolgt. "

Wenn man eine Alkaliverbindung als Reagens einsetzt, kann das gebildete Zwischenprodukt ohne Isolierung an der Orthoaminogruppe alkyliert werden. Ein 2-Amino-2'- oder 4'-fluorbenzophenon kann auf diese Weise in ein 2-nieder Alkylamino-2'- oder 4'-nieder alkoxybenzophenon umgewandelt werden, indem man das Ausgangs-Aminofluorbenzophenon durch Tosylation in ein 2-Tosyl-amino-2·- oder 4'-fluorbenzophenon umwandelt, dieses mit einem Alkali-nieder alkoxyd behandelt, wobei gleichzeitig ein Ersatz des Fluoratoms

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durch eine niedere Alkoxygruppe und die Bildung eines Alkalisalzes des gebildeten 2-Tosyl-amino-2'- oder 4'-nieder alkoxybenzophenons eintritt. Durch Behandlung dieser Verbindung mit einem üblichen Alkylierungsmittel erhält man ein 2-(N-nieder alkyl-N-tosyl)-amino-2¹- oder 4'-nieder alkoxybenzophenon, dessen Tosylgruppe durch übliche Mittel, z.B. durch Umsetzung mit konzentrierter Schwefelsäure, abgespaltet werden kann. Eine derartige Abspaltung der Tosylgruppe verursacht jedoch eine Sulfurierung der niederen Alkoxygruppe, sodass die Sulfogruppe anschliessend durch übliche Methoden, z.B. durch Kochen in 50^-iger Schwefelsäure, entfernt werden muss.

Ein besonderes Merkmal des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man zur Herstellung von 2-nieder Alkylamino-5-11-2'- oder 4'-nieder alkoxybenzophenonen ein 2-Tosyl-amino-5-R-2¹- oder 4'-fluorbenzophenon, worin R Wasserstoff oder ein mittleres Halogen bedeutet, mit einem Alkalialkoxyd umsetzt und sodann mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem niederen Alkylhalogenid oder einem Di-niederen Alkylsulfonat, behandelt.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens einzuhaltende Temperatur ist nicht kritisch. Z.B. kann man bei Raumtemperatur arbeiten. Es wurde jedoch festgestellt, dass erhöhte Temperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigen. Der Druck ist ebenfalls nicht kritisch, und die Reaktion kann bei Atmosphärendruck durchgeführt werden. Es wurde jedoch festgestellt, dass ein Ueberdruck die Reaktionsgeschwindigkeit beschleunigt. Natürlich darf weder die Temperatur noch der Druck so hoch gewählt werden, dass eine Zersetzung des Ausgangsmaterials oder des Reaktionproduktes eintritt. 3 09809/0565 bad okiginal

Die Konzentration der Reaktionspartner ist nicht kritisch. Es ist zweckmässig, das Reaktionsmittel, das das Fluoratom ersetzt, in mind, stöchiometriechen Mengen zu verwenden. Vorteilhafterweise wird ein Ueberschuss an diesem Reaktionsmittel verwendet .

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren; alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben .

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,4 mHol 2-Amino-2'-fluorbenzophenon und 20 ml einer Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (enthaltend 4,44 mMol Methoxyd pro ml) in 50 ml Toluol wird 2 Stunden zum
Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, dreimal mit je 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml % gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält
2-Amino-2'-methozybenzophenon als OeI, das aus !ethanol kristallisiert, schwach gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 111-112° bildet.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Amino-2'-fluorbenzophenon kann auf folgende Weise erhalten werden:

