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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl-l, 2-diisopropylhydrazinen und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N', NI-disubstituierten Carbonsäurehydraziden und deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1, 2-Diisopropyl-hydrazin oder ein Salz davon mit einem den Rest R-CO- abgebenden Acylierungsmittel, worin R einen gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl- oder bis zu 4 Kohlenstoffatome enthaltende Acyloxy-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen substituierten gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder fünfgliedrigen heterocyclischen Rest bedeutet, kondensiert, falls R die Bedeutung eines acyloxy-substituierten Restes besitzt,
diesen gegebenenfalls zum entsprechenden hydroxylsubstituierten Rest verseift und das erhaltene Carbonsäurehydrazid gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Als Acylierungsmittel verwendet man z. B.
Säurehalogenide, insbesondere das Säurechlorid, oder Säureanhydride. Geeignete Säureanhydride stellen sowohl die aus 2 Molekülen einer Säure der Formel R-COOH gebildeten symmetrischen Anhydride, wobei R die obige Bedeutung besitzt, als auch gemischte Anhydride, z. B. mit niederen Alkancarbonsäuren oder mit Kohlensäuremonoestern dar. Gemäss einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die Umsetzung mit molaren Mengen Acylierungsmittel und 1, 2Diisopropyl-hydrazin vorgenommen. Im Falle der Verwendung eines Säurehalogenids erfolgt die Umsetzung mit Vorteil in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, unter Zusatz einer tertiären Base, z. B. Pyridin oder Triäthylamin, oder in Gegenwart von überschüssigem 1, 2-Diisopropylhydrazin.
Die so erhaltenen Carbonsäurehydrazide weisen die folgende allgemeine Formel auf :
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worin R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt.
Als einzelne Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Carbonsäurehydrazide können genannt werden :
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hydrazin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen disubstituierten Carbonsäurehydrazide können in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit anorganischen bzw. organischen Säuren, wie z. B.
Salzsäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, in die entsprechenden Salze übergeführt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Nl, N2-disubstituierten Carbonsäurehydrazide üben eine hemmende Wirkung auf die Monoaminoxydase aus ; einzelne Vertreter zeichnen sich durch ihre besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung aus und wirken bei Kachexie gewichtssteigemd.
Beispiel 1 : 23, 5 g Acetylchlorid werden bei Raumtemperatur unter gutem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit innerhalb etwa 2 Stunden zu einer Mischung von 34, 8 g 1, 2-Diisopropylhydrazin und 400 ml absolutem Pyridin getropft, worauf noch 2 Stunden bei etwa 600 C gerührt wird. Der Hauptteil des Pyridins wird dann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 500ml Chloroform aufgenommen und mit einer
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konz. wässerigen Lösung von 22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat portionenweise durchgeschüttelt, die abgetrennte Chloroformschicht über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand durch mehrmalige Fraktionierung im Vakuum gereinigt.
Man erhält
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2-diisopropyl-hydrazinhydrazin-hydrochlorid fällt aus und wird aus Alkoholj Äther umkristallisiert ; Schmelzpunkt 153-155 C (Prismen).
Beispiel 2 : Eine Lösung von 24, 1 g Pivaloylchlorid in 100 ml absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren zu einer Lösung von 25, 5 g 1, 2-Diisopropyl-hydrazin in einer Mischung von 150 ml absolutem Benzol und 150 ml absolutem Pyridin getropft, worauf noch 21/2 Stunden bei 50 C weitergerührt wird. Die erhaltene Suspension wird im Wasserstrahlvakuum bei 45 C eingeengt, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit einer konz. wässerigen Lösung von 15 g Kaliumcarbonat vorsichtig durchgeschüttelt, worauf die Chloroformschicht mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wird.
Der ölige Rückstand wird durch mehrmalige Fraktionierung gereinigt, wobei l-Pivaloyl-1, 2diisopropyl-hydrazin als farbloses Öl vom Siede-
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propyl-hydrazin in 150 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1, 2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man l-Palmitoyl-l, 2-diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 39 C erhält.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 70 g 1, 2-Diisopropyl-hydrazin in 1000 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 33, 9 g Chloracetylchlorid in 200 ml absolutem Benzol getropft, wobei sich alsbald 1, 2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid auszuscheiden beginnt. Man rührt noch einige Stunden weiter, lässt die Reaktionsmischung mehrere Stunden stehen, nutscht ab, wäscht das Filtrat mit Wasser, dampft die Benzollösung nach dem Trocknen über Natriumsulfat am Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Dabei erhält man l-Chloracetyl-l, 2-diisopropyl-hydrazin als farbloses viskoses Öl vom Siedepunkt 67 C/0, 03 mm.
Beispiel 5 : Eine Lösung von 59 g 1, 2-Di- isopropyl-hydrazin in 1300 ml absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 2 Stunden zu einer Lösung von 35 g Acetylmilchsäurechlorid in 200 ml absolutem Benzol getropft. Man rührt 1-2 Stunden weiter, lässt über Nacht stehen und saugt das ausgeschiedene 1, 2-Diisopropyl-hydrazin-hydrochlorid ab, wäscht die Benzollösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft das Benzol im Vakuum ab.
Der zuerst ölige, alsbald kristallin erstarrende Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert, wobei l-cx-Acetoxypropionyl-1, 2- diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 61-64 C erhalten wird.
