DE1493533C

DE1493533C - alpha Alkyl thyroxine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1493533C
Application number: DE19641493533
Authority: DE
Inventors: Gunter Prof Dipl Chem Dr Hillmann Anneliese Dipl Chem Dr 8500 Nürnberg Beckmann Rudiger Dr Hoenen Lambert Dipl Chem Dr 5100 Aachen Hillmann
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1964-04-10
Filing date: 1964-04-10
Publication date: 1973-07-26

Description

CH₂-C-R₄
NH-R₃

20

30

35

40

45

55

worin R₁ dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat, R₃ einen Acylrest und R₄ eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der R₅ einen Alkylrest und X ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsweise eines Metallalkoholats, zweckmäßig unter Verwendung

65 eines Alkohols als Lösungsmittel, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₁ und R₃ bis R₅ die vorstehende Bedeutung haben umsetzt, nach Entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise mit Bromwasserstoff/ Eisessig, zu dem entsprechenden 3,5-Dijoda-alkyl-thyronin hydrolysiert und das Hydrolysat, vorzugsweise im alkalischen Medium, mit Jod und/oder anderen jodierend wirkenden Agenzien zum entsprechenden a-Alkylthyroxin jodiert. die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls an der Aminogruppe acyliert

und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze überführt.

Die vorliegende Erfindung betrifft DL-a-Alkyl-thyroxine der allgemeinen Formel

CH₂-C-COOH I

NH-R,

in der R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Vorzugsweise steht R₁ für den Methylrest.

Es ist eine klinische und pathologisch-anatomische Erfahrung, daß Arterioskleroseformen und Coronarsklerosen bei einer Überfunktion der Schilddrüse selten zu beobachten sind. Es sind daher auch schon lange Versuche bekannt, die Arteriosklerose und vor allem die Coronarsklerose durch Verwendung von Schilddrüsenhormonen günstig zu beeinflussen. Experimentell ist eine solch günstige Beeinflussung durch eine Senkung des Cholesterinspiegels im Serum nachweisbar. Als unerwünschte Nebenwirkung tritt jedoch bei der Verabreichung von Schilddrüsenwirkstoffen eine Erhöhung des Grundumsatzes auf, die eine Anwendung zumindest bei Coronarsklerosen verbietet. Es wird z. B. der Grundumsatz bei männlichen Ratten, gemessen an der Zunahme des Sauerstoffverbrauches, durch subcutane Applikation von 0,06 mg L-Thyroxin/ kg Ratte um 41 ± 5,2%, durch subcutane Applikation von 0,3 mg L-Thyroxin/kg Ratte sogar um 70 ± 6,6%, erhöht. Die Verbindungen der Formel I haben nun

den Vorzug, den Serumcholesterinspiegel wesentlich zu senken, ohne den Grundumsatz zu erhöhen. Gibt man z. B. Ratten, die mit einer cholesterinreichen Diät ernährt wurden, über 14 Tage täglich 1000 7 DL-a-Methylthyroxin-Natrium pro Kilogramm Ratte subcutan, so sinkt der Serumcholesterinspiegel der behandelten Tiere auf 265 mg% gegenüber 380 mg% bei den Diätkontrollen. Ähnlich günstige Ergebnisse werden mit anderen Verbindungen der allgemeinen Formel I beobachtet. So sinkt der Cholesterinspiegel bei Ratten mit einem Ausgangswert von 426 mg% durch tägliche Applikation von 30 μΜοΙ/kg Ratte DL-a-Äthyl-thyroxin-Natrium über einen Zeitraum von 14Tage,n um 37%, durch tägliche Applikation von 30 μΜοί/kg Ratte DL-a-Pentylthyroxin-Natrium um 15%. Bestimmt man den Grundumsatz bei Ratten, so ergibt die subcutane Applikation von 6 mg DL-a-Methyl-thyroxin/kg Ratte keine Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

R₁
CH₂-C-COOH

II

NH-R,

HO

III

worin R₁ dieselbe Bedeutung wie in Formel I hat, R₃ einen Acylrest und R₄ eine veresterte Carboxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV

in der R₅ einen Alkylrest und X ein Anion bedeutet, in Gegenwart eines alkalisch reagierenden Stoffes, vorzugsweise eines Metallalkoholate, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkohols als Lösungsmittel, in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-R₄ V

worin R₁ und R₂ dieselbe Bedeutung wie in Formel I haben, bei einem dem Neutralpunkt angenäherten pH-Wert, vorzugsweise im schwach alkalischen Bereich, mit 4-Hydroxy-3,5-dijod-phenylbrenztraubensäure unter anaeroben oder aeroben Bedingungen bei Temperaturen unter 100° C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 6O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen und/ oder nach Zusatz einer mit H₂O nicht mischbaren zweiten Phase kondensiert.