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BAD OPJGINAL

50,Og 2-Amino-5-chlor-2 ·-fluorbenzophenon in 300 ml Tetrahydrofuran werden in Anwesenheit von 10 g Tierkohle, 30,0 g Kaliumacetat und 2,5 ml einer 20£-igen Palladiumchloridlösung (20 Gew.jG Palladium)bei Atmosphärendruck hydriert. Nach einer Anlaufzeit, die zwischen 10 Minuten und einer Stunde schwankt, tritt heftige Wasserstoffaufnähme ein, die nach der Absorption der theoretischen Menge völlig zum Stillstand kommt. Man filtriert den Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel, wobei man ein gelbes, kristallisiertes Produkt erhält. Die rohe Mischung aus ^ Keton und Kaliumacetat wird zwischen 300 ml Methylenchlorid und 1 L Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und .die Wasserschicht dreimal mit je 50 ml Methylenchlord gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit je 50 ml 3n Natronlauge, dreimal mit je 100 ml Wasser und dreimal mit je 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat

' getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird entfernt und das Reaktionsprodukt aus Aethanol kristallisiert. Man erhält gelbe

j Prismen von 2-Amino-2'-fluorbenzophenon vom Schmelzpunkt 126-128°.

j Beispiel 2

Eine Lösung von 12 mMol 2-Tosylamlno-— 2·-fluorbenzophenon

in 50 ml Toluol wird mit 25 ml einer methanolischen Lösung von . Natriummethoxyd (4,44 mMol Natriummethoxyd pro ml) 2 Stunden zum ι Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 100 zu.

Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, ^: dreimal mit je 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,

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filtriert und zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird aus Aethanol kristallisiert, wobei man 2-Tosylamino-2.·- methoxybenzophenon in Porm von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 134-135° erhält.

Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methode können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

2-Tosylamino-5-brom-2·-methoxybenzophenon; welsse Nadeln vom Schmelzpunkt 114-115 .

2-Tosylamino-5-chlor-4'-methoxybenzophenon; weisee Nadeln vom Schmelzpunkt 128-130 .

Die in diesem Beispiel zu verwendenden Ausgangsmaterialien können wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Mischung von 3 g 2-Amino-2^l-fluorbenzophenon und 3,2 g p-Toluolsulfonylchlorid wird in 15 ml Pyridin gelöst und 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt 2/3 des Pyridine durch Destillation und giesst den Rückstand in 500 ml Wasser. Die Mischung wird bis zur Verfestigung des Produktes gerührt und hierauf filtriert. Der Niederschlag wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene lösung dreimal mit je 25 ml 2n Salzsäure, dreimal mit je 25 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt und filtriert. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol erhält man

2-p.-Toluolsulfonamido-2^t-fluorbenzophenon in Porm von weissen Nadeln, die bei 129,5-130° schmelzen.

8 09809/0565 ^ΒΑΐ> CR/g/nal

b) Bine Mischung von 50 g 2-Amino-5-brom-2^l-fluorbenzophenon und 38,8 g p-Toluolsulfonylchlorid wird 90 Minuten in 200 ml Pyridin zum Rückfluss erhitzt. Man dampft sodann Pyridin ab, bis das Volumen der Reaktionsmischung 100 ml erreicht hat, giesst den ■Rückstand in 250 ml Wasser und rührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und zuerst mit 600 ml heissem Wasser und anschliessend mit 300 ml Petroläther (Siedebereich 30-40°) gewaschen. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 2-p-Toluolsulfonamido-5-brom-2^>-fluorbenzophenon in Form von weissen Prismen, die bei 114-115° schmelzen.

c) 66 g p-Fluorbenzcylchlorid warden in einem 2 L-Reaktionskolben, der mit Thermometer, Rückflusskühler und Rührer ausgerüstet ist, auf 160° erhitzt und sodann mit 24 g p-Chloranilin versetzt. Man erhöht die Temperatur auf 200° und fügt 33 g Zinkchlorid zu. Man hält eine Temperatur von 200-210° während einer Stunde und schreckt das Reaktionsprodukt sodann durch sorgfältigen Zusatz von 250 ml 3n Salzsäure ab. Die erhaltene Mischung wird einige Minuten zum Rückfluss erhitzt und der saure Anteil dekantiert. Man wiederholt den Vorgang der Erhitzung mit 250 ml 3n Salzsäure dreimal. Der Rückstand wird sodann durch Erhitzen zum Rückfluss in 500 ml konzentrierter Salzsäure während 17 Stunden hydrolysiert. Man kühlt die Mischung, stellt mit 1On Natronlauge alkalisch, wobei die Temperatur durch äussere Kühlung unter 30° gehalten wird. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird filtriert, in 300 ml Methylenchlorid gelöst und dreimal mit je 100 ml 3n Salzsäure gewaschen. Die organische Schicht wird durch viermaliges Waschen mit je 50 ml Wasser säurefrei gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,