Eine Lösung von 10 g l-o!-Acetoxypropionyl- 1, 2-diisopropyl-hydrazin in 50 ml absolutem Methanol wird mit 1 ml 2 n absoluter methanolischer Natriummehtylat-Lösung versetzt und die Reaktionsmischung über Nacht stehengelassen. Man engt dann im Vakuum ein, nimmt den öligen Rückstand in Äther auf, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet die Ätherlösung, dampft den Äther ab und kristallisiert den alsbald erstarrenden öligen Rückstand aus Petroläther um,
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hält.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 10, 8 g Methoxyacetylchlorid in 50ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 2-t Stun- den zu einer Lösung von 25, 5 g 1, 2-Diisopropyl-
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fällt. Man rührt während 4 Stunden bei 40 C weiter, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit gesättigter Kochsalzlösung und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet es über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird im Vakuum fraktioniert, wobei man l-Methoxyacetyl-l, 2-diisopropyl-hydrazin als farbloses Öl vom Siedepunkt 109-110 C/ 12 mm erhält; n24 = 1,4525. Es erstarrt bei Raumtemperatur zu einer tiefschmelzenden Kristallmasse.
Besispiel7 :16,2gMethoxyessigsäureanhydrid und 25, 5 g 1, 2-Diisopropyl-hydrazin werden miteinander vermischt, wobei durch Kühlung die Temperatur unter 50 C gehalten wird. Man lässt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wobei das methoxy-essigsaure Salz des 1, 2-Diisopropyl-hydrazins ausfällt. Der entstandene Brei wird zwischen Äther und gesättigter Kochsalzlösung verteilt und die Ätherschicht mit gesättigter Kochsalzlösung und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Man trocknet die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 1-Me- thoxyacetyl-l, 2-diisopropyl-hydrazin als farbloses Öl vom Siedepunkt 109-110 C/12mm erhält ; n2D2=1, 4522. Es erstarrt bei Raumtemperatur zu einer tiefschmelzenden Kristallmasse.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 12, 5 g Methylmercaptoacetylchloridin 100 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von 32 g 1, 2- Diisopropyl-hydrazin in 150 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1, 2-Diisopropyl-hydrazin-
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hydrochlorid ausfällt. Die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man
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2-diisopropyl- hydrazinBeispiel 9 : Eine Lösung von 10, 5 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 100 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer Lösung von
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hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Die Mischung wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht, abgekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man l-Cyclopropancarbonyl- 1, 2 - diisopropylhydrazin vom Siedepunkt
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mm erhält ; n23hexancarbonsäurechlorid in 50 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 2t Stunden zu einer Lösung von 25, 5 g 1, 2-Diisopropylhydrazin in 450 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1, 2-Diisopropyl-hydrazinhydrochlorid ausfällt. Man rührt 4 Stunden bei 40 C weiter, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei man 1-Cyclohexancarbonyl-l, 2-diisopropyl-hydrazin als farbloses Öl vom Siedepunkt 65 C/0, 06mm erhält.
Es erstarrt bei Raumtemperatur zu einer tiefschmelzenden Kristallmasse.
Beispiel 11 : Eine Lösung von 39 g 2-Furoylchlorid in 160ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 2t Stunden zu einer Mischung von 34, 8 g 1, 2-Diisopropylhydrazin und 400 ml absolutem Pyridin getropft, worauf noch während 3 Stunden weitergerührt wird. Die Aufarbeitung erfolgt nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise. Man erhält
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Beispiel 12 : Eine Lösung von 29, 3 g 2Thenoylchlorid in 50 ml absolutem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb 2 Stunden zu einer Mischung von 200 ml absolutem Benzol, 200 ml absolutem Pyridin und 23, 2 g 1, 2-Diisopropyl-hydrazin getropft und die erhaltene Suspension 3 Stunden bei 60 C weitergerührt, worauf das Benzol und das Pyridin im Wasserstrahlvakuum weitgehend abdestilliert werden. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit einer Lösung von 20 g Kaliumcarbonat in wenig Wasser geschüttelt.
Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natrium- sulfat getrocknet, eingeengt, der Rückstand mit
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lung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure gebildete 1- (2- Thenoyl) -1, 2-diisopropyl-hydrazin- hydrochlorid kristallisiert nach der Umkristallisation aus Alkohol/Äther in Form von feinen Nadeln, Schmelzpunkt 132-134 C.
Beispiel 13 : 23, 8g Thiophencarbonsäureanhydrid- (2) werden in 50 ml absolutem Benzol durch Erwärmen gelöst. Zu dieser Lösung gibt man langsam 25, 5 g 1, 2-Diisopropyl-hydrazin, wobei dafür gesorgt wird, dass die Temperatur nie 60 C übersteigt. Man hält das Reaktionsgemisch noch etwa eine Stunde zwischen 50 und 60 C und lässt dann über Nacht abkühlen. Der Kristallbrei wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die Ätherschicht mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung geswaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man 1- (2- Thenoyl) -1, 2- diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 106 bis 1090 Cerhält.
Beispiel 14 : Eine Lösung von 16, 1 g 4- Methyl-thiazolcarbonsäure-chlorid- (5) in 100 ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 21 Stunden zu einer Lösung von 25, 5 g 1, 2-Diisopropyl-hydrazin in 400 ml absolutem Benzol getropft, wobei 1, 2-Diisopropyl- hydrazin-hydrochlorid ausfällt. Man rührt 4 Stunden bei 400 C weiter, kühlt ab, filtriert, wäscht das Filtrat mit Wasser und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein.
Der feste Rückstand wird aus Petroläther umkristallisiert, wobei man 1-[4-Methyl-thiazolcarbonyl- (5)]-1, 2-diisopropyl-hydrazin vom Schmelzpunkt 52-53'C erhält.
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