DE2157545A1 - alpha-Trisubstituierte Acetonitrile und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

oC-!Drisubstituierte Acetonitrile und Verfahren zu deren

Herstellung«

Die Erfindung bezieht sich auf neue, oC-trisubstituier te Acetonitrile der allgemeinen Formel

R¹
R² - C - C =

(I)

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worin R und R-^ gleich oder verschieden sind und für die

2 Methyl- oder Athylgruppe stehen und R eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeutet; die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen nitrile sowie ihrer funktioneilen Derivate, d.h. der entsprechenden Amide, Säuren und Ester und der Salze der Säuren.

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Es ist bereits bekannt, trisubstituierte Nitrile durch Umsetzen der disubstituierten Nitrile mit einem Alkalimetall oder einem Alkalihydrid oder -amid und einem gegebenenfalls ungesättigten Alkylha logen id oder Ary la 1-ky !halogenid in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Iiösungsmittels herzustellen (französische Patentschrift 728 241, britische Patentschrift 253 950).

Es hat sich jedoch gezeigt, daß mit Hilfe dieser bekannten Verfahren die Nitrile der oben angegebenen Formel (I) nicht erhalten werden können, vor allem dann nicht, wenn (
gruppe steht,

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nicht, wenn der Substituent R für eine gesättigte Alkyl-

Es ist hier zu bemerken, daß bei den in den oben genannten Patentschriften beschriebenen Verfahren keinerlei Vorsichtsmaßnahmen bezüglich der Feuchtigkeit ergriffen werden. Ist aber das Reaktionsmedium nicht wasserfrei, so führt die Anwesenheit selbst sehr geringer Mengen OH-Ionen in Form von Alkalihydroxid infolge der Anwesenheit des Alkali-Reaktionspartners, der selbst nie wasserfrei ist, zur Kondensation des als Ausgangsmaterial eingesetzten disubstituierten Nitrils mit sich selbst unter Bildung von z.B. 3-Amino-3-isopropyl-2,2,4,4-tetramethylglutardinitril, welches durch die Kondensation von 3 Molekülen Isobutyrnitril entsteht; hierdurch wird aber die Ausbeute des gewünschten trisubstituierten BTitrils ganz beträchtlich verringert.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist nunmehr ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben angegebenen Formel (I) und ihrer Derivate in guter Ausbeute

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sowie die nach diesem Verfahren hergestellten neuen Nitrile selbst.

Das erfindungsgemäße Verfahren, wobei als cC-disubsti tuiertes Acetonitril der allgemeinen Formel

HO-ChU (II)

i³

worin R und R^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Natriumamid und einem gegebenenfalls ungesättigten Alkylhalogenid enthaltend 2 bis 4 Kohlenstoffatome oder mit einem Arylhalogenid umgesetzt wird, ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Natriumamid in situ durch Umsetzen von metallischem Natrium mit flüssigem wasserfreiem Ammoniak in Überschuß in einem vollständig wasserfreien. Medium herstellt, wobei diese Umsetzung durch Spuren eines Ferrisalzes katalysiert wird, worauf man den restlichen flüssigen Ammoniak durch vollständig wasserfreies Benzol oder Toluol ersetzt und das Natriumamid mit einem oC -disubstituierten Acetonitril der obi- g gen Formel (II) und obigem Alkyl- oder Arylhalogenid unter Sieden umsetzt, wobei sowohl die Reaktionspartner als auch das Reaktionsmedium vollständig wasserfrei gehalten werden, worauf man in an sich bekannter ¥eise aus dem Reaktionsgemisch das «C-trisubstituierte Acetonitril der obigen Formel (I) isoliert.

Die Nitrile der obigen Formel (I), in welcher der

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Substituent R für eine gesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, sind neue Verbindungen, die mit Hilfe der bisher bekannten Verfahren nicht hergestellt werden konnten.

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Die als Ausgangsmaterial eingesetzten disubstituierten Acetonitrile der obigen Formel (II), d.h. Isobutyronitril, Diäthylacetonitril und Methylätliy!acetonitril sind gebräuchliche, im Handel erhältliche Substanzen, so daß der Zugang zu den angestrebten Verbindungen der Formel (I) leicht gemacht ist.

Bei dem oben beschriebenen Verfahren wird zunächst die Metallverbindung des als Ausgangssubstanz eingesetzten Nitrils mit Hilfe von Natriumamid in flüssigem Ammoniak unter strikt wasserfreien Bedingungen hergestellt und dann das Dialkylaeetonitril-Natrium unter Sieden mit einem Alkylhalogenid oder Arylhalogenid, vorzugsweise einem Bromid oder Jodid immer noch unter vollständig wasserfreien Bedingungen alkyliert oder aryliert.

Der Erfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens und die mit seiner Hilfe erzielten guten Ausbeuten beruhen auf der zuvor vorgenommenen vollständigen Entwässerung der Reaktionspartner; diese vollständige Entwässerung hat zur Folge, daß zu keinem Zeitpunkt die Gefahr der Bildung von Natriumhydroxid auch nur in ganz geringen Me'ngen besteht. Mit Hilfe des handelsüblichen Natriuraamids läßt sich dieses Ergebnis nicht erzielen, weil das Handelsprodukt nie vollständig wasserfrei ist. Es muß vielmehr vollständig reines metallisches Natrium mit wasserfreiem flüssigem Ammoniak unter wasserfreiem Stickstoff in einer in allen Teilen vollständig wasserfreien und vor Zutritt der Luftfeuchtigkeit geschützten Apparatur umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durch ein spurenweise vorhandenes Ferrisalz katalysiert, beispielsweise das Nitrat, Chlorid oder Sulfat. Der flüssige Ammoniak wird darauf durch einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol ersetzt, der

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selbst vollständig wasserfrei ist; hierauf folgt die Kondensation durch. Zugabe eines Gemisches der folgenden vollständig wasserfreien Reaktionspartner ι Od-disubstituiertes Nitril (ein Äquivalent) und Alkyl- oder Arylhalogenid (1 "bis 3 Äquivalente); darauf wird das Reaktionsgemisch während einiger Stunden zum Sieden gebracht.

Die neuen Nitrile der obigen Formel sind Ausgangsmaterial für die Herstellung der entsprechenden Amide ' und Garbonsäuren sowie deren Salze und Ester. Diese funktioneilen Derivate sind bekannte Verbindungen; sie besitzen therapeutische, insbesondere beruhigende Wirksamkeit und werden auch als Arzneimittel verwendet.

Das Nitril wird entweder partiell zum entsprechenden Amid oder vollständig zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert; aus der Carbonsäure werden gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Ester und die Salze durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkoholen oder mineralischen oder organischen Basen hergestellt. Die partielle Hydrolyse der Nitrile zu den | Amiden wird entweder mit Wasserstoffsuperoxid in alkoholisch-alkalischem Medium bei 40 bis 70⁰C oder mit

beSchwefelsäure in einem Eis-Wassergemisch/wirkt. Die vollständige Hydrolyse der Nitrile zu den Carbonsäuren wird mit Schwefelsäure in Gegenwart von Wasser bei 120 bis 140⁰C bewirkt.

Die Herstellung der neuen Nitrile sowie ihre Anwendung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert.

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Beispiel 1: Herstellung von 2,2-Dimethylva:ieronitril.

In einem Glasreaktor mit aufsteigendem Kühler, mechanischem Rührwerk, Bromampulle, Gaseinleitungsrohr» mit KOH-Plätzchen gefülltem Trockenrohr und einem mit Schliffstopfen verschlossenen Füllstutzen wurden unter Hindurehleiten τοπ trockenem Stickstoff 560 enr flüssiger Ammoniak und dann etwa 1 g gut gereinigtes Natrium vorgelegt. Der Rührer wurde eingeschaltet und dann bei Auftreten einer blauen Farbe 0,1 g Ferrinitrat als Katalysator zugegeben. Sobald die blaue Farbe verschwunden war, wurden in kleinen Anteilen 22 g gut dekapiertes Natrium zugegeben. Nach dem Verschwinden der blauen Farbe war die Suspension grau geworden, was darauf hinwies, daß alles Natrium in Amid

■χ-umgewandelt worden war; es wurde nun/reines, durch, azeotrope Destillation entwässertes Benzol zugegeben und der Ammoniak spontan durch die Trockenkolonne verdampfen gelassen. Na.chdem alia:Ammoniak verdunstet war und das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreicht hatte, wurde ein vollständig wasserfreies Gemisch aus 69 g (1 Mol) Isobutyronitril, 160 g (1_r3 Mol) Propylbromid und 150 cm³ reines Benzol in die Suspension aus Natriumamid in Benzol eingebracht; das Reaktionsgemisch wurde dabei unter leichtem Stickstoffstrom gerührt und zum Sieden erhitzt und 4 Stunden unter Rühren am Sieden gehalten; darauf wurde auf Raumtemperatur abgekühlt.

Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen, um den Restanteil alkalischer Komponente abzutrennen, über Natriumsulfat getrocknet und dann destilliert.

Zwischen 70 und 110⁰C gingen das nichtumgesetzte Propylbromid, Benzol und das nicht umgesetzte Isobutyronitril über. Dieses Gemisch wurde sorgfältig getrocknet, seine quantitative Zusammensetzung entsprechend den Re-

/* 500 cm³ 209827/1075 - 7 - "

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aktionsbedingungen erneut eingestellt und in einem neuen Arbeitsgang eingesetzt. Darauf wurde die Temperatur des Destillationskolbens auf 145 0erhöht und das zwischen 14-5 und 155⁰C übergehende Destillat aufgefangen. Dieses Destillat bestand im wesentlichen aus 2,2-DimethylYaleronitril, das für weitere Verwendungen ausreichend rein war. Sorgfältig gereinigt ging diese Substanz bei 15Ö°C/76O mm Hg über. Sie entspricht der Formel -

- CH₂ - CH₂ -C-C=N CH₅

M& = 111; Stickstoffgehalt 12,6 $. Eine Probe wurde mit konzentrierter Schwefelsäure hydrolysiert und gab eine in weißen Plättchen kristallisierende Substanz, die bei 94°C schmolz; dieser Schmelzpunkt wurde nicht erniedrigt, wenn die Substanz mit einer authentischen Probe 2,2-Dimethylvaleriansäureamid vermischt wurde, dessen Schmelzpunkt in der Literatur mit 94⁰C angegeben wird.

Anwendungsbeispiel 1; Herstellung von 2,2-Dimethylvaleriansäureamid durch partielle Hydrolyse von 2,2-DimethyIvaleronitril.

a) Ein Gemisch aus 111 g 2,2-Dimethylvaleronitril, 400 cm 50 #-igem Wasserstoff, 400 cm⁵ Äthylalkohol 95 °i° und 110 cm 6n Natronlauge wurde unter Rühren 2 Stunden im Wasserbad auf 50 bis 65⁰C erhitzt. Der Alkohol wurde durch Vakuumdestillation verjagt, das zurückbleibende Gemisch unter 20⁰C abgekühlt und zweimal mit jeweils 800 cm Athyläther extrahiert. Die ätherischen