Die Kondensation kann erfolgen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II in einer Pufferlösung, wie z. B. einer wäßrigen Lösung von Borax und sekundärem Natriumphosphat, Zitronensäure und sekundärem Natriumphosphat oder weiteren Puffersubstanzen oder -mischungen, bei einem schwach alkalischen pH-Wert, vorzugsweise pH 7,6 bis 7,8, löst und mit einer entsprechenden Lösung von 4-Hydroxy-3,5-dijod-phenylbrenztraubensäure auf einmal oder portionsweise versetzt. Man kann stöchiometrische Mengen von Verbindungen der Formel II und 4-Hydroxy-3,5-dijod-phenyibrenztraubensäure oder eine der Komponenten im Überschuß verwenden. Die Kondensation kann auch unter Zusatz einer zweiten mit Wasser nicht mischbaren Phase, wie höheren Alkoholen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen erfolgen. Man kann dabei gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen, wie z. B. organischen Peroxyden oder Salzen des zweiwertigen Mangans, unter anaeroben oder aeroben Bedingungen, z. B. Einleitung von Sauerstoff während der Dauer der Kondensation, bei Temperaturen unterhalb 100° arbeiten. Sofern R₂ tür einen Acylrest steht, kann dieser Substituent nach Beendigung der Kondensation in an sich bekannter Weise abgespalten werden.

NHR,

worin R₁ und R₃ bis R₅ die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt, nach Entfernung des Lösungsmittels, gegebenenfalls ohne vorherige Reinigung, mit sauren Verseifungsmitteln, vorzugsweise mit Bromwasserstoffsäure/Eisessig, zu dem entsprechenden 3,5-Dijoda-alkyl-thyronin hydrolysiert. Das Hydrolysat wird dann vorzugsweise im alkalischen Medium, mit Jod und/oder anderen jodierenden Agenzien zum entsprechenden a-Alkylthyroxin jodiert, die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls an der Aminogruppe acyliert.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden.

Die Jodierung erfolgt z. B. mit N-Jodacetamid, N-Jodsuccinimid oder Chlorjod zu der Verbindung der Formel I, wobei selbstverständlich auch die Jodatome stufenweise nacheinander eingeführt werden können. Sofern Verbindungen der Formel I erhalten werden sollen, in denen R₂ für einen Acylrest steht, können die Verbindungen mit freier Aminogruppe durch Umsatz mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure, wie z. B. einem Carbonsäurehalogenide anhydrid oder -ester, in an sich bekannter Weise acyliert werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind durchweg unkorrigiert. Bei der Durchführung der Beispiele wurden maximale Ausbeuten nicht angestrebt.

B ei s piel 1

10 g 3,5-Dijod-a-methyl-thyrosin werden in 200 ml einer ¹Z₁₅HIoIdTeTi Lösung von sekundärem Natrium-

phosphat unter tropfenweiser Zugabe von 2 n-Natronlauge bei Zimmertemperatur in Lösung und auf einen pH-Wert von 7,8 gebracht. 10 g p-Hydroxy-3,5-dijodphenylbrenztraubensäure werden in gleicher Weise in 200 ml einer 7₁₅molaren Lösung von sekundärem Natriumphosphat gelöst und auf einen pH-Wert von 7,8 eingestellt. Beide Lösungen werden vereinigt und mit 100 bis 200 ml Xylol überschichtet. Nach 1 stündigem Durchleiten von Stickstoff wird die Lösung luftdicht verschlossen und 8 Tage bei 37° C aufbewahrt. Anschließend zentrifugiert man das ausgefallene a-Methyl-thyroxin ab. Aus dem rohen Niederschlag von a-Methyl-thyroxin erhält man nach Lösen in 10%iger Sodalösung

a) durch Ansäuern mit Ameisensäure die reine Säure vom Schmelzpunkt 258 bis 260° C unter Zersetzung,

b) durch Einleiten von Kohlendioxyd das Natriumsalz des a-Methyl-thyroxins vom Schmelzpunkt 219° C unter Zersetzung.

: Nicht umgesetztes 3,5-Dijod-a-methylthyrosin kann man aus der Mutterlauge der Zentrifugation durch Ansäuern auf pH 2 zurückgewinnen.

B ei s ρ i e 1 2

7,9 g a-Methylthyroxin werden in 20 ml Pyridin suspendiert, mit 10 ml Acetanhydrid versetzt und 4 Stunden auf 100° C erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum, löst den öligen Rückstand in 100 ml Äthanol und rührt nach Zusatz von 20 ml 40%iger wäßriger Natronlauge bei Raumtemperatur. Nach 1 Stunde werden 80 ml Wasser zugesetzt und die klare Lösung wird mit 5 n-Salzsäure angesäuert. Dabei erhält man das N-Acetyla-methyl-thyroxin in einer Ausbeute von 64% der Theorie. Nach Umkristallisation aus Eisessig schmilzt die Verbindung ab 235° C unter Zersetzung.

