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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und ihren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und ihren Salzen.
Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
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worin eines der Symbole X bzw. Y Wasserstoff, das andere eine Gruppe 01\, wobei l\ entweder Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R eine niedrige Alkylgruppe bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
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worin eines der Symbole X'bzw. Y* für Wasserstoff und das andere für eine Methoxygruppe steht und R obige Bedeutung hat, mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure umsetzt und die so erhaltene Hydantoinverbindung der allgemeinen Formel
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mittels einer Base in das entsprechende α-Alkyl-ss-dimethoxyphenylalanin der allgemeinen Formel
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umwandelt, letzteres gegebenenfalls mittels einer konzentrierten wässerigen Halogenwasserstoffsäure entmethyliert und gewünschtenfalls das dabei erhaltene ot-Alkyl-ss-dihydroxyphenylalanin der allgemeinen Formel
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worin eines der Symbole X" bzw.
Y" für Wasserstoff und das andere für die Hydroxylgruppe steht, mittels eines Alkohols R,, OH verestert und/oder in ein Salz umwandelt.
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Sie sind bei oraler Verabreichung in einer Menge von etwa 0,25 bis etwa 10 g je Tag, vorzugsweise über den Tag verteilt, wirksam. Der bevorzugte Dosisbereich beträgt von etwa 0,5 bis 5 g je Tag. Die Verbindungen können in Gelatinekapseln, die etwa 0, 1 bis etwa 0, 5 g wirksamen Bestandteil enthalten, oder in Tabletten, die etwa 0, 1 bis etwa 0,5 g Wirksubstanz und übliche Bindemittel, wie beispielsweise Maisstärke, Lactose, Magnesiumstearat als Gleitmittel, geschmackverbessernde Mittel u. dgl., enthalten, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch oral in Form wässeriger Suspension gegeben werden.
Alternativ können sie in steriler Lösung in geeigneten Lösungsmitteln, wie beispielsweise Wasser, in Mengen von etwa 0, 1 bis etwa 2 g je Tag, vorzugsweise über den Tag verteilt, verabreicht werden.
Die Herstellung der neuen Verbindungen kann durch die Herstellung des a-Methyl-ss - (2. 5-dihydroxyphenyl)-alanins (VI) aus 2, 5-Dimethoxybenzaldehyd (I) und durch die Herstellungdes K-Methyl-ss- - (2, 4-dihydroxyphenyl)-alanins (XII) aus 2,4-Dimethoxybenzaldehyd (VII) nach folgenden Schemata erläutert werden.
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Ester von cx-Methyl-ss- (2, 5- oder 2, 4-dihydroxyphenyl) -alanin können durch Umsetzung von oc-Me- thyl-ss- (2, 5- oder 2, 4-dihydroxyphenyl) -alanin mit einem gesättigten niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Butanol, Isoamylalkohol u. dgl., hergestellt werden.
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können erfindungsgemäss ebenfalls hergestellt werden.
Diese Verbindungen können durch Umsetzung von 2, 5- oder 2, 4-Dimethoxybenzaldehyd mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R die oben angegebene-Bedeutung besitzt, beispielsweise 1-Nitropropan oder 1-Nitrobutan, unter den für die Umsetzung von 2, 5- oder 2,4-Dimethoxybenzaldehyd mit Nitroäthan angegebenen Bedingun-
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:1- (2'-Nitro-1'-butenyl)-2, 5- oder 2, 4-dimethoxybenzol, von denen jedes mit Eisen und Salzsäure umgesetzt werden kann, woran sich die Umsetzung des erhaltenen Produktes'mit Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid anschliesst, der die Umsetzung des erhaltenen Produktes mit einer Base,
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schliessend zum cc-Äthyl-ss- (2, 5- oder 2, 4-dihydroxyphenyl) -alanin neutralisiert.