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lösungen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet; der Äther wurde im Vakuum abgezogen. Der kristalline Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert zu weißen Plättchen von 2,2-Dimethylvaleriansäureamid mit Schmelzpunkt 94⁰C

b) In 400 g reine Schwefelsäure 66°Βέ wurden vorsichtig unter gutem Durchmischen 111 g 2,2-Dimethylvaleronitril eingegossen. Die Temperatur wurde auf 80⁰C gebracht; oberhalb dieses Wertes stieg sie spontan auf 110 bis 115⁰C an und sank dann wieder ab; das Gemisch wurde darauf unter 30°C abgekühlt, in einem dünnen Strahl und unter sehr gutem Rühren in ein Gemisch aus 1200g gestossenem Eis, 750 g destilliertem Wasser und 200 cm Chloroform ausgegossen;" das organische Lösungsmittel extrahierte das gebildete Amid. Fach beendeterZugabe wurde das Rühren unterbrochen und die Chloroforraschicht abgegossen. Die wässrige Phase wurde mit 750 cm Chloroform erneut extrahiert. Die beiden vereinigten Chloroformlösungen wurden mit der ausreichenden Menge 2n Natronlauge ge neutral gewaschen, dann mit V/asser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert; die weißen Plättchen aus 2,2-Dimethylvaleriansäureamid/. Die Ausbeute betrug 80 fo, bezogen auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Mtril.

Anwendungsbeispiel 2; Herstellung von 2_t2-Dimethylvaleriansäure durch vollständige Hydrolyse von 2,2-DimetIrylvaleronitril.

In 150 g konzentrierte reine Schwefelsäure 66⁰Be wurden

/* schmelzen bei 94°C q

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vorsichtig unter gutem Durchmischen 111 g 2,2-Dimethylvaleronitril und dann 300 cm destilliertes Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde 4 "bis 6 Stunden unter Rühren "bei einer ^temperatur von 120 bis 140⁰O, vorzugsweise bei 130⁰C unter Rückfluß gehalten. Darauf wurden vorsichtig 1 000 cm destilliertes Wasser zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei 100⁰C gehalten und dann unter 20⁰C abgekühlt.

•z

Das Reaktionsgemisch wurde mit zunächst 500 cnr Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert. Zurück blieb eine klare Flüssigkeit, die fraktioniert destilliert wurde. Die unterhalb 160⁰C übergehende Fraktion bestand au3 wenig nicht umgesetztem 2,2-Dimethylvaleronitril. Darauf wurde bei etwa 200⁰C eine im wesentlichen aus 2,2-Diraethylvaleriansäure bestehende Fraktion aufgefangen.

Pa ten ta η sprüche -

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Claims (4)

1. Pa t θ ώ ta 11 sprüciie

   \1*/ öC-Er!substituierte Acetonitrile der allgemeinen Formel -

   R² - C - O

   (D

   1 S
   worin R¹ und R-^ gleich oder verschieden sind und für die Methyl- oder Ithylgruppe stehen pnd R eine gegebenenfalls ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einer Arylgruppe bedeutet.
2. 2. 2,2-Dimethylvaleronitril nach Anspruch 1.
3. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 durch Umsetzen eines oi-disubstituierten Acetonitrils der allgemeinen Formel

   HC - C = Ή

   (H)

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   worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Natriumamid und einem gegebenenfalls ungesättigten Alkylhalogenid mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Arylhalogenid, dadurch gekennzeichnet ,

   09 827/1075

   -JE-

   IA-40 589

   daß man das Natriumamid in situ durch. Umsetzen von metallischem Ha tr ium mit wasserfreiem flüssigem Ammoniak in Überschuß unter vollständig wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart von Spuren eines Ferrisalzes als Katalysator umsetzt, den restlichen flüssigen Ammoniak mit vollständig wasserfreiem Benzol oder Toluol verdrängt, das Uatriumaraid mit dem oC-disubstituierten Acetonitril der obigen Formel (II) und dem gegebenenfalls ungesättigten Alkyl— halogenid oder Arylhalogenid unter vollständig v/asserfreien Bedingungen und unter Sieden umsetzt und das gebildete oC—trisubstituierte Acetonitril in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch, abtrennt.
4. 4.

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