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Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydro- und Tetrahydropyranylcarbinolen oder deren 0-Acylderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Dihydro- bzw. Tetrahydropyranylcarbinole der allgemeinen Formel :
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<tb>
<tb> oderis <SEP> Steigcrung <SEP> der <SEP> Gallesekretion <SEP> in <SEP> %
<tb> Substanz <SEP> Std.) <SEP> 2. <SEP> Std. <SEP> I <SEP> 3. <SEP> Std. <SEP> I <SEP> 4. <SEP> Std. <SEP> | <SEP> 5. <SEP> Std.
<tb> 25 <SEP> + <SEP> 74 <SEP> + <SEP> 57 <SEP> + <SEP> 41 <SEP> + <SEP> 28 <SEP> + <SEP> 17
<tb> (5,6-Dihydropyranyl-3)-benzyl-carbinol <SEP> ...
<SEP> 50 <SEP> +105 <SEP> +88 <SEP> +71 <SEP> +35 <SEP> +14
<tb> 100 <SEP> +129 <SEP> +123 <SEP> + <SEP> 96 <SEP> + <SEP> 74 <SEP> + <SEP> 48 <SEP>
<tb> (5, <SEP> 6-Dihydropyranyl-3)-propyl-carbinol... <SEP> 100 <SEP> +126 <SEP> +98 <SEP> +44 <SEP> +20 <SEP> +11
<tb> (5, <SEP> 6-Dihydropyranyl-3)-pentyl-carbinol... <SEP> 100 <SEP> +133 <SEP> +125 <SEP> +117 <SEP> + <SEP> 92 <SEP> + <SEP> 75 <SEP>
<tb> Bernsteinsäure-mono-[α
(5,6-dihydro-pyranyl-3) <SEP> ]-butylester..................,. <SEP> 100 <SEP> +100 <SEP> +71 <SEP> +50 <SEP> +35 <SEP> +29
<tb> (5, <SEP> 6-Dihydropyranyl-3)-phenyl-äthyl-car- <SEP>
<tb> binol............................... <SEP> 100 <SEP> + <SEP> 82 <SEP> + <SEP> 87 <SEP> + <SEP> 61 <SEP> + <SEP> 32 <SEP> + <SEP> 7 <SEP>
<tb> 1-Phenyl-propanol <SEP> (bekannt) <SEP> ............ <SEP> 100 <SEP> +71 <SEP> +62 <SEP> +39 <SEP> +18 <SEP> +5
<tb> p-Tolyl-methyl-carbinol <SEP> (bekannt)....... <SEP> 100 <SEP> +27 <SEP> +11 <SEP> +1 <SEP> -5 <SEP> -
<tb>
Die neuen Ester sind ebenfalls choleretisch wirksam, die Monoester mehrbasischer Carbonsäuren besitzen darüber hinaus die Fähigkeit, wasserlösliche Salze zu bilden.
Bei der Anwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in der Therapie beträgt die Einzeldosis 25-200 mg, vorzugsweise 75-100 mg.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : (5, 6-Dihydropyranyl-3)-propyl-carbinol.
Zu der aus 7, 5 g Magnesium und 38 g Propylbromid in wasserfreiem Äther hergestellten Grignardverbindung lässt man unter Rühren bei Raumtemperatur 23 g 3-Formyl-5, 6-dihydropyran, in Äther gelöst, zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird unter leichtem Erwärmen noch eine halbe Stunde lang weitergerührt. Man lässt abkühlen und zersetzt den Reaktionsansatz unter Kühlen durch Zugabe von Wasser und Essigsäure. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Lösung nochmals mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherlösungen wäscht man mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verjagt das Lösungsmittel.
Der verbleibende Rückstand wird destil-
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C.5, 6-dihydro-pyran, in 100 ml Benzol/Tetrahydrofuran gelöst, ein und rührt nach beendeter Zugabe noch 2 Stunden bei etwa 25-30 C weiter. Der Reaktionsansatz wird durch Zugabe von Eis und verdünnter Essigsäure zersetzt. Man trennt die Lösungsmittelschicht ab, schüttelt die wässerige Schicht noch mit Benzol aus und vereinigt die organischen Schichten. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert. Man erhält dabei 63 g einer Flüssigkeit vom Kp0H 133-134 C, die nach kurzem Stehenlassen fest wird. Nach der Umkristallisation aus Petroläther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 63 C.
Beispiel :(Tetrahydropyranyl-3)-propyl-carbinol.
