DE1445910A1

DE1445910A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1445910A1
Application number: DE19641445910
Authority: DE
Inventors: Archer Giles Allan; Sternbach Leo Henryk
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-10-29
Filing date: 1964-10-03
Publication date: 1969-01-23
Also published as: NL7115680A; DK114271B; DE1695217A1; SE355580B; US3312688A; IL22192A; BE654924A; GB1058739A; OA00943A; FR1442311A; BR6463736D0; ES305413A1; NL139527B; NL7115681A; CH443319A; SE329625B; NL6412484A; NO118910B

Description

RAN 4008/51

g. Hoffmann-La Roche & Qo. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Ehenyl-l,4-benzodiazepin 4-oxyden. Das Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂Cl

(D

worin R- und R. Wasserstoff, Halogen, Trifluörmethyl oder niederes Alkyl bedeuten,

mit einem niederen Alkylat eines Metalls umsetzt und erwünschtenfalls daß erhaltene Produkt der allgemeinen Formel

Zü/Og/Dr·

Coil. Zu 909804/1318

24. 9.64

O»nieder Alkyl

(ID

worin IL, und R- die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

(III)

worin R^ und R„ Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl bedeuten,

umsetzt oder dieses Produkt hydrolysiert, vorzugsweise unter sauren Bedingungen.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Brfahrens setzt msm, eine Verbindung der !Formel III ein, worin R, und Rp Wasserstoff oder Methyl bedeuten, wobei zweekmässigerweise entweder R, und Rp beide Methyl oder eines der Symbole R, wad. Eg Methyl xxmL das andere Wasserstoff bedeuten. R~ in Formel I oder in Formel II ist vorzugsweise Chlor. R. in diesen Formeln ist vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen. Bei einer Halogensubstitution ist die Ortho-Stellung im Phenylkern bevorzugt .

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Die erste Stufe im erfindungsgemässen Verfahren, d.h.. die Herstellung einer Verbindung der Formel II aus einer Verbindung der Formel I wird zweckmässigerweise in Gegenwart irgendeines geeigneten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele derartiger lösungsmittel sind Alkohole,wie niedere Alkenole, z.B. Methanol.Als MetaUkomponente des niederen Alkylats verwendet man vorzugsweise Alkalimetalle, wie Katrium, oder Kalium öder Erdalkalimetalle wie Magnesium. Bevorzugt ist ein .niederes Alkylat eines Alkalimetalls, z.B. Fatriummethoxyd.

Bine der Folgestuf en des erfindungsgemässen Verfahrens und zwar die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Amin gemäss der Formel III kann ohne Isolierung oder auch nach Isolierung der Verbindung gemäss Formel II aus dem Reaktionsgemisch der ersten Stufe durchgeführt werden, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, das ein niederer Alkanol, wie Methanol und Aethanol, Dimethylsulfoxyd oder eine Mischung davon sein kann. Vorzugsweise sind die Symbole R, und R₂ des Amins der, Formel III Wasserstoff oder Methyl. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin und Dimethylamin. Die gemäss dieser Stufe hergestellten Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel veranschaulicht werden:

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(J)

worin R, , haben.

R- und R. die oben angegebene Bedeutung

In der anderen der Folgestufen des erfindungsgemässen Verfahrens, nämlich der Hydrolyse der Verbindung der Formel II, die man zweckmässigerweise unter sauren Bedingungen durchfuhrt, erhält man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

worin R, und R. die oben angegebene Bedeutung haben. Man kann irgendein übliches Hydrolysiersystem verwenden. Es ist jedoch zweckmässig, die Hydrolyse mit einem sauren Mittel wie einer Mineralsäure,zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittelmedium durchzuführen.

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— ο —

Der Ausdruck "niederes Alkyl¹¹ umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffe,wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" umfasst alle 4 Formen, das heisst Chlor, Brom, Fluor und Jod. Bevorzugt sind Chlor, Fluor und Brom. Der Ausdruck "niederes Alkenyl" umfasst Gruppen,wie Allyl, Methallyl,Propenyl und dergleichen.