Die Umsetzung von 2, 5- oder 2,4-Dimethoxybenzaldehyd mit 1-Nitrobutan und die anschliessende Durchführung der gleichen Folge von Reaktionen, wie sie zuvor erläutert wurden, führt zur Bildung von < x-Propyl-ss- (2, 5- oder 2, 4-dihydroxyphenyl)-alanin.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : a) 1-(2'-Nitropropenyl)-2,5-dimethoxybenzol:
Ein Gemisch von 122 g (0, 735 Mol) 2,5-Dimethoxybenzaldehyd (I), 66,3 g (63,6 ml, 0,796 Mol, angenommener Reinheitsgrad 90je) Nitroäthan, 147 ml Toluol und 14,7 ml n-Butylamin wird in einem 11-Einhalsrundkolben, der mit einem Wasserextraktor ausgestattet ist, etwa 6 h unter Rückfluss erhitzt, bis etwas mehr als die theoretische Menge Wasser entfernt ist und das Destillat klar ist. Etwa 75 ml Lö-
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was Öl. Eine kleine Probe des Kolbeninhalts wird mit Petroläther und Methanol verrieben, um Impfsubstanz zu erhalten.
Das Reaktionsgemisch wird angeimpft ; rohes 1- (2'-Nitropropenyl)-2, 5-dimethoxyben- zol (II) kriscallisiert aus ; Fp. : 72-72, 4 C.
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Ein Gemisch von 42, 7 g des gemäss Abschnitt a) erhaltenen rohen 1- (2'-Nitropropenyl)-2, 5-dimethoxybenzols (II) und 364 ml absolutem Äthanol mit einem Gehalt von 2% Benzol wird in einen 5 l-Drei- halskolben nach Morton, der mit einem Rührer, Zugabetrichter und zwei Rückflusskühlern ausgestattet ist, eingebracht. Das Gemisch wird schwach erwärmt, um das gesamte feste Material zu lösen. 910 ml Wasser, 72,7 g Eisenpulver mit einer Teilchengrösse von höchstens 0,42 mm und 2,91 g Ferrichlorid werden in den Kolben eingebracht.
Das Gemisch wird zum Rückfluss erhitzt, und 131 ml konzentrierte Salzsäure werden in solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass kräftiges Rückflusssieden auftritt. Die Zugabe der Säure erfordert 2 h. Dann erhitzt man das Gemisch eine weitere halbe Stunde unter Rückfluss und lässt es anschliessend abkühlen. Man lässt den Kolben etwa 16 h bei Zimmertemperatur stehen und filtriert bei PH 6,4. Der Filterkuchen wird mit heissem Wasser und Äther gewaschen. Das Filtrat wird mit Salzsäure auf
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bis vollständige Lösung eintritt. Zu dieser Lösung werden 72, 5 g (0, 755 Mol) Ammoniumcarbonat und 15, 75 g (0, 241 Mol) Kaliumcyanid, gelöst in 215 ml Wasser, zugesetzt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 84 h lang gerührt, filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und auf dem Trichter getrocknet.
Das Gewicht des erhaltenen 5-Methyl-5-(2',5'-dimethoxybenzyl)-hydantoins (IV) beträgt 21, 13 g.
Fp.:214-216 C. d) α-Methyl-ss-(2,5-dimethoxyphenyl)-alanin:
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(2', 5'-dimethoxybenzyl)-hydantoinoctahydrat und 537 ml Wasser wird in einen l l-Einhalsrundkolben eingebracht, der mit einem Rückflusskühler und einem magnetischen Rührer ausgestattet ist. Man lässt das Gemisch unter veiller Stickstoffatmosphäre etwa 60 h lang unter Rückfluss sieden. Das Gemisch wird dann in einen grösseren Kolben überführt, 1020 ml Wasser werden zugegeben, das Gemisch wird mit 2n-Schwefelsäure auf PH 7 neutralisiert, weitere 1020 ml Wasser werden zugegeben, und das Bariumsulfat wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und zur Entfernung letzter Spuren von Wasser an eine Vakuumpumpe angeschlossen.
Das feste Material wird in etwa 500 ml Methanol gelöst und zur Entfernung von Salz durch eine Diatomeen-Filterhilfe ("Super-Cel") filtriert. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und an
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250 ml-Kolben eingebracht, und 116 cm3 48% figer HBr äquivalent 12 Mol Bromwasserstoffsäure je Mol α-Methyl-ss-(2,5-dimethoxyphenyl)-alanin] werden zugegeben, und ein Rückflusskühler wird zum Spülen an dem Kolben angebracht. Das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre gebracht und etwa 16 h unter Rückfluss gehalten. Die erhaltene dunkelrote Lösung wird im Vakuum unter Verwendung einer Stickstoff-Glaskapillare auf ein kleines Volumen eingeengt. Es treten Kristalle etwa 1/2 h, nachdem das Lösungsmittel entfernt wurde, auf.
Die Festsubstanz wird nacheinander zweimal mit tert.-Butanol und zweimal mit Wasser gespült. Die Festsubstanz wird dann in Wasser gelöst und mit 101,5 g.. Amberlite IR-45 Harz vermischt, das. zuvor mit konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen worden war und das ein Neutralisationsäquivalent von 1, 5 mVal/g besitzt. Dies entspricht 2 Mol Harz je Mol Ausgangsmaterial. Die Aufschlämmung von Harz in Wasser wird mit einem Glasstab gerührt und 15 min in Eis gekühlt, filtriert und viermal mit je 300 ml Wasser gewaschen. Die wässerige Lösung wird im Vakuum eingeengt, bis Kristalle auftreten, abgekühlt, filtriert und getrocknet. Die Mutterlauge wird etwa 64 h in einem Kühlschrank aufbewahrt, und eine kleine zweite Fraktion von Kristallen wird erhalten.
Die erste Fraktion liegt in Form kleiner blassrosa Nadeln vor und gibt eine positive Ferrichlorid-Reaktion und einen positiven Ninhydrin-Test. Diese Verbindung ist α-Methyl-ss-(2, 5-
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Gefunden : 56, 90 6, 25 6, 40% Beispiel 2 : a) 1- (2'-Nitropropenyl)-2, 4-dimethoxybenzol :
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gnommener Reinheitsgrad 90%) Nitroäthan, 172 ml Toluol und 17, 2 ml n-Butylamin wird 5 h in einem Rundkolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet ist, unter Rückfluss erhitzt. Das Volumen des
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gesammelten Wassers beträgt 17 ml.
Das erhaltene 1-(2'-Nitropropenyl)-2,4-dimethoxybenzol (VIII) wird ohne Abtrennung von der Toluollösung im folgenden Abschnitt b) verwendet. b) 1- (2', 4'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon :
In einen 2 1-Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer und zwei Rückflusskühlern ausgestattet ist, werden 172 g Eisenpulver mit einer Teilchengrösse von höchstens 0, 42 mm, 3, 45 g Ferrichlorid und 430 ml Wasser eingebracht. Dieses Gemisch wird unter Rühren zum Sieden erhitzt. Diesem Gemisch wird die Toluollösung von Abschnitt a), die auf eine Temperatur schwach unterhalb des Siedepunktes erhitzt wurde, zugesetzt. Es wird ein Tropftrichter angebracht, und 311 ml konzentrierte Salzsäure werden tropfenweise innerhalb von 2 h zugegeben, während das Gemisch unter Rückfluss erhitzt wird.
Es findet eine kräftige Reaktion statt. Nach beendeter Zugabe der Salzsäure wird das Gemisch 1/2 h gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und eine Diatomeenerde-Filterhilfe ("Super-Cel") wird zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Das Gemisch wird durch eine Schicht "Super-Cel" auf einem grossen Filter filtriert. Der Filterkuchen wird viermal mit je 190 ml Benzol gewaschen. Die wässerige Schicht wird mit 2, 5n-Salzsäure angesäuert. Die wässerige Schicht wird dekantiert und dreimal mit Benzol extrahiert. Die Benzolanteile werden vereinigt und viermal mit je 212 ml Wasser gewaschen. Die Benzolschicht wird 1 h mit 465 ml 10% iger Natriumbisulfatlösung verrührt, siebenmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Man erhält 172 g rohes 1-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-2-propanon (IX). Dieses Rohmaterial wird ohne Reinigung im folgenden Abschnitt c) verwendet.