Die Lösung von 10 g (5, 6-Dihydropyranyl-3)-propyl-carbinol in 150 ml Essigester versetzt man mit etwa 2 g Raney-Nickel und hydriert unter Einleiten von Wasserstoff bei etwa 5 at Druck bei Zimmertem- peratur so lange, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Dies ist nach etwa 6 Stunden der Fall. Man
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vom Kp12 119-121 0 C.
In der in den Beispielen 1 und 2 angegebenen Weise wurden nachstehende Carbinole hergestellt :
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<tb>
<tb> Carbinol <SEP> Kp[ C] <SEP> Ans- <SEP> eingesetzter <SEP> Aldehyd <SEP> eingesetztes <SEP> Halogenid <SEP> Magnebeute <SEP> sium
<tb> (5,6-Dihydropyranyl-3)-äthyl- <SEP> 83-84 <SEP> 21g <SEP> 30g <SEP> 3-Formyl-5,6-di- <SEP> 44g <SEP> Äthylbromid <SEP> 9,7g
<tb> carbinol <SEP> (0,15 <SEP> mm) <SEP> hydropyran
<tb> (5,6-Dihydropyranyl-3)-butyl- <SEP> 98 <SEP> 9g <SEP> 8,5 <SEP> g <SEP> 3-Formyl-5,6-di- <SEP> 13,7 <SEP> g <SEP> Butyl- <SEP> 2,4g
<tb> carbinol <SEP> (0,15mm) <SEP> hydropyran <SEP> bromid
<tb>
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<tb>
<tb> Carbinol <SEP> Kp <SEP> [ C] <SEP> Aus- <SEP> eingesetzter <SEP> Aldehyd <SEP> eingesetztes <SEP> Halogenid <SEP> Magnebeute <SEP> sium
<tb> (5,6-Dihydropyranyl-3)-iso- <SEP> 78 <SEP> 14g <SEP> 11,
5g <SEP> 3-Formyl-5,6-di- <SEP> 18,4 <SEP> g <SEP> Isopropyl- <SEP> 3,6g
<tb> propyl-carbinol <SEP> (0,15 <SEP> mm) <SEP> hydropyran <SEP> bromid
<tb> (5, <SEP> 6-Dihydropyranyl-3)- <SEP> 107 <SEP> 12,5g <SEP> 11,5 <SEP> g <SEP> 3-Formyl-5,6-di- <SEP> 22,6 <SEP> g <SEP> Amyl- <SEP> 3,6g
<tb> pentyl-carbinol <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP> mm) <SEP> hydropyran <SEP> bromid
<tb> (5,6-Dihydropyranyl-3)- <SEP> 162-163 <SEP> 14g <SEP> 11,5 <SEP> g <SEP> 3-Formyl-5,6-di- <SEP> 27,8 <SEP> g <SEP> Phenyl- <SEP> 3,6g
<tb> phenyl-äthyl-carbinol <SEP> (0, <SEP> 3 <SEP> mm) <SEP> hydropyran <SEP> äthyl-chlorid
<tb> (5, <SEP> 6-Dihydropyranyl-3)- <SEP> 175-177 <SEP> 15g <SEP> ll, <SEP> 5g3-Formyl-5, <SEP> 6-di- <SEP> 30, <SEP> Ogss-Brom-iso-3, <SEP> 6g <SEP>
<tb> phenyl-isopropyl-carbinol <SEP> (0, <SEP> 5 <SEP> mm) <SEP> hydropyran <SEP> propylbenzol
<tb> (5,6-Dihydropyranyl-3)
-(p- <SEP> 157-158 <SEP> 16g <SEP> 11,5 <SEP> g <SEP> 3-Formyl-5,6-di- <SEP> 27,8 <SEP> g <SEP> p-Xylyl- <SEP> 3,6 <SEP> g
<tb> methylbenzyl)-carbinol <SEP> (0, <SEP> 2 <SEP> mm) <SEP> hydropyran <SEP> bromid
<tb> (Tetrahydropyranyl-3)- <SEP> 143 <SEP> 9g <SEP> 11,4g <SEP> 3-Formyl-tetra- <SEP> 19g <SEP> Benzyl- <SEP> 3,6g
<tb> benzyl-carbinol <SEP> (0, <SEP> 5 <SEP> mm) <SEP> hydropyran <SEP> chlorid
<tb> (Tetrahydropyranyl-3-)- <SEP> 82-83 <SEP> 10g <SEP> 11,4g <SEP> 3-Formyl-tetra- <SEP> 18,5 <SEP> g <SEP> Propyl- <SEP> 3,6g
<tb> propyl-carbinol <SEP> (0, <SEP> 1 <SEP> mm) <SEP> hydropyran <SEP> bromid
<tb> (2, <SEP> 3-Dihydropyranyl-2)- <SEP> 54 <SEP> 10g <SEP> ll, <SEP> 2g2-Formyl-2, <SEP> 3- <SEP> 18, <SEP> 5gPropyl- <SEP> 3, <SEP> 6g <SEP>
<tb> propyl-carbinol <SEP> (0, <SEP> 3 <SEP> mm) <SEP> dihydropyran <SEP> bromid <SEP>
<tb>
Beispiel 4:
Bernsteinsäure-mono-[α(5,6-dihydropyranyl-3)]-butylester.
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Man erhitzt 20 g (5, 6-Dihydropyranyl-3)-propylcarbinol und 12 g Bernsteinsäureanhydrid in 100 ml wasserfreiem Toluol 10 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten fügt man Natriumhydrogencarbonatlösung zu, schüttelt durch und trennt die organische Lösungsmittelschicht ab, welche man noch zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die so erhaltenen wässerigen Lösungen werden vereinigt und mit verdünnter Essigsäure gerade sauer gemacht. Den abgeschiedenen Ester nimmt man in Äther auf.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält 16 g des Esters vom KP2 1950 C CZers.).
Beispiel 5 : Essigsäure- [ < x- (5, 6-dihydropyranyl-3)]-butylester.
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a) 10 g (5, 6-Dihydropyranyl-3)-propyl-carbinol und 50 ml Essigsäureanhydrid werden mit 4 g wasserfreiem Natriumacetat 3 Stunden lang im siedenden Wasserbad erhitzt. Nach dieser Zeit wird Wasser zugegeben und mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das abgeschiedene Öl nimmt man in Äther auf und destilliert es nach dem Verjagen des Lösungsmittels. Man erhält 9 g des Esters vom Kip12 1260 C. b) Zu einer Lösung von 16 g (5, 6-Dihydropyranyl-3)-propyl-carbinol in 50 ml wasserfreiem Pyridin tropft man unter Rühren und Kühlen bei einer 20 C nicht überschreitenden Temperatur 7, 5 ml Acetylchlorid zu.
Nach beendeter Zugabe rührt man noch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur weiter, giesst das Gemisch in Wasser und schüttelt mit Äther aus. Aus der abgetrennten Ätherlösung entfernt man das Pyridin durch Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure. Die so behandelte Ätherschicht wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird der Äther verdampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 14, 5 g einer farblosen Flüssigkeit vom Kip12 126-127 C.
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Beispiel 6 : (5, 6-Dihydropyranyl-3)- (p-methoxyphenyläthyl)-carbinol.
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Zu 1, 85 g Magnesiumpulver in wenig Äther tropft man unter Rühren 13 g p-Methoxyphenyläthylchlorid in etwas Äther gelöst zu. Nach beendeter Zugabe erwärmt man noch 1 Stunde lang im Wasserbad unter Rückfluss. Dann kühlt man die erhabene Grignardverbindung auf etwa 5-10 C ab und tropft bei dieser Temperatur unter Rühren 8 g 5, 6-Dihydropyranyl-3-aldehyd in Äther gelöst zu. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Dann zersetzt man den Reaktionsansatz durch Zugabe von etwas Eis und verdünnter Essigsäure und trennt die Ätherschicht ab. Man schüttelt sie mit Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser durch, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft dann das Lösungsmittel. Man erhält 6 g einer farblosen Flüssigkeit vom Kapo, 172 C.
Beispiel 7 : (Tetrahydropyranyl-2)-propyl-carbinol.
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10 g (2, 3-Dihydropyranyl-2)-propyl-carbinolwerdenin 150 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 3 g Raney-Nickel etwa 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und 2 at Druck hydriert. Man saugt dann ab und destilliert im Vakuum. Hiebei werden 6 g Carbinol vom Kp12 97-990 Cerhalten.
Beispiel 8 : C2, 3-Dihydropyranyl-2) -butyl-carbinol.
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Zu einer Grignardverbindung aus 4, 9 g Magnesium und 27, 4 g Butylbromid in Äther tropft man bei etwa 5-10 0 C unter Rühren 11, 2 g 2-Formyl-2, 3-dihydro-pyran in wasserfreiem Äther zu. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur weitergerührt und dann Eis und verdünnte Eissgsäure zugegeben. Die Ätherschicht wird dann abgetrennt, mit Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und hierauf über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand liefert nach der Destillation im Vakuum ein farbloses Öl vom Kapo, 3 77-790 C in einer Ausbeute von 12 g.
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