AT252249B

AT252249B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: AT252249B
Application number: AT840764A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-10-29
Filing date: 1964-10-02
Publication date: 1967-02-10

Description

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worin R. und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe bedeuten, umsetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel (III) ein, worin Ri und R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, wobei zweckmässigerweise entweder Ri und R2 beide eine Methylgruppe oder eines der Symbole Ri und R, eine Methylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom bedeuten. Rg in Formel (I) oder in Formel (II) ist vorzugsweise ein Chloratom. R4 in diesen Formeln ist vorzugsweise ein Wasserstoff- oder Halogenatom. Bei einer Halogensubstitution ist die o-Stellung im Phenylkern bevorzugt.

Die erste Stufe im erfindungsgemässen Verfahren, d. h. die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) aus einer Verbindung der Formel (I) wird zweckmässigerweise in Gegenwart irgendeines geeigneten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele derartiger Lösungsmittel sind Alkohole, wie niedere Alkanole, z. B. Methanol. Als Metallkomponente des niederen Alkanolates verwendet man vorzugsweise Alkalimetalle, wie Natrium, oder Kalium oder Erdalkalimetalle wie Magnesium. Bevorzugt ist ein niederes Alkanolat eines Alkalimetalls, z. B. Natriummethoxyd.

Die Folgestufe des erfindungsgemässen Verfahrens und zwar die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Amin gemäss der Formel (III) kann ohne Isolierung oder auch nach Isolierung der Verbindung gemäss Formel (II) aus dem Reaktionsgemisch der ersten Stufe durchgeführt werden, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, das ein niederer Alkanol, wie Methanol und Äthanol, Dimethylsulfoxyd oder eine Mischung davon sein kann. Vorzugsweise sind die Symbole R und R2 des Amins der Formel (III) ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe. Beispiele geeigneter Amine sind Methylamin und Dimethylamin. Die gemäss dieser Stufe hergestellten Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (V) veranschaulicht werden :
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worin Rl > R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben.

Der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" umfasst sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen u. dgl. Der Ausdruck "Halogenatom" umfasst alle vier Formen, das heisst Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome. Bevorzugt sind Chlor-, Fluorund Bromatome. Der Ausdruck "niedere Alkenylgruppe" umfasst Gruppen, wie die Allyl-, Methallyloder Propenylgruppe u. dgl.

Verbindungen der Formel (V) können als Sedativa und Antikonvulsiva eingesetzt werden. Verbindungen der Formel (II) sind chemische Zwischenprodukte und besitzen auch muskelrelaxierende und depressive Wirkungen auf das Zentralnervensystem.

Das erfindungsgemässe Verfahren macht im Vergleich zu bisher bekannten Verfahren eine neue Körperklasse (Verbindungen der Formel II) mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zugänglich, die sich durch vorteilhafte Reaktionsmöglichkeiten auszeichnet, insbesondere deshalb, weil daraus wertvolle, teils neue, teils bekannte Benzodiazepinderivate zugänglich werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1 : 1, 4 g (0, 06 Mole) Natriummetall werden zu 250 ml wasserfreiem Methanol zugesetzt.

Die Reaktionsmischung wird bis zur Beendigung der Umsetzung zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6, 1 g (0, 02 Mole) 6-Chlor-2-chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd versetzt, welches sich sofort auflöst. Man hält die Lösung 22 h bei Raumtemperatur, engt hierauf im Vakuum bei 25 ein und verdünnt mit 100 ml Eiswasser und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält ein braunes, gummiartiges Produkt, das in Benzol gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird an einer Kolonne (300x25 mm), welche 150 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III, neutral) enthält, chromatographiert.

Die Bsnzolfraktion liefert nach Eindampfen 7-Chlor-2-methoxy-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form eines gelbliches Schaumes, der nach Umkristallisieren aus Benzol/Hexan und aus Methanol schwach gelb gefärbte Plättchen vom Schmelzpunkt 185-1870 liefert.

Beispiel 2 : 1, 50 g 7-Chlor-2-methoxy-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin-4-oxyd werden zu einer Mischung von 20 ml absolutem Äthanol und 5 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird gerührt und mit trockenem Monomethylamingas behandelt, das man durch die Lösung perlen lässt.

Die Reaktionsmischung wird sodann bis zur Beendigung der Reaktion (4 h) zum Rückfluss erhitzt, wobei man weiterhin Methylamingas einleitet. Man kühlt sodann die Reaktionsmischung, giesst in Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid, wobei man ein rohes Reaktionsprodukt in Form eines schwachgelben

kristallisierten Rückstandes erhält. Umkristallisation aus Methylenchlorid/Hexan liefert 7-Chlor-2- methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd in Form von schwachgelben Piismen vom Schmelzpunkt 236-238 o.

Beispiel 3 : 0, 50 g 7-Chlor-2-methoxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd werden zu einer Mischung von 15 ml wasserfreiem Äthanol und 1, 7 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. In die Reaktionsmischung leitet man einen langsamen Strom von trockenem Dimethylamingas und erhitzt zum Rückfluss während 8 h. Das Ausgangsmaterial löst sich während der Reaktion auf. Nach vollständiger Umsetzung wird die Lösung gekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Man erhält 7-Chlor-
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4-benzodiazepin-4-oxydPATENTANSPRÜCHE : 1.

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) :
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in der R eine niedere Alkoxygruppe oder die Gruppe
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worin R. und R2 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe darstellen und Rg und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl- oder niedere Alkylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) :
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in der R. i und R wie oben definiert sind, umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein niederes Alkanolat eines Alkalimetalls verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanolat Natriummethoxyd verwendet. <Desc/Clms Page number 4>

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminkomponente Dimethylamin verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aminkomponente Methylamin verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Chlor-2chlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd mit einem niederen Alkanolat eines Alkalimetalls umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einem in Anspruch 1 definierten Amin der Formel (III) umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkanolat Natriummethoxyd einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Dimethylamin und als Alkanolat Natriummethoxyd verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amin Methylamin und als Alkanolat Natriummethoxyd verwendet.