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BAD ORIGINAL

filtriert und zu einem OeI eingeengt. Der Rückstand wird in 2 L Hexan gelöst, filtriert, auf 500 ml eingeengt und zur Kristallisation stehen gelassen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert; man erhält gelbe Nadeln von 2-Amino-5-chlor-4^f-fluorbenzophenon vom Schmelzpunkt 108-109°.

Eine Mischung von 3pO g 2-Amino-5-chlor-4'-fluorbenzophenon und 2,8 g p-Toluolsulfonylchlorid in 15 ml Pyridin wird 90 Hinuten zum Rückfluss erhitzt. Man entfernt 2/3 des Pyridine durch Destillation und giesst den Rückstand in 1 L Wasser und rührt eine Stunde. Der kristallisierte Niederschlag wird abfiltriert, in 150 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung zweimal mit je 25 ml 3n Salzsäure, dreimal mit je 50 ml Wasser und zweimal mit je 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Methylenchlorid wird entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2-p-Toluolsulfonamido-5-chlor-4'-fluorbenzophenon in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 125-128° erhält.

Beispiel 3

Eine Mischung von 105,7 mMol 2-Tosylamino-5-chlor-2·- fluorbenzophenon und 158,3 mMol Natriummethoxyd in 34 ml Methanol und 100 ml Toluol wird 30 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird' sodann durch Destillation auf 40 ml eingeengt, gekühlt und mit 58,5 mMol Dimethylsulfat versetzt. Nach weiterem Erhitzen zum Rückfluss während 90 Minuten setzt man 100 ml 3n Natronlauge zu und setzt das Erhitzen für weitere 20 Minuten fort.

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BAD ORIGINAL

Die Mischung wird sodann gekühlt und die Schichten getrennt. Man wäscht die wässerige Schicht zweimal mit je 50 ml Aether, vereinigt die organischen Schichten und wäscht viermal mit je 25 ml gesättigter Salzlösung alkalifrei. Durch Entfernung dee Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein OeI, das bald kristallisiert. Durch Umkristallisieren aus !ethanol erhält man 2-(BT-methyl-H--tosylamino)-5-chlor-2'-methoiyl)enzophenon in Form von weissen Nadeln_s die bei 150-151° schmelzen.

In analoger Weise, wie vorstehend beschrieben, kann man 2- (N-methyl-N-tosylamino) -5-brom-2' -methoxybenzophenon erhalten, das weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 154-155° bildet.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Tosylamino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 23,5 g 2=Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon und 2I₉5 g p-Toluolsulfonylchlorid wird in 100 ml Pyridin gelöst und 90 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Man destilliert 50 ml Pyridin ab, giesst den Rückstand in 250 ml Wasser und rührt 30 Minuten bis zur Verfestigung des OeI. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 600 ml heissem Wasser und anschliessend mit 300 ml Petroläther (Siedebereich 30-40°) gewaschen. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man 2-p-Toluolsulfonamido-5-chlor-2'-fluorbenzophenon in Form von gelben Prismen tol. Schmelzpunkt 119-120°.

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BAD ORIGINAL Beispiel 4

Sine Lösung von 150 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon In 500 ml Benzol wird mit einer lösung von 54 g Natriummethoxyd in 230 ml Methanol 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt und das erhaltene OeI in 500 ml Aether gelöst. Man wäscht dreimal mit je 200 ml Wasser ₉ trocknet über Natriumsulfat und filtriert über 150 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I). Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein OeI, das aus Aether/Hexan kristallisiert wird. Man erhält 2-Amino-5-chlor-2'-methoxybenzophenon in Form von hellgelben Prismen vom Schmelzpunkt 81-83°.