Beispiel3.

a) Eine Mischung aus 16,9 g Bis-(p-anisyl)-jodoniumbromid, 10,34 g N-Acetyl-a-methyl-S^-dijodthyrosinäthylester und 1,7 g Kupferpulver werden mit 150 ml Methanol aufgeschlämmt und mit 2,8 ml Triäthylamin versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert vom ungelösten Rückstand. Nach Abdestillation des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhält man mit 50%igem wäßrigem Isopropanol den N-Acetyl-a-methyl-S^-dijod-4 - [A' - methoxyphenoxy) - thyrosinäthylester vom Schmelzpunkt 154 bis 156° C in einer Ausbeute von 60% der Theorie.

Den vorstehend als Ausgangsprodukt verwendeten N - Acetyl - α - methyl - 3,5 - dijod - thyrosinäthylester erhält man auf folgende Weise: 44,7 g a-Methyl-3,5-dijodthyrosin werden in 750 ml absolutem Äthanol suspendiert und bei Raumtemperatur mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt.. Anschließend wird auf Rückflußtemperatur "erwärmt und 7 Stunden Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst in 50 %igem Äthanol und neutralisiert durch Zusatz einer 5%igen Natriumbikarbonatlösung. Der dabei ausfallende a-Methyl-3,5-dijodthyrosinäthylester schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 164 bis 165° C. Ausbeute 27,6 g, das sind 58,2% der Theorie.

23,8 g der vorstehenden .Verbindung werden in einer Mischung aus 125 ml Pyridin und 25 ml Acetanhydrid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei niedriger Temperatur im Vakuum abdestilliert. Man löst den Rückstand in 500 ml Äthanol, setzt 50 ml 50%iger Natronlauge hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Nach dem Verdünnen mit Wasser erhält man auf Zusatz von Salzsäure das N-Acetyl-a-methyl-3,5-dijodthyrosin in einer Ausbeute von 67,7% der Theorie. Nach Um- (| kristallisation aus verdünntem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 209 bis 211°C.

14,7 g der vorstehenden Verbindung werden in einer Mischung aus 30 ml absolutem Äthanol und 250 ml Chloroform unter Zusatz von 1 g p-Toluolsulfonsäure 24 Stunden am Wasserabscheider auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man den N-Acetyl-a-methyl-3,5-dijodthyrosinäthylester in einer Ausbeute von 74% der Theorie. Schmelzpunkt 140 bis 142° C.

b) 6,23 g N-Acetyl-a~methyl-3,5-dijod-4-(4'-methoxyphenoxy)-thyrosinäthylester werden mit einer Mischung aus 90 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure und 90 ml Eisessig 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Man gießt die abgekühlte Lösung in Eiswasser und erhält so nach Filtration das bei 270 bis 274° C unter Zersetzung schmelzende 3,5-Dijod-a-methylthyronin in einer Ausbeute von 73% der Theorie.

c) 10,78 g 3,5-Dijod-a-methyl-thyronin werden in 308 ml wäßriger NH₃-Lösung von der Dichte 0,91 gelöst. Unter Rühren läßt man 45 ml einer 1,85 n-Ka- ( liumjodid-Jod-Lösung schnell zulaufen. Man kühlt ^x ab und saugt das ausgefallene Ammoniumsalz ab. Man löst in Alkohol unter Zugabe von wenig 2 n-Natronlauge; durch Ansäuern mit Eisessig auf pH 5,5 erhält man das a-Methylthyroxin vom Schmelzpunkt 258 bis 260° C unter Zersetzung in einer Ausbeute von 71% der Theorie.

Claims

Patentansprüche:
1. DL-a-Aikyl-thyroxine der allgemeinen Formel

in der R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₂ Wasserstoff oder einen Acylrest bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.
2. DL-a-Methyl-thyroxin und dessen Salze mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren.
3. Verfahren zur Herstellung von DL-a-Alkylthyroxinen nach Anspruch 1 sowie deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

¹ R

HO-Z^V-CH₂-C-COOH
_χ NH-R₂

worin R₁ und R₂ dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, bei einem, dem Neutralpunkt angenäherten pH-Wert, vorzugsweise im schwach alkalischen Bereich mit 4-Hydroxy-3,5-dijod-phenylbrenztraubensäure unter anaeroben oder aeroben Bedingungen bei Temperaturen unter 10O⁰C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 60⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart von katalytisch wirkenden Stoffen und/oder nach Zusatz einer mit Wasser nicht mischbaren zweiten Phase kondensiert oder

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel