DE2023461C3 - Verfahren zur Herstellung von L- und DL-Dopa und deren Derivaten - Google Patents

Description

-CH₂-C-COOH

(H)

\
H

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet und einer der Substituenten R₄ und R₅ eine Hydroxy- und der andere eine niedere Alkanoylgruppe darstellt, oder ein Salz dieser Verbindungen bei Temperaturen von O bis 50"C im alkalischen Medium mit Wasserstoffperoxyd behandelt, das Reaktionsprodukt ansäuert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Gruppe R₃ abspaltet.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in der L- oder DL-Form vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel

HO

HO

CH₂-C-COOH

i
NH₂

(D

in der R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen und R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet.

Die niederen Alkylgruppen können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. Methyl, Isopropyl oder Hexyl.

Von den Halogenatomen ist Chlor bevorzugt.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen können genannt werden:

l.-5-Chlor-3,4-dihydroxy phenylalanin,
DL--\-Methyl-3,4-dihydroxy phenylalanin.

L-a-Methyl-S^dihydroxyphenylalanin,
DL-S^Dihydroxyphenylalanin,
L-3,4-Dihydroxyphenylalanin,
DL-S/t-Dimethyl-i^dihydroxyphenylalanin.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine in der L- oder DL-Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

in der R, Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder Halogen und R₂ Wasserstoff oder die Methylgruppebedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man eine in der L- oder DL-Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-COOH

in der R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung haben, R₃ Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet und einer der Substituenten R₄ und R₅ eine Hydroxy- und der andere eine niedere Alkanoylgruppe darstellt, oder ein Salz dieser Verbindungen bei Temperaturen von O bis 50°C im alkalischen Medium mit Wasserstoffperoxyd behandelt, das Reaktionsprodukt ansäuert und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Gruppe R₃ abspaltet.

Die niedere Alkanoylgruppe kann bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten und z. B. eine Formyl- oder Acetylgruppe sein.

Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel II können z. B. in der Weise hergestellt werden, daß man eine in der L- oder DL-Form vorliegende Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂-C-COOH

in der R₁ bis R₃ die obige Bedeutung haben und einer der Substituenten R₆ und R₇ Wasserstoff und der andere eine niedere Alkanoyloxygruppe (Estergruppe) darstellt, oder ein Salz einer solchen Verbindung in Gegenwart eines wärmeabführenden Mittels mit einem Friedel-Crafts-Katalysator umlagert.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formcl II oder die Salze dieser Verbindungen werden erfindungsgemäß einer oxydativen Umlagerung unterworfen.

Aus verschiedenen Druckschriften ist zwar die oxydative Umlagerung von einigen einfachen Ketonen in die entsprechenden Carbonsäureester bekannt. Bei dem beanspruchten Verfahren werden jedoch 3,4-Dihydroxyphenylalanine der uligemeinen Formel I durch oxydative Umlagerung von Monohydroxyphenylalaninen der allgemeinen Formel Il erhalten. Diese Tatsache ist überraschend, da bekanntlich »Dopaverbindungen« leicht oxydierbar sind. In dem erfindungsgemäßen Verfahren findet überraschenderweise keine Oxydation der durch oxydative

Umlagerung erhaltenen Dopa-Verbindungen der allgemeinen Formel I statt.

Die oxydative Umlagerung wird erfindungsgemäß mit Hilfe von Wasserstoffperoxyd durchgeführt, weil dieses besonders wohlfeil und billiger als z. B. Per- .s säuren ist.

Das Wasserstoffperoxyd wird in einem alkalischen Medium, insbesondere in wässeriger Natronlauge, eingesetzt.

Die Oxydationstemperatur liegt zwischen etwa 0 und etwa 50⁰C.

Die bei der erfindungsgemäßen Oxydation in 3- oder 4-Stellung des Phenylrestes entstehende niedere Alkanoylgruppe wird im Verlaufe des Oxydationsprozesses in eine Hydroxygruppe umgewandelt.

Gegebenenfalls vorhandene Alkanoylaminogruppen können durch Einwirkung von verdünnten wässerigen Mineralsäuren in einem oberhalb 30^GC liegenden Temperaturbereich, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, abgespalten werden.

Erhaltene freie Aminosäuren der allgemeinen Formel I sind bekanntlich amphoter. Die Carboxylgruppe kann somit mit Basen entsprechende Salze bilden. Die Aminogruppe dagegen ist zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt.

Die Verfahrensprodukte fallen meist in genügend reiner Form an, so daß sich eine weitere Reinigung erübrigt. Gegebenenfalls vorhandene anorganische Verunreinigungen lassen sich in einfacher Weise mit Hilfe von schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern entfernen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Aminosäuren der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind pharmakodynamisch wirksam. Sie zeichnen sich insbesondere durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. Insbesondere haben sie eine blutdrucksenkende und eine Antiparkinson-Wirkung.

bis 172^rjC. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft, der Salzrückstand mit Aceton extrahiert und der Eindampfrückstand der Acetonlösung aus 60 ml Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise werden weitere 7 g L-O₁N-Diacetyl-tyrosin gewonnen. (Ausbeute: 61g entsprechend 84% der Theorie).

10 g L-O,N-Diacetyl-tyrosin werden mit 20 g Aluminiumchlorid fein verrieben und mit 80 g Seesand vermischt. Das Gemisch wird innerhalb 30 Minuten auf 140'C erhitzt und dann noch 1 Stunde bei dieser Temperatur belassen. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in einer Reibschale fein verrieben und unter Rühren in ein Gemisch aus 20 ml konz. Salzsäure, 250 ml Eis und 500 ml Essigsäureäthylester eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird darauf unter weiterem Rühren mit Natriumchlorid gesättigt. Nach 10 Minuten Rühren (Temperatur 10 bis 15"C) wird das Gemisch filtriert. Die wässerige Phase des Filtrates mitsamt abfiltriertem Sand wird nochmals 5 Minuten mit 400 ml Essigsäureäthylester gerührt. Die vereinigten Essigesterphasen werden getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende rohe Reaktionsprodukt (11 g) wird in Aceton gelöst und durch graduelle Zugabe von Petroläther zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene rohe L-N,3-Diacetyl-tyrosin (8,8 g) schmilzt bei 120 bis 140" C; M?,"= +21 (1 g in 10 ml Aceton).

Das nach Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhaltene L-N,3-Diacetyl-tyrosin schmilzt bei 147 C; [«]?? - +27" (1 g in 10 ml Aceton).

8,8 g rohes L-N,3-Diacetyl-tyrosin werden mit HK) ml verdünnter wässeriger Salzsäure (1:1)3 Stunden zum Sieden erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol unter Zusatz von Aktivkohle kristallisiert. Man erhält 7,1 g (72% d. Th.) L-3-Acetyl-tyrosin Schmelzpunkt: 210°C; W? = +3,1' (1 g in 10 ml Wasser).

Beispiel 1

40

2 g L-S-Acetyl-tyrosin-hydrochlorid werden in 11 ml 2 η-Natronlauge gelöst. Unter Rühren, äußerer Eiskühlung und Begasen mit Stickstoff werden 0,9 ml Wasserstolfperoxyd (30%) auf einmal zugegeben. Nach kurzer Zeit steigt die Temperatur im Kolben trotz Rührens und äußerer Eiskühlung von 3 auf 19ⁿC. Nach 10 Minuten ist die Temperatur im Reaktionsgemisch wieder auf 3°C gefallen. Die Reaktionslösung wird hierauf durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 5 gebracht. Das Kristallisat wird nach kurzem Stehen im Eisbad abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 1,12 g (84%) L-3,4-Dihydroxy-phenylalanin (L-Dopa], Fp. 275 bis 280° C (Zers.)

Das als Ausgangsmalerial verwendete L-3-Acetyltyrosinhydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:

50 g L-Tyrosin werden in 150 ml 2 n-Natronlauge aufgeschlämmt. Unter Rühren und äußerer Eiskühlung werden 100 ml Essigsäureanhydrid und 2 n-Natronlauge innerhalb 1 Stunde gleichzeitig zugetropft, wobei die jeweilige Zutropfgeschwindigkeit so eingestellt wird, daß ein pH-Wert von 6,5 bis 7,0 eingehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird durch Zugabe von 4 η-Schwefelsäure der pH-Wert auf 2,0 eingestellt. Die ausfallende Verbindung wird durch Anreiben (><, kristallisiert, nach 30 Minuten bei OC abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 54 g L-O^-Diacetyl-tyrosin, Schmelzpunkt 170

Beispiel 2

1,7 g L^-Acetyl-tyrosin-hydroehlorid werden bei Raumtemperatur in 11 ml 2 η-Natronlauge unter Rühren und Begasen mit Argon gelöst. Zu der auf + 3^JC abgekühlten Lösung werden 0,9 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zugegeben, wobei die Temperatur auf etwa 16⁰C ansteigt und danach allmähsich wieder auf 3"C abfällt. Der pH-Wert wird durch Zugabe von konz. Salzsäure auf 5 eingestellt. Das sich nach Anreiben nach etwa 1 Stunde bei 0" abscheidende hellgelbe L-3,4-Dihydroxyphenylalanin wird abgesaugt, einmal mit wenig Eiswasser bedeckt und anschließend mit Äthanol und Äther gewaschen.

Ausbeute: 1,17 g = 90%, Schmelzpunkt 275 bis 277"C (Zers.) [α]£> = -11,6" (η-Salzsäure, c = 1).

Eine Probe des Rohproduktes wird aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle und etwas Natriumbisulfit unter Begasen mit Argon umkristallisiert. Schmelzpunkt 291 bis 293°C; [Vp₀' = - 11,3 (n-Salzsäure, c = 1).

Beispiel 3

Entsprechend der im Beispiel 2 gegebenen Arbeitsvorschrift erhält man aus L-3-Propionyl-lyrasin-liydrochlorid das L-3,4-Dihydroxyphenylalanin.

Ausbeute 85%; Schmelzpunkt 296 bis 298 C (VJ;? = — 10,4 ' (η-Salzsäure, r = I).

Beispiel 4

2,63 g L-N,3-Diacetyl-tyrosin werden unter Rühren und Begasen mit Argon bei Raumtemperatur in 12 ml

2,63 g L-N,3-Diacetyl-tyrosin werden unter Rühren und Begasen mit Argon bei Raumtemperatur in 12 ml 2 η-Natronlauge gelöst. Zu der auf 3"C abgekühlten Lösung setzt man 13,5 ml 30%iges Wasserstoffperoxyd zu, worauf die Temperatur auf 30⁰C ansteigt. Nach erneutem Abkühlen auf 3°C wird das Reaktionsgirtnisch mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und dann unter vermindertem Druck bei 50 C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird viermal mit insgesamt 200 ml Äthanol (heiß) extrahiert. Die vereinigten äthanolischen Auszüge werden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml halbkonz. Salzsäure, die zuvor unter Begasen mit Argon 15 Minuten erhitzt wird, eingetragen. Das Gemisch wird 40 Minuten unter Begasen mit Argon zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und unter vermindertem Druck bei 50° C eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Wasser aufgelöst. Das beim Einstellen mit Natriumbicarbonat auf pH 4 ausfallende L-3,4-Dihydroxyphenylalanin wird abgesaugt und mit wenig Eiswasser, Äthanol und Äther gewaschen.

Ausbeute: 0,X7 g = 44,5%; Schmelzpunkt 272 bis 275 C (Zcrs.), [<*]? = -10,1" (η-Salzsäure, c = I).

Beispiel 5

0,6 g D^-S-Acetyl-a-methyltyrosin-hydK/chlorid werden in 3,5 ml 2 η-Natronlauge gelöst. Nach dem Abkühlen auf OC wird die Lösung mit Stickstoff gespült, worauf 0,35 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxydlösung zugesetzt werden. Nach 10 Minuten Stehen bei OC wird eine geringe Menge NaHSO₃ zugesetzt und dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 4 eingestellt. Die erhaltene Kristallmasse wird nach Abfiltrieren bei 0"C mit Eiswasser gewaschen. Man erhält 0,21 g DL-a-Methyldopa mit einem Schmelzpunkt von 290 bis 300"C (unter Zersetzung).

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete D,L-3-Acctyl-a-methyltyrosin-hydrochlorid kann wie folgt erhallen werden:

11,2 g D,L-N,3-Diacetyl-«-methyltyrosin werden in 100 ml verdünnter Salzsäure (1:1)3 Stunden gekocht. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck wird aus Aceton/Äther zweimal kristallisiert, wobei man D.L-S-Acetyl-a-methyltyrosin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 2l0"C (unter Zersetzung) erhält.

Beispiel 6

Entsprechend Beispiel 2 erhält man, ausgehend von D^^-Acetyl-m-tyrosin-hydrochlorid, das D,L-3,4-Dihydroxyphenylalanin mit einem Schmelzpunkt von 275,8"C.

Das hierbei als Ausgangsmaterial verwendete 4-Acetyl-D.L-m-tyrosin-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:

33,35 g Aluminiumchlorid in Pulverform werden bei Raumtemperatur in 133,5 ml Nitrobenzol gelöst. Hierauf werden 12 g m-Tyrosin und schließlich 5,75 ml Acetylchlorid zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden auf lOO'C erhitzt, und nach dem Abkühlen werden 66,5 ml konz. Salzsäure in 335 ml Eiswasser zugesetzt. Die wässerige Phase wird abgetrennt und dreimal mit je 350 ml Äthylacetat gewaschen, auf 100 ml eingeengt und abgekühlt, worauf das auskristallisierte Reaktionsprodukt abfiltriert wird. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus 5 η-Salzsäure erhält man 7,7 g D,L-4-Acetyl-m-tyrosin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 220⁰C.

Beispiel 7

Einem auf 40^r' erwärmten Gemisch von 67 ml 2-n wäßriger Natronlauge und 7 ml 32%igem Wasserstoffperoxyd werden unter Rühren in einer Inertgasatmosphäre 11 g D,L-3-Acetyl-a,5-dimethyl-tyrosinhydrochlorid portionsweise derart zugesetzt, daß die Temperatur des Gemisches zwischen 37 und 45°C liegt. Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten gerührt, wobei die Temperatur auf 35° C sinkt. Hierauf wird auf 10' C abgekühlt und durch Einleiten von Schwefeldioxyd das überschüssige Wasserstoffperoxyd zerstört. Die Lösung wird hierauf mit Salzsäure auf pH = 5 eingestellt und dann bei 40" und 11 mm Hg auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Nach 48stündigem Stehen bei 4"C werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält 7,4 g D,L-3-(4,5-Dihydroxy-m-tolyl)-2-methyl-alanin mit einem Schmelzpunkt von 287"C unter Zersetzung).

Das hierbei als Ausgangsmalerial verwendete D,L-3-Acetyl-«,5-dimethyl-tyrosin-hydrochlorid kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Suspension von 33,9 g D,L-3.-*-DimethyI-tyrosin in 340 ml Nitrobenzol werden 71,3 g wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt. Nachdem die gesamte Aluminiumchloridmenge in Lösung gegangen ist (nach etwa 10 Minuten) wird die Lösung mit 13,6 g Acetylchlorid versetzt. Anschließend wird das Gemisch 18 Stunden unter Rühren auf 105"C erhitzt. Das zähe Reaktionsgemisch wird dann auf 50"C abgekühlt und auf ein Gemisch von 1000 g Eis und 100 ml konz. Salzsäure gegossen. Anschließend wird einmal mit 1400 ml Äther und einmal mit 700 ml Äther extrahiert, und die vereinigten Extrakte werden zweimal mit je 200 ml 2-n wässeriger Salzsäure gewaschen.

Die vereinigten wässerigen Extrakte werden bei 40 C und unter einem Druck von 12 mm Hg auf ein Volumen von etwa 400 ml eingeengt und dann 12 Stunden auf 4'C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und nach Zusatz von Aktivkohle aus 5-n wässeriger Salzsäure umkristallisiert, wobei man 33,7 g D^-S-Acetyl-a^-dimethyl-tyrosin-hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 251 bis 255°C erhält.

Beispiel 8

Einer Lösung von 3,86 g L-S-Acetyl-S-chlor-tyrosinhydrochlorid in 22 ml 2-n wäßriger Natronlauge werden bei 3°C auf einmal 1,8 ml Wasserstoffperoxyd (30%ig) zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt rasch auf 25°C an. Nach beendeter Reaktion (nach etwa 10 Minuten) wird die erhaltene braune Lösung auf 3°C abgekühlt und mit 6-n wäßriger Schwefelsäure auf pH = 5 gebracht, wobei rohes L - 5 - Chlor - 3,4- dihydroxy - phenylalanin auskristallisiert. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Wasser erhält man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 163 C (Zersetzung); <*■;.' = 5,5" {c = 1% in 1 n-Salzsäure).

Das als Ausgangsmaterial verwendete L-3-Acetyl-5-chlor-tyrosin-hydrochlorid (Schmelzpunkt 231 "C

unter Zersetzung) kann in Analogie zu den entsprechenden Angaben in Beispiel 1, ausgehend von L-5-Chlor-tyrosin, erhalten werden.

Beispiel 9

Entsprechend Beispiel 8 erhält man ausgehend von L-3-Acetyl-5-brom-tyrosin-hydrochlorid das L-5-Brom-3,4-dihydroxy-phenylalanin.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

In 300 ml Nitrobenzol werden nacheinander 80 g Aluminiumchlorid und 39 g L-3-Brom-tyrosin eingebracht. Nach Auflösung werden 13,1 g Acetylchlorid zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei 120° C (Badtemperatur) gerührt.

Hierauf wird das Gemisch auf ein Gemisch von 300 g Eis und 150 ml konzentrierter, wässeriger Salzsäure gegossen, und anschließend wird zweimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit je 200 ml 2 η-Salzsäure gewaschen. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden bei 40⁰C und einem Druck von 11 mm Hg auf etwa 100 ml eingeengt und hierauf 14 Stunden auf 4°C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus 20%iger Salzsäure umkristallisiert, wobei man 38 g L-S-Acetyl-S-brom-tyrosin-hydrochlorid erhält; Schmelzpunkt 223 bis 224°C (unter Zersetzung), «« = +3,9° (c = 1% in Methanol).

Beispiel 10

Entsprechend Beispiel 8 erhält man, ausgehend von D,L - 3 - Acetyl - 5 - fluor - tyrosin - hydrochlorid, das D,L-5-Fluor-3,4-dihydroxy-phenylalanin.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Einer Suspension von 21,3 g Aluminiumchlorid in 80 ml Nitrobenzol werden 7,95 g D,L-3-Fluor-tyrosin zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird mit 3,5 ml Acetylchlorid versetzt, worauf das Reaktionsgemisch 15 Stunden bei 105⁰C gerührt wird. Das dunkle, zähe Reaktionsprodukt wird dann auf ein Gemisch von 200 g Eis und 40 ml konz. Salzsäure gegossen. Anschließend wird zweimal mit je 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden zweimal mit je 100 ml 2-n wässeriger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden auf etwa 50 ml eingeengt und 14 Stunden auf 4°C gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus 20%iger Salzsäure umkristallisiert. Man erhält 10,1 g D,L-3-Acetyl-5-fluor-tyrosin-hydrochlorid in Form von schwachbraungefärbten Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 238°C.

Beispiel 11

Entsprechend Beispiel 4 erhält man, ausgehend von L-N,3-Dipropionyl-tyrosin, das L-3,4-dihydroxy-phenylalanin.

Beispiel 12

In Analogie zu Beispiel 4 erhält man, ausgehend von N,4-Diacetyl-m-tyrosin, das 3,4-Dihydroxy-phenylalanin.

Das hierbei verwendete Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

20 g Aluminiumchlorid (gepulvert) und 10,6 g 0,N-Diacetyl-m-tyrosin werden in 80 ml Nitrobenzol gelöst. Man erhitzt die Mischung 6 Stunden auf 100⁰C und trägt sie nach dem Abkühlen in 200 ml Eiswasser und 20 ml konz. Salzsäure ein. Nach dem Sättigen mit Kochsalz wird die wässerige Phase mit 400 ml und dann mit 200 ml Essigester extrahiert. Der Essigesterauszng wird anschließend mit 80 ml und dann mit 20 mi 2 η-Natronlauge extrahiert. Man wäscht die wässerig-alkalische Lösung zweimal mit je 250 ml Petroläther, säuert sie mit konz. Salzsäure auf pH = 1 an, wobei das Produkt ausfällt. Nach einmaligem Umkristallisieren aus Wasser unter Zusatz von Aktivkohle erhält man 4 g reines N,4-Diacetyl-m-tyrosin als farblose Kristalle, Schmelzpunkt 196 bis 198°C

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von in der L- oder DL-Form vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel

   HO _R

   HO-Z^-CH₂-C-COOH
   Γ NH₂

   (D