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Verfahren zur Herstellung von neuen DL-, D- und L-ss-Phenylalaninderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ss -Phenylalaninderivate.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen ss -Phenylalaninderivate können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden :
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Zitronensäure, Palmitinsäure, Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure, wobei diese Säureadditionssalze ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen.
Die neuen ss-Phenylalaninderivate können zu pharmazeutischen Präparaten für eine orale oder parenterale Verabreichung zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern vermischt und formuliert werden. Die Präparate können in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen vorliegen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass eine entsprechend substituierte Phenylbrenztraubensäure der allgemeinen Formel
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worin R,, R, und X die angegebene Bedeutung besitzen und M Wasserstoff oder ein nicht toxisches einwertiges Kation bedeutet, in Ammoniumhydroxydlösung mit Natriumborhydrid reduziert und gegebenen-
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Infolge der Tatsache, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, können sie in Form von D- und L-Isomeren sowie in der optisch inaktiven DL-Form vorliegen. Am Ende des hier zu schützenden Verfahrens erhält man die DL-Form. Die D- und L-Isomeren werden aus dieser Form durch optische Aufspaltung unter Anwendung bekannter Methoden erhalten, beispielsweise durch Salzbildung mittels einer optisch aktiven Base oder durch Chromatographie an Cellulose (beispielsweise Whatman CF 11 oder CC 31) und Eluierung mit einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise n-Butanol, gesättigt mit 3n-Chlorwasserstoffsäure). Jedes Isomere sowie die optische Aufspaltung fallen in den Rahmen der Erfindung.
Zwischenverbindungen für die Synthese der neuen B-Phenylalaninderivate, welche durch die vorstehend angegebene allgemeine Formel I wiedergegeben werden, sind substituierte 5-Halogenbenzaldehyde
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sowie Phenylbrenztraubensäurederivate der obigen allgemeinen Formel II.
Insbesondere sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III, in welchen Rl für Wasserstoff und R für Methyl oder Äthyl steht, neue Verbindungen, welche nachfolgend durch die Formel IIb bzw. IIIb wiedergegeben werden.
Je nach Art und Stellung der Substituenten Rl und Ri können die 3, 4-disubstituierten 5-Halogenbenzaldehyde der allgemeinen Formel III nach verschiedenen Methoden erhalten werden, von denen einige nachstehend zur Erläuterung unter A) bis C) beschrieben werden.
A) Steht Rl für Methyl oder Äthyl und R für Wasserstoff, dann wird der 3,4-disubstituierte Benzaldehyd zuerst unter Gewinnung des entsprechenden 5-Halogenbenzaldehyds halogeniert, wobei die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Essigsäure, durchgeführt wird. Wenn X Fluor bedeutet, dann wird der 3,4-disubstituierte 5-Fluorbenzaldehyd vorzugsweise aus dem entsprechenden 5-Brombenzaldehyd durch Halogenaustausch hergestellt.
Diese Methode lässt sich durch das folgende Reaktionsschema 1 wiedergeben :
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der 3-alkoxysubstituierte Benzaldehyd zuerst zur Gewinnung des entsprechenden 5-Halogenbenzaldehyds halogeniert, welcher zur Herstellung des 5-Halogenprotocatechualdehyds entalkyliert wird. Diese zuletzt genannte Verbindung wird anschliessend in selektiver Weise in der Stellung 4 alkyliert.
Die erwähnte Entalkylierung wird nach einer der bekannten, zur Durchführung einer derartigen Reaktion angewendeten Methoden durchgeführt, beispielsweise unter Verwendung von wasserfreiem Aluminiumchlorid und Pyridin in Methylenchlorid unter dem Einfluss von Wärme.
Die 0-Alkylierung, welche in selektiverweise an der Stellung 4 durchgeführt wird, erfolgt in einem inerten Lösungsmittel unter Einhaltung irgendeiner der bekannten Alkylierungsmethoden, wobei Voraussetzung ist, dass das Molverhältnis Alkylierungsmittel/Aldehyd unterhalb 2 liegt. Aceton plus Methyljodid und Dioxan plus Diazomethan sind Beispiele für Lösungs-/Alkylierungsmittelsysteme.
Das folgende Schema 2 veranschaulicht die besonderen Merkmale dieser Methode gegenüber der durch das Schema 1 wiedergegebenen Methode :
Schema 2 :
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Zur Gewinnung eines 3-alkoxysubstituierten 5-Halogenbenzaldehyds, in welchem die Alkoxygruppe mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise 3-Isopropoxy-4-hydroxy-5-halogenbenzaldehyd, wird 3-Isopropoxy-4-hydroxybenzaldehyd zuerst zur Gewinnung des entsprechenden 5-Halogenbenzalde- hyds halogeniert, welcher anschliessend alkyliert wird, beispielsweise unter Verwendung von Dimethyloder Diäthylsulfat, wobei der entsprechende 3-Isopropoxy-4-alkoxy-5-halogenbenzaldehyd erhalten wird. Dieses Produkt wird anschliessend entisopropyliert, beispielsweise dadurch, dass diese Verbindung während einer sehr kurzen Zeitspanne (1 bis 10 min) in Form einer Lösung in wässeriger Bromwasserstoffsäure (48%ig) unter Rückfluss gehalten wird.
Das folgende Reaktionsschema 3 veranschaulicht die besonderen Merkmale dieser Methode gegen- über der durch das Schema 2 wiedergegebenen Methode :
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Das im Beispiel 1 eingesetzte Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung aus 115 g 5-Bromvanillin, 58, 5 g Acetylglycin, 82 g Natriumacetat und 150 ml Essigsäureanhydrid wird während einer Zeitspanne von 2 h auf 1100C erhitzt. Anschliessend werden
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Ein 50 g-Aliquot des erhaltenen Azlactons wird in 500 ml einer wässerigen 2n-Natriumhydroxydlösung gelöst, worauf die Lösung während eines Zeitraumes von 2 h auf 60 bis 700C erhitzt wird. Der pH-Wert der Lösung wird anschliessend mittels 6n-Chlorwasserstoffsäure auf 5, 5 gebracht, worauf die Lösung mit Aktivkohle entfärbt wird. Nach der Filtration wird der PH-Wert der Lösung unter Verwendung von 6n-Chlorwasserstoffsäure auf 2 gebracht. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser ge-
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Ein 25 g-Aliquot dieser substituierten Propensäure wird in 200 ml einer Mischung aus Eisessig und 12n-Chlorwasserstoffsäure (30 : 70) suspendiert und 6 h lang bei der Rückflusstemperatur unter kräftigem Rühren erhitzt.
Das Medium wird anschliessend abgekühlt und unter Rühren in 2 I Wasser gegossen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 400C zur Gewinnung von 17, 9 g 3-Methoxy-4-hydroxy-5-bromphenylbrenztraubensäure (F. =238 bis 240oC ; Zers. ) getrocknet. Der Rf-Wert beträgt 0,25 ( 0,05), wie sich durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel G (ein Produkt der Firma E. Merck, Darmstadt), Eluierung mittels Benzol/Methanol/Essigsäure (45 : 8 : 4) sowie anschliessende Sichtbarmachung unter Verwendung von Eisen (III) chlorid ermitteln lässt.
Das im Beispiel 2 eingesetzte Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
EineLösung aus 500 gVanillin, 250 gNatriumbicarbonat und 747 gKaliumjodid in 10 l Wasser wird mit 834 g Jod behandelt. Das Medium wird 4 h lang gerührt und über Nacht stehengelassen. Die erhal-
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acetat und 30,6 g Essigsäureanhydrid werden 4 h lang auf 1050C erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in 125 ml einer Mischung aus Äthanol und Wasser (l : l) aufgenommen, worauf die Kristalle filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet werden.
Das erhaltene Azlacton wird aus Essigsäure umkristallisiert (F. = 194 bis 195 C) und in 300 ml einer wässerigenNatriumhydroxydlösung gelöst (unter Rühren während eines Zeitraumes von 1 h bei 550C). Die Lösung wird mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert, worauf der pH-Wert mittels einer andern Portion 6n-Chlorwasserstoffsäure auf 1,5 gebracht wird. Die Lösung wird anschliessend unter Rühren so lange auf 550C erhitzt, bis eine Kristallbildung eintritt. Die Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Dabei wird 2-Acet- amido-3- (3'-methoxy-4'-hydroxy-51 -jodphenyl)-propensäure, F. = 218, 5 bis 220 C, erhalten.
Diese Säure wird in 100 ml einer Mischung aus Essigsäure/12n-Chlorwasserstoffsäure mit einem
Mischungsverhältnis von 30 : 70 suspendiert, worauf das Medium 3 h lang unter Rühren auf 900C erhitzt wird. Nach dieser Reaktionszeit wird der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei fällt 3-Methoxy-4-hydroxy-5-jodphenylbrenztraubensäure (F. = 22 6 bis 229 C) an. Der Rf-Wert beträgt 0, 22 Cf : 0, 05), wie sich durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel G (ein Produkt der Firma E. Merck, Darmstadt) in dem System Benzol/Memanol/Essigsäure (45 : 8 : 4) ermitteln lässt.
Das im Beispiel 3 eingesetzte Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden :
231 g 5-Bromvanillin und 146,7 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 11 Methylenchlorid suspendiert, worauf 348 g wasserfreies Pyridin tropfenweise zugesetzt werden. Die Mischung wird 24 h lang auf 450C erhitzt und anschliessend in 2 1 4n-Chlorwasserstoffsäure bei 00C gegossen. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wird 5-Bromprotocatechualdehyd (F. = 228 bis 229 C, nach Umkristallisation aus Äthanol) erhalten.
Ein 108, 5 g-Aliquot des 5-Bromprotocatechualdehyds, 43, 3 g Natriumbicarbonat, 100 ml Methyljodid und 700 ml Aceton (getrocknet über Kaliumcarbonat) werden 20 h lang unter Rückfluss gehalten.
Die Lösung wird anschliessend zur Trockne eingeengt, worauf der Rückstand in Chloroform aufgenommen wird. Die erhaltene Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoff behandelt. Es wird filtriert, worauf die Lösung auf 200 g Kieselgel Merck 7729 (ein Produkt der Firma E. Merck, Darmstadt) gegossen, mittelsAktivkohle entfärbt und so lange eingeengt wird, bis Kristallisation auftritt. Nach der Filtration erhält man 5-Bromisovanillin (F. = 116, 5 bis 117, 50C).
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Ein 32, 4 g-Aliquot des 5-Bromisovanillins, 16, 4g Acetylglycin, 22, 9 g Natriumacetat und 27 ml
Essigsäureanhydrid werden 2 h lang auf 1100C erhitzt. Das Reaktionsmedium wird in 800 ml Wasser ge- gossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck bei 400C überPhosphorpentoxyd getrocknet. Nach derUmkristallisation aus Eisessig, der Filtration sowie dem Waschen mit Äthyläther und einem Trocknen erhält man das Azlacton (F. = 210 bis 2110C). Der
Rf-Wert beträgt 0,66 (t 0, 05), wie sich durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel G (ein Produkt der Firma E.
Merck, Darmstadt) in dem System Benzol/Dioxan/Essigsäure (90 : 25 : 4) ermitteln lässt.
Ein 20 g-Aliquot des erhaltenen Azlactons wird in 250 ml einer wässerigen 2n-Natriumhydroxydlösung gelöst und die Lösung unter Rühren 1 h lang auf 700C erhitzt. Der pH-Wert der Lösung wird anschliessend unter Verwendung von 6n-Chlorwasserstoffsäure auf 1, 5 gebracht, worauf das Reaktionsmedium 1 h lang auf 700C erhitzt wird. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei fällt 2-Acetamido-3- (3'-hydroxy-4'-meth- oxy-51-bromphenyl) -propensäure (F. = 218 bis 2190C) an. Der Rf-Wert beträgt 0, 25 ( 0, 05), wie sich durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel G (ein Produkt der Firma E.
Merck, Darmstadt) in dem System Benzol/Methanol/Essigsäure (45 : 8 : 4) sowie anschliessende Sichtbarmachung unter Verwendung von Eisen (III) chlorid ermitteln lässt.
Ein 12 g-Aliquot dererhaltenen2-Acetamido-S- (3 ! -hydroxy-41-methoxy-51-bromphenyl) -propen- säure in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 70ml 12n-Chlorwasserstoffsäure wird 5 h lang auf 950C erhitzt. Das heisse Medium wird anschliessend über Aktivkohle filtriert, worauf beim Abkühlen der Lösung eine Auskristallisation erfolgt. Nach der Filtration werden die Kristalle mit Wasser gewaschen und bei 400C unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei fällt 3-Hydroxy-4-methoxy-5-bromphenylbrenztraubensäure (F. = 203 bis 205 C) an.
Der Rf-Wert beträgt 0, 23 ( 0, 05), wie sich durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel G in dem System Benzol/Methanol/Essigsäure (45 : 8 : 4) sowie anschliessende Sichtbarmachung unter Verwendung von Eisen (III) chlorid ermitteln lässt.
Beispiel l : 3-Methoxy-4-hydroxy-5-bromphenylbrenztraubensäure (10 g) wird in 100 ml kon- zentriertemAmmoniumhydroxyd gelöst, worauf eine Lösung aus 350 mg Natriumborhydrid in 10 ml Wasser unter Rühren zugesetzt wird. Das Rühren wird 2 h lang fortgesetzt. Nach dieser Reaktionszeit wird überschüssiges Ammoniumhydroxyd durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck entfernt.
DerRückstand wird in Wasser aufgenommen, welches anschliessend verdampft wird. Dann wird der Rückstand erneut in Wasser aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 1, 5 angesäuert.
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Äther erhält man DL-3-Methoxy-4-hydroxy-5-bromphenyl-Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, mit wasserfreiem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei fällt DL-3-Methoxy-4-hydroxy-5-jodphenylalaninhydrochlorid, F. = 187 bis 190 C, an. Der Rf-Wert beträgt 0,35 ( 0,05), wie sich durch Dünnschichtchromatographie in dem System Methanol/Chloroform/Ammoniumhydroxyd (20 : 20 : 5) ermitteln lässt.
Beispiel 3 : 5 g 3-Hydroxy-4-methoxy-5-bromphenylbrenztraubensäurewerdenin50ml konzen- trierter Ammoniumhydroxydiosung gelöst. worauf die Lösung 1/4 h lang gerührt wird. Dann werden 0,5 g
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eingestellt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird in einigen Portionen Wasser aufgenommen, worauf eine Eindampfung zur Entfernung von freier Chlorwasserstoffsäure erfolgt.
Der Rückstand wird in 2 Portionen Butanol aufgenommen, welches anschliessend verdampft wird.
Dann erfolgt eine Aufnahme in einer minimalen Menge heissen Butanols, aus welchem bei der Abkühlung Kristallisation erfolgt.
Nach der Filtration, dem Waschen mit Äther sowie dem Trocknen unter vermindertem Druck erhält man DL-3-Hydroxy-4-methoxy-5-bromphenylalaninhydrochlorid, F. = 151 bis 1530C. Der Rf-Wert beträgt 0,53 ( 0,05), wie sich durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel G (ein Produkt der Firma E. Merck, Darmstadt) in dem System Methanol/Chloroform/Ammoniumhydroxyd (20 : 20 : 5) sowie anschliessende Sichtbarmachung mit Eisen (III) chlorid ermitteln lässt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen DL-, D- und L-8 -Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel
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worin R, R und X die angegebene Bedeutung besitzen und M Wasserstoff oder ein nicht toxisches einwertiges Kation bedeutet, in Ammoniumhydroxydlösung mit Natriumborhydrid reduziert und gegebenen falls das erhaltene Alanin in Salze und/oder Ester bzw. 0-und/oder N-Acylderivate umgewandelt und/oder in die optischen Isomeren aufgetrennt wird.