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50 g des gemäss Abschnitt b) erhaltenen rohen 1-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-2-propanons (IX) und 537 ml 95% iges Äthanol werden in einen 2 1-Kolben eingebracht. Eine Lösung von 181, 2 g Ammoniumcarbonat und 39, 4 g Kaliumcyanid in 537 ml Wasser, die zur Erzielung vollständiger Lösung erwärmt worden war, wird zu der Lösung des 1-(2',4'-Dimethoxyphenyl)-2-propanons in Äthanol zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird mit einem magnetischen Rührer bei Zimmertemperatur etwa 16 h lang gerührt. Es wird ein schwach gefärbter Niederschlag erhalten. Der Kolben wird dann auf 55 - 600C unter Rühren 3 h zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt. Die Ausfällung löst sich beim Erhitzen. Nach 3 h wird das Gemisch im Vakuum auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens (340 ml) eingeengt, was die Ausfällung hellbrauner Kristalle bewirkt. Der Kolbeninhalt wird auf eine Temperatur wenig unterhalb Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Das feste Material, 5-Methyl-5- (2', 4'-dimethoxybenzyl)- - hydantoin (X) wird mit kleinen Mengen kaltem Wasser gewaschen und dann 1 h getrocknet. Ausbeute 43, 2 g (63%).
Fp. : 191-193 C. d) α-Methyl-ss-(2,4-dimethoxyphenyl)-alanin:
In einem mit einem Rückflusskühler ausgestatteten 2 l-Einhalskolben werden 42, 2 g 5-Methyl- - 5- (2', 4'-dimethoxybenzyl)-hydantoin (X), 201 g Bariumhydroxyd-octahydrat und 11 Wasser eingebracht. Dieses Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 60 h lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und Kohlendioxyd wird durch das Gemisch geleitet, bis der pH-Wert etwa 7,5 beträgt. Das Bariumcarbonat wird abfiltriert, der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen und verworfen.
Das Filtrat wird durch Zugabe einer kleinen Menge 2n-Schwefelsäure auf PH 6,4 eingestellt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und mit einer Vakuumpumpe abgepumpt. Der Rückstand wird in etwa 600 ml heissem Methanol aufgenommen, und das Bariumsulfat wird abfiltriert. Die Methanollösung wird auf etwa 50 ml eingeengt. Die Kristallisation wird durch Kratzen der Kolbenwandungen mit einem Spatel in Gang gebracht. Das ganze Gemisch wird zu einer klebrigen braunen Festmasse. Eine kleine Menge Wasser wird zugegeben, die Klumpen werden zerkleinert, und der Kolben wird abgekühlt. Das Gemisch wird filtriert und auf dem Trichter trockengepresst.
Der Filterkuchen, der aus a-Methyl-
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ss- (2, 4-dimethoxyphenyl)-alanin (XI)c) ex-Methyl-0- (2, 4-dihydroxyphenyl)-alanin :
Ein Gemisch von 7, 1 g a-Methyl-J3- (2, 4-dimethoxyphenyl) -alanin (XI) und 40,5 ml 48%piger Brom- wasserstoffsäure wird 2 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und zwei weitere Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser gespült, erneut auf ein kleines Volumen eingeengt und mit tert.-Butanol und dann mit Wasser gespült. Dieses Gemisch wird zur Trockne abgepumpt, wobei sich ein Schaum bildet. Dieser Schaum wird in Wasser gelöst und mit 39,6 g"Amberlite IR-45"-Harz in der Hydroxylform auf einer Glasfritte verrührt.
Nach etwa 5 min wird das Gemisch filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Die ersten 250 ml der wässerigen Lösung werden im Vakuum auf etwa 30 ml eingeengt, was zur Kristallisation führt. Das kristalline -Methyl- -ss-(2,4-dihydroxyphenyl)-alanin (XII) wird durch Filtrieren in Form eines rein weissen Pulvers erhalten, das positive Ferrichlorid- und Ninhydrin-Reaktionen gibt. Ausbeute 2,05 g ; F = 2840C (Zers.).