Beispiel 5

200 mMol Natriummethylmercaptan in 96 ml 2-Aethoxyäthanol werden mit 25 g 2-AmInO-S-ChIOr^¹-fluorbenzophenon 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird sodann durch Destillation auf etwa 30 ml eingeengt und der Rückstand zwischen 200 ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verteilt. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht wird zweimal mit je 100 ml 3n Salzsäure und dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet» filtriert und zu einem OeI eingeengt. Ein kleiner Anteil des so erhaltenen 2-Amino-5-chlor-2' naethylüxLobenzophenone wird aus Hexan kristallisiert und liefert gelbe Platten vom Schmelzpunkt 100-100,5°.

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BAD ORIGINAL Beispiel 6

Eine Mischung von 20 g 2-Amino-5-chlor-2^!-fluorbenzophenon, 71 ml äthanolische Dimethylaminlösung (400 mMol) und 300 ml !ethanol wird in einem Autoklaven 24 Stunden auf 110° erhitzt (Anfangsdruck 6,8 atü Stickstoff; Maximaldruck 14,3 atü). Die gekühlte Lösung wird unter vermindertem Druck zu einem OeI eingeengt und dieses in 300 ml Aether gelöst. Man wäscht zweimal mit je 50 ml Wasser und extrahiert viermal mit je 100 ml 9» Salzsäure. Die sauren Extrakte werden vereinigt, zweimal mit je 100 ml Aether gewaschen und mit 1On Natronlauge "basisch gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2-Amino-5-ehlor-2'-dimethylaminobenzophenon in Form eines hellgelben OeIs. Eine Aetherlösung des Produktes wird über 50 g Aluminiumoxyd filtriert , eingeengt und langsam aus Hexan/ Aether kristallisiert„ wobei man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 85-86° erhält.

Beispiel 7

Eine Meung von 25 g 2-Amino-5-chlor-2'-fluorbenzophenon in 100 ml Piperidin wird 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck zu einem OeI eingeengt. Der Rückstand wird hierauf im kontinuierlichen Verfahren mit siedendem Hexan extrahiert, bis lediglich eine kleine Menge eines dunklen, unlöslichen Materials zurückbleibt. Die Hexanextrakte werden vereinigt, mit Tierkohle behandelt, filtriert, eingeengt und gekühlt,

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BAD OWGINAL

wobei man 2-Amino-5-chlor-2^f-piperidinobenzophenon in Form von

hellgelben Prismen erhält. Umkristallisieren einer kleinen Menge des Reaktionsproduktes aus Hexan liefert ein gereinigtes Material vom Schmelzpunkt 110-114°.

Beispiel 8

Eine Mischung von 7,6 g 2-Cyano-2'-fluorbenzophenon und 6,7 g Benzylamin in 70 ml trockenem Toluol wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und hierauf unter vermindertem Druck eingeengt, bis man ein hellgrünes OeI erhält. Dipses wird in 100 ml Methylenchlorid gelöst, dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Duron Kristallisation aus Aether erhält man 2-Benzylamino-2'-cyanobenzophenon in Form von gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 142-143,5°.

Eine Mischung von 6,0 g 2-Benzylamino-2^t-cyanobenzophenon und 1,0 g 10£-ige Palladiumkohle, sowie 1,4 ml konzentrierte Salzsäure in 150 ml Eisessig wird mit Wasserstoff reduziert. Nach 40 Minuten, wenn 1,15 mMol Wasserstoff adsorbiert sind, wird die Reaktion unterbrochen. Man filtriert, neutralisiert mit Natronlauge bei 10-15° und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit 100 ml 30jt-iger (Gew./Gew.) Natriumcarbonatlösung und dreimal mit je 75 ml Wasser gewasche.n, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird aue Iceton/Hexan kristallisiert und liefert 2-lmino-2'-cyanobenzophenon in Form von gelben Plättchen vom Schmelzpunkt 132-133°.