Verbindungen der Formel V können als Sedativa und Antikonvulsiva eingesetzt werden. Verbindungen der Formel II sind chemische Zwischenprodukte und besitzen auch muskelrelaxierende und depressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem. Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls chemische Zwischenprodukte und besitzen ausserdem antikonvulsive,muskelrelaxierende und sedative Eigenschaften.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

1*4 g (0,06 Hole) Hatriummetall werden zu 250 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bis zur Beendigung der Umsetzung zum Bückfluss erhitzt. Die erhaltene

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lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6,1 g (0,02 Mole) 6-Chlor-2■-clllorJIlethyl-4--pllenylquillazolin-3-■oxyd versetzt, welches sich sofort auflöst. Man hält die Lösung 22 Stunden bei Eaumtemperatur, engt hierauf im Vakuum bei 25 ein und verdünnt mit 100 ml Biswasser und 200 ml gesättigter Matriumchloridlösung. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält ein braunes, gummiartiges Produkt, das in Benzol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird an einer Kolonne (300 χ 25 mm), welche 150 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III, neutral) enthält,chromatographiert. Die Benzolfraktion liefert nach Eindampfen 7-C3ilo:i>-2-methoxy-5-phenyl-33I-l,4--benzodiazepin—4-oxyd in Form eines gelblichen Schaumes, der nach Umkristallisieren aus Benzol/Hexan und aus Methanol schwach gelb gefärbte Plättchen vom Schmelzpunkt 185-187° liefert.

Beispiel 2

1,50 g T-

4-oxyd werden zu einer Mischung von 20 ml absolutem Aethanol lind 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird gerührt und mit trockenem MonaQ&hylamingas behandelt, das man durch die Lösung perlen lässt.Die Reaktionsmischung wird sodann bis zur Beendigung der Reaktion (4 Stunden) zum Rückfluss erhitzt, wobei man weiterhin Methylamingas einleitet. Man kühlt sodann die Reaktionsmischung, giesst in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man ein rohes Reaktionsprodukt in

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Form eines schwachgelben kristallisierten Rückstandes erhält. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan liefert 7-Chlor-2-methylamino--5-piieiiyl--3H-l,4-lbeiizodiazepi]i--4-oxyd in Form von sclnrachgelben Prismen vom Schmelzpunkt 236-238°.

Beispiel 5

0,50 g 7-(3ilor-2-methoxy-5-phenyl-3H-1,4—benzodiazepin-4-oxyd werden zu einer Mischung von 15 ml wasserfreiem Aethanol und 1,7 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. In die Reaktionsmischung leitet man einen langsamen Strom von trockenem Dimethylämingas und erhitzt zum Rückfluss während 8 Stunden. Bas Ausgangsmaterial löst sich während der Reaktion auf. Hach vollständiger tfcsetzung wird die lösung gekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält 7-<n^or-2-d:ijaetl^laiJiino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd als gerben Schaum. Durch umkristallisi er en aus Methylenchlorid/Hexan erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 198-200°.

Beispiel 4

0,5 g 7-Cnlor-2-methoxy-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxyd werden in 50 ml Aethanol gelöst. Man verdünnt mit 10 ml 1 η Salzsäure, lässt 11 Tage bei Raumtemperatur stehen, verdünnt sodann mit Wasser und neutralisiert (pH 6-7) mit Hat ronlauge. Die erhaltene Lösung wird zur Entfernung des Aethanols. eingedampft. Der gebildete Niederschlag wird Äurch Filtration

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entfernt und aus. Methanol umkristallisiert. Man erhält 7-Chlorl,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-t>enzodiazepin-2-on 4-oxyd vom Schmelzpunkt 227-230°.

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Claims

Pat ent anspruche

(IJ Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(D

R.

worin R~ und R. Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl Qdeqr niederes Alkyl,bedeuten,
mit einem niederen Alkylat eines Metalls umsetzt und erwtinschtenfalls das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel

,0-nieder Alkyl

(II)

worin E, und R. die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel

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^ (III)

^R2

worin ß. und E- Wasserstoff, niederes Alkyl oder

niederes Alkenyl'bedeuten,

umsetzt oder dieses Produkt Hydrolysiert, vorzugsweise unter
sauren Bedingungen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall des niederen Alkylats ein Alkalimetall ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylat Katriutametnoxyd verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminkomponente Bimethylamin verwendet.
5. Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminkomponente Methylamin verwendet.
6. Verfahren nach einem der forhergeiienden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass msm. 6-Chlor~2-chlormethyl--4·-
phenylq.uinazolin-3-oxyd mit einem niederen Alkylat eines Alkali- ' metalls umsetzt und erwtinschtenfalls das erhaltene Produkt

mit einem in Anspruch 1 definierten Amin umsetzt.

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7. Verfahren nach. Anspruch 6» dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylat Hatriummethoxyd einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 6_y dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Dimethylamin und als Alkylat Hatriummethoxyd verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Methylamin und als Alkylat JHatriummethac yd verwendet.

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