DE2038793A1 - Carbonsaeureverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Carbonsaeureverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

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DE2038793A1
DE2038793A1 DE19702038793 DE2038793A DE2038793A1 DE 2038793 A1 DE2038793 A1 DE 2038793A1 DE 19702038793 DE19702038793 DE 19702038793 DE 2038793 A DE2038793 A DE 2038793A DE 2038793 A1 DE2038793 A1 DE 2038793A1
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ester
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David Miller
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Description

'.' Carbonsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung " ·
Priorität: 5. August 1969, Grossbritannien, ITr. 39 123/69
Die Erfindung betrifft neue Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
C = CR-X-CR1R2COOH
(D
in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Wasserstoffoder Halogenatom, X eine Methylen- oder -CH2-CH(CH,)-Gruppe, R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 10 C-Atomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe und R, und R2, Wasserstoff atome oder AIkoxyreste mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, und wobei R kei.i Wasserst off atom bedeutet, wenn die Reste R1 bis R* Wasserstoffatome darstellen, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Ester
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und Amide.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Diphenylverbindung der allgemeinen Pornel
C = CR - X - Z
(H)
R4
in der R, R^, R. und X die vorstehende Bedeutung haben .und Z ein Halogenatom oder eine reaktionsfähige Sulfonsäureestergruppe ist, mit einem Malonsäureester der allgemeinen Formel III
MCR1(COORc)2 (III)
in der H ein Alkalimetallatoni und Rj- ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, kondensiert, gegebenenfalls den erhaltenen Dicarbonsäureester zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift, in der R2 eine Carboxylgruppe ist, gegebenenfalls die erhaltene Dicarbonsäure zur Verbindung der allgemeinen Formel I decarboxyliert, in der Rg ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls die erhaltene Monocarbonsäure entweder in ein Salz, einen Ester oder ein Amid verwandelt.
Die Salzbildung, Veresterung oder Herstellung der Amide erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Zur Herstellung der Salze werden Basen mit pharmakologisch verträglichem Kation verwendet. Zur Herstellung der Ester werden Alkohole verwendet, während zur Herstellung der Amide die entsprechenden freien Carbonsäuren z.B.
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in die entsprechenden Säurechloride verwandelt und unschliessend z.B. mit Ammoniak umgesetzt werden.
Die verfahrenscenäss eingesetzten Diphenylverbindungen der allgemeinen Formel II werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt, z.B. durch Umsetzung eines Ketone der allgemeinen Formel
(IV)
mit einem Ester der allgemeinen Formel V
Br-CHR-C(TR6 (V)
wobei R, R, und H, die vorstehende L'sdeutung haben und Rg ein Alkylrest ist, in Gegenwart von Zink unter Bildung eines Carbonsäureesters der allgemeinen Formel VI
"C-CHR-COOR^
^o„
und Umsetzung dieses Esters mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Phosphoroxychlorid unter Bildung eines Esters der allgemeinen Formel VII
C = CR-COOIv
6 (VII)
4- BAD ORIGINAL
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und Reduktion dieses Esters mit einem komplexen Iletallhydrid und Umwandlung der Hydroxylgruppe des erhaltenen Alkohols in die Gruppe Z.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Carbonsriurevorbindungen sind auf Grund ihrer starken östrogenen Aktivität wertvolle Arzneimittel. Sie können daher z.B. als Antifertilitätsmittel zur Behandlung von Post-Ilenopausestörungen verwendet werden. Ausserdem stellen die erfindungsgemäss herstellbaren Di- h carbonsäuren wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden Monocarbonsäuren dar.
Die Beispiele erläutern die Erfindung,
Beispiel 1
27,6 β l-Brom-3,3-diphenyl-2-methylpropen{2) werden bei 5O0C in eine lösung des Ilatriumsalses von Halonsäurediathylester (hergestellt aus 16,0 g Kalonsäurediüthylester und 2,1) g natrium) in 50 ml Äthanol eingetropft. Hierbei scheidet sich natriumbromid ab. Nach 3-stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit V/asser versetzt und das Produkt mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 37 g des Dicarbonsäureesters als viskoses Öl. Die Ausbeute beträgt 100 ^. Der Dicarbonsäureester wird durch 3-stündiges Erhitzen unter Rückfluss mit Kalilauge (20 g Kaliumhydroxid in 30 ml Wasser) verseift. Nach dem Ansäuern wird die freie Dicarbonsäure mit Diäthyläther extrahiert. Γ-er Ätherextrakt wird eingedampft. Es hinterbleibt eine harte, harzartige Masse, die aus einer Mischung von Äthylacetat und Petrol-
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äther (Siedebereich 60 bis 800C) umkristallisiert wird. Es v/erden 15 g (48 i» der Theorie) 2~Carboxy-5,5-diphenyl-4~methylpenten-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 151° C (Zersetzung) erhalten.
Das l-Brom-3,3-diphenyl-2-methylpropen-(2) wurde durch 5-stündige Umsetzung von 3,3-Diphenyl-2-inethylpropen-2-ol-l mit einem 5-fachen Überschuss 48prozentiger Bromwasserstoffsäure hergestellt. Ausbeute 95 °p der Theorie. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
Das 3,3-Diphenyl-2-methylpropen-2-ol-l wird durch Reduktion von O(-Methyl-ß-phenylzimtsäureäthylester mit Lithiumaluminiumhydrid in Diäthyläther unter Rückflusskochen hergestellt. P. 45 Ms 47 G nach Umkristallisation aus Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C.
Beispiel 2
2,0 g ^-Carboxy-S^-diphenyl^-methylpenten^-carbonsäure v/erden 30 Minuten im Ölbad unter vermindertem Druck auf 1600C erhitzt. Nach 15 Minuten ist die Kohlendioxidentwicklung abgeklungen. Nach dem Abkühlen und Anreiben mit einem Gasstab kristallisiert die 5,5-Diphenyl-4-methylpenten-4-earbonsäure aus. Ausbeute 1,7 g, 100 0/> der Theorie. F. 74 bis 75°C,
Beispiel 3
27f6 g l-Brom-3f3-diphenyl-2-methylpropen-(2) werden bei 600C in eine Lösung des Natriumsalzes von Methylmalonsäurediäthylester (hergestellt aus 17»3 g Hethylmalonsäurediäthylester und 2,3 g Natrium) in 50 ml Äthanol eingetropft. Nach dem Aufarbei-
109808/2266 '
BAD ORIGINAL
ten gerac.GS Beispiel 1 werden 20 g (Gl ','* der Theorie) 2-'Jarb.):cy-2,4-dimethyl-5,5-diphenylpenten-4-carb3nuäure erhalten. !lach Unkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80 C schmilzt die Verbindung bei 175 bis 1760C.
Beispiel 4
2,0 g 2-Carboxy-2,4-dimethyl-5,5-diphenylpenten-4-carbonsäure werden gemäss Beispiel 2 im Ölbad unter vermindertem Druck auf eine Temperatur oberhalb ihres Schmelzpunktes erhitzt. Es werden 1,67 g (98 1Jo der Theorie) 2,4-Dimethyl-5,5-diphenylpenten-4-carbonsäure erhalten. !lach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C schmilz-1; die Verbindung bei 108 bis 109°C
Durch Rückflusskochen der Carbonsäure mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol wird der liethylester erhalten, der nach Umkristallisation aus wässrigem Äthanol bei 56 bis 57 C schmilzt. Ausbeute 85 $> der Theorie.
Beispiel 5
28,6 g l-Brom-3,3-diphenyl-2-methylpropen-^) werden in eine Lösung des Hatriumsalzes von Phenylmalonsäurediäthylester (hergestellt aus 23,6 g Phenylmalonsäurediäthylester und 2,3 g Uatrium) in 50 ml Äthanol bei 600C eingetropft. Nach dem Aufarbeiten gemäss Beispiel 1 unter Decarboxylierung werden 13 g (38 56 der Theorie) 2,5,5-Triphenyl-4-methylpenten-4-carbonsäure erhalten, die nach Umkristallisation aus einer Mischung von Äthylaoetat und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 800C bei 127 bis 1280C schmilzt.
EAD ORIGINAL
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Beispiel 6
Eine Lösung von 29 g l,l-Diphenyl-2-brommethylbuten-(l) in wasserfreiem Tetrahydrofuran wird langsam zu einer gerührten, unter Rückfluss siedenden Lösung von 19,6 g des llatriunisalzes von Hethylmalonsäurediäthylester im gleichen Lösungsmittel ge- -egeben. Each beendeter Zugabe wird das Hückflusskochen v/eitere 30 Minuten fortgesetzt, sodann wird die Hauptnenge des Lösungsmittels abdestilliert und der Rückstand unter Zusatz einer Geringen Menge Wasser in eine Äthanollösung von Kaliumhydroxid aufgenommen. Die klare Lösung wird 3 bis 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, dann stark eingedampft und der wässrige Rückstand mit Äther gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, 5 mal mit jeweils IOC ml Diäthylather extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es werden 27,4 g ^O # der Theorie) 2-Methyl-4-äthyl-5,5-diphenyl-2-carboxypenten~ 4-carbonsäure erhalten.
Die Carbonsäure wird getrocknet und 15 Minuten auf 160 bis 2000O erhitzt. Das erhaltene Produkt wird aus niedrigsiedendem Petroläther umkristallisiert. Es werden 23,7 g (100 # der Theorie) 2-Methyl-4-äthyl-5,5-diphenylpenten-4-carbonsäure vom P. 700C erhalten.
Das verfahrensgemäss eingesetzte l,l-Diphenyl-2-brommethylbuten-(1)wurde durch Umsetzung der entsprechenden 2-Bydroxyverbindung mit 48Prozentiger Bromwasserstoffsäure hergestellt. Die 2-Hydroxyverbindung wurde durch Reduktion des 2-Äthyl-3-phenylzimtsäureäthylesters erhalten, der seinerseits aus Benzophenon und
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c/.-Bx-ombuttersäureäthylester hergestellt wurde.
Beispiel 7 l-Brom-3,3-diphenyl-2-raethylpropen-(2) wird gemäss Beispiel 6 mit
dem llatriurnsalz von Athylmalonsäurediäthylester umgesetzt. Der erhaltene Diester wird verseift und decarboxyliert. Man erhält die 4-Hethyl-2-äthyl-5,5-diphenylpenten-4-carbonsäure vom F. 7O0C.
Beispiel 8
(a) 10 g 214-Dimethyl-5,5-diphenylpenten-4-carbonsäure werden 15 Minuten mit 20 g Thionylchlorid unter Rückfluss gekocht. Danach wird überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert. 1 g des erhaltenen Säurechlorids wird mit überschüssigem Methanol in 25 ml Dichlormethan 1 Stunde bei 25 C umgesetzt, !lach dem Eindampfen hinterbleibt der I-Iethylester, der nach Umkristallisation aus Petroläther bei 56 bis 57°C schmilzt*
(b) Bei Verwendung von n-Heptanol anstelle von Methanol wird der
n-Heptylester hergestellt. Die Verbindung siedet bei 190 C/ 0,5 Torr.
(c) Die 2,4-Dimethyl-5,5-diphenylpenten-4-carbonsäure wird mit Natronlauge neutralisiert. Nach dem Eindampfen hinterbleibt das llatriumsalz.
(d) 1 g des gemäss (a) hergestellten Säurechlorids wird mit überschüssiger konzentrierter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt. Danach werden die Kristalle abfiltriert und aus niedrigsiedendem Petroläther umkristallisiert. Das Amid schmilzt bei 127°C.
BAD OPIGINAL
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I g des Säurechlorids wird in wasserfreiem Diäthyläther gelöst und in einem grossen Überschuss einer Ätherlösung von Diazomethan gegossen. Nach 3 Stunden wird das Gemisch eingedampft. Es hint er "bleibt ein gelber, kristalliner Feststoff, der in wasserfreiem Methanol aufgenommen, mit 1 g Silberoxid versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss gekocht wird. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das PiItrat eingedampft. Der Rückstand in Wasser wird mit Diäthyläther gewaschen, angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherlöfaung wird eingedampft. Es wird die 3,5~Dimethyl-6,6-diphenylhexen-5~carbonsäure vom F. HO0C erhalten.
ι * ' i
Beispiel 9
(a) 0,3 Mol Benzophenon in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von 0,3 Mol Vinylmagnesiumbromid in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei O0C gegeben. Das Gemisch wird einige. Stunden stehengelassen und danach mit überschüssiger wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Lösung wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein klares Öl, das mit 0,5 Mol 48prozentiger Bromwasserstoff säure 5 Stunden bei 25°C umgesetzt wird. Sodann wird das erhaltene Bromid mit dem Natriumsalz von Methylmalonsäurediäthylester kondensiert. Der erhaltene Dicarbonsäureester wird gemäss Beispiel 7 verseift und decarboxyliert. Der Rückstand wird destilliert. Es wird die 2-Methyl-5,5-diphenylpenten-4-earbonsäure erhalten.
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(b) 2 g dieser Carbonsäure werden 30 Hinuten bei Raumtemperatur mit überschüssigem Bros in Dichlorraethan umgesetzt. Danach wird die Lösung mit wässriger liatriumthiosulfatlösung gewaschen und eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von tert.-Butanol und Petroläther umkristallisiert. Es v/erden 3 g des Dibromids vom P. 135°C erhalten. Ausbeute 94 '/* der Theorie. Diese Verbindung wird 15 Minuten mit einer Lösung von Kalium-tert.-butylat in tert,-Butanöl unter Rückfluss gekocht. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit V/asser verdünnt und zwischen 5prozentiger Natronlauge und Diäthyläther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein weisser Peststoff, vermutlich das Lacton; v_,_„ 1760 cm" (Uujol), Die wässrige Lösung wird angesäuert und mi-t Diäthyläther extrahiert. ITach dem Eindampfen des Extraktes wird ein Gemisch der Ausgangssäure und der 2-Ilethyl-5|5-diphenyl-4-brompenten-4-carbonsäure erhalten. Die Säuren werden mit Diazomethan verestert und die Methylester werden durch GasChromatographie voneinander getrennt.
Beispiel 10
Gemäss Beispiel 6 wird das !,l-Diphenyl^-hydroxymethylpenten-l (hergestellt aus Benzophenon und oi-Bromvaleriansäureäthylester) bromiert und mit dem Natriumsalz von Methylmalonsäurediäthylester kondensiert. Der erhaltene Dicarbonsäureester wird verseift und decarboxyliert. Eb wird die 2-Methyl-4-diphenylmethylenheptanßäure als viskose Masse erhalten.
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Beispiel 11
2-Methyl-3,3-di-(4-methoxyphenyl)-propen-2-carbonsäure (hergestellt aus 4,4-ßiniethoxybenzophenon und tf-Brompropionsäure-äthy!ester') wird r.iit lithiunalurainiumhydrid reduziert, mit 48prozentiger Broinwasserstoffsäure bromiert und mit dein Hatriumsalz von IlethylmalonsäurediäthyleBter kondensiert. Hach Hydrolyse und Decarboxylierung gemäss Beispiel 6 wird die 2,4-Dimethyl-5,5-di-(4-methoxyphenyl)-penten-4-carbonsäure als viskose Kas^e erhalten.
• Beispiel 12
Aus p-Methoxybenzophenon und cZ-Brompropionsäureäthylester wird der 2-Methyl~3-phenyl-3-(4'-methoxyphenyl)-propen-2-carbonsäure~ äthylester hergestellt. Der Kster wird mit einer Äthanollösung von Kaliumhydroxid verseift, das Verseifungsprodukt angesäuert und aufgearbeitet. Es wird die 2-Methyl-3-phenyl-3-(4l-niethoxyphenyl)-propen-2-carbonsäure vom P. 127 bis 14O°C erhalten.
Diese Carbonsäure wird reduziert, bromiert und nit dem Hatrium-
Der
salz von Methylmalonsäurediäthylester kondensiert./Dicarbonsäureester wird gemäss Beispiel 6 verseift und decarboxyliert. Es wird die 2,4-Dimethyl-5-(4l-methoxyphenyl)-penten-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 113 bis 114°C erhalten.
BAD
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Claims (3)

  1. Patentansprüche Carbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    C = CR-X-CR1R2COOH
    in der R einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, X die Methylen- oder -CH2-CH(CH,)-Gruppe, R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen Arylrest mit'6 bis 10 C-Atomen, Rp ein 'Wasserstoffatom oder eine Carboxylgruppe und R, und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, wobei R kein Wasserstoff atom ist, wenn die Reste R-, bis R Wasserstoffatome darstellen, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amide.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Diphenylverbindung der allgemeinen Formel II
    R,
    C = CR-X-Z (II)
    in der R, R,, R* und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Z ein Halogenatom oder eine reaktionsfähige SuIfonsäureestergruppe ist, mit einem Malonsäureester der allgemeinen
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    Formel III
    MCR1(COOR5)2 (III)
    in der M ein Allcalimetallatom und R,- ein Alkylrest mit 1 bis 6 , C-Atomen ist, kondensiert, gegebenenfalls den erhaltenen Dicarbonsäureester zur Verbindung der allgemeinen Formel I verseift, in der Rp.eine Carboxylgruppe ist, gegebenenfalls die erhaltene Dicarbonsäure zur Verbindung der allgemeinen Formel I decarboxyliert, in der R2 ein V/asserstoffatom ist, und gegebenenfalls die erhaltene Monocarbonsäure entweder in ein Salz, einen Ester oder ein Amid verwandelt.
  3. 3. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneipräparaten. ' T \
    140808/23^8
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