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BAD ORIGINAL

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2~Cyano-2'-fluorbenzoph.en.on kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Eine Lösung von 10,0 g 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam zu einer gekühlten lösung von 4,0g Natriumnitrit in 40 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, wobei man die Temperatur unterhalb 10 hält. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, in einem Eisbad gekühlt und sorgfältig mit 30 #-iger (Gew./Gew.) Hatriumcarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene Lösung des Diazoniumsalzes wird sodann im Verlaufe von 30 Minuten zu einer gut gerührten, eiskalten Mischung von 100 ml Benzol und einer Lösung von 6 g Natriumcyanid, 4,5 g Kupfercyanid und 2,5 g Natriumbicarbonat in 40 ml Wasser zugesetzt. Man rührt die Mischung eine Stunde bei Raumtemperatur und hierauf 5 Minuten bei 50 , kühlt und trennt die Schichten. Die wässerige Schicht wird mit 100 ml Benzol extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit 100 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und zu einem braunen OeI eingedampft. Das OeI wird in Aether gelöst und über 25 g neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad I) filtriert. Die erhaltene Lösung wird eingeengt, und der Rückstand aus Aether/ Petroläther (Siedebereich 30-60°) kristallisiert, wobei man 2-Cyano-2'-fluorbenzophenon in Form von schwach gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt 73-74° erhält.

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BAD ORIGINAL Beispiel 9

Eine Lösung von 12,0 g 2-Hitro-2'-fluorbenzophenon in ι 400 ml !ethanol, das mit Ammoniak gesättigt ist, wird 24 Stunden in einem Autoklaven auf 150° erhitzt (Anfangsammoniakdruck 6,8 atü). Sodann entfernt man das Aethanol unter vermindertem Druck, löst das OeI in 800 ml heisser 6n Salzsäure und filtriert. Das Filtrat wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert das OeI aus Methanol um, wobei man 2-Nitro-2^>-amlnobenzophenon in Form von orange gefärbten !Tadeln vom Schmelzpunkt 146-149° erhält.

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BAD ORIGINAL

Claims

Pat entans prüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzophenonen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ortho- oder Parafluorbenzophenon mit Ammoniak, einem Dialkylamin, Alkylenimin, Aralkylamin, .Alkalialkoxyd, Alkalimercaptid oder Schwermetallmercaptid mit niederen Alky!gruppen umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

1 2

worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff

oder Tosyl, R^ Wasserstoff öder ein mittleres Halogen und eines-der"Symbole R⁴ Wasserstoff und das andere-eine Dialkylamino-, Alkylenimine-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bedeuten, ■
und eine Verbindung der allgemeinen Formel

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worin eines der Symbole X Euer und das andere Wasserstoff

12 3
bedeutet, und R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,

mit einem Dialkylawin, Alkylenimin, Alkalialkoxyd, Alkalimercaptid oder Schwermetallmercaptid umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-Amino-2'-R-benzophenonen, worin R eine Cyano- oder Nitrogruppe bedeutet, 2-Fluor-2'-R-benzophenon mit Ammoniak, einem Alkylamin oder Aralkylamin umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Tosylamino-5-R-2^f-fluorbenzophenon, worin R Wasserstoff oder ein mittleres Halogen bedeutet, mit einem Alkalialkoxyd umsetzt und sodann mit einem niederen Alkylhalogenid oder einem Di-niederen Alkylsulfat behandelt.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,

dass man 2-Fluor-2'-nitrobenZophenon mit Ammoniak umsetzt.

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ORIGINAL INSPECTED

6. Verfahren nach Anspruch 2» dadurch gekennzeichnet, daea aan 2-A»ino-5-X-2^l-fluorben*ophenon, worin X «in Mittler·· Halogen bedeutet, mit Diethylamin uaaetst.

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ORIGINAL INSPECTED