AT252206B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropylaminen und deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropylaminen und deren Salzen 
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 bzw.Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze dadurch hergestellt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 mit Verbindungen der Formel
Y-R3, (III) 
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 R3   für   eine Alkyl-, Alkenyl-oder Alkinyl-Gruppe mit 3 Kohlenstoffatomen steht, welche mit Halogenatomen oder Hydroxylgruppen substituiert sein kann und welche mit der Gruppe   R   identisch oder von dieser verschieden ist, kondensiert, nötigenfalls die Gruppe   R   in die Gruppe RI überführt und, wenn erwünscht, die so erhaltenen Verbindungen mit Mineralsäuren oder organischen Säuren in Salze umwandelt. 



   Es ist vorteilhaft, die Reaktion mit dem entsprechenden Alkyl-,   Alkenyl- oder Alkinylchlorid, -bromid   oder-jodid durchzuführen. Wenn man Alkyl-,   Alkenyl- oder Alkinylderivate   umsetzt, welche 2 Halogenatome als Substituenten enthalten, kann man einfach die halogenierten Derivate dieser Verbindungen herstellen, also Verbindungen, welche in dem Radikal   R   mit einem Halogenatom substituiert sind. Die Reaktion kann durch Erwärmen der Reaktanten auf   80-1200 C   durchgeführt werden, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels. Ein säurebindendes Mittel kann dem Reaktionsgemisch ebenfalls zugesetzt werden. 



   Es ist vorteilhaft, das Amin in einem Überschuss von 1 bis 1, 5 Molen zu verwenden, so dass es zur gleichen Zeit auch als Lösungsmittel dient. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkohole, Äther, tertiäre Amine und andere organische Lösungsmittel ver- 

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 wendet werden. Als säurebindendes Mittel können an Stelle des überschüssigen Phenylisopropylamins auch andere organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Alkalihydroxyde und-carbonate, Erdalkalihydroxyde usw. gebraucht werden. 



   Nach Beenden der Reaktion wird das gegebenenfalls anwesende Lösungsmittel abgetrieben und das so erhaltene Produkt in verdünnter Säure gelöst. Der ungelöste Stoff wird abgeschieden oder mit einem Lösungsmittel extrahiert. Die wässerige Lösung wird alkalisiert, worauf die organischen Basen-die im Wasser unlöslich sind-ausfallen. Diese Verbindungen werden mit Acylchloriden oder mit Säureanhydriden acyliert, wobei die Methode von Schotten-Baumann verwendet wird, und wobei die Acylderivate der unalkylierten sekundären Amine erhalten werden. Das Produkt wird mit einer verdünnten wässerigen Säure extrahiert, worauf das tertiäre Amin in Lösung geht und von dem sekundären Amin leicht getrennt werden kann.

   Die wässerige Lösung wird alkalisiert und das ausgefallene Produkt wird durch Destillation oder Kristallisation des Salzes oder aber durch Verwendung beider Methoden gereinigt. 



   Bei der erfindungsgemässen Arbeitsweise können die im Endprodukt erwünschten Substituenten bzw. ungesättigten Bindungen der Gruppe   R   unmittelbar erhalten werden, vorausgesetzt, dass diese in dem Radikal   R   der Ausgangsverbindung bereits enthalten sind. 



   Mit Hilfe der nachstehenden Methoden können jedoch-in an sich bekannter Weise-Änderungen in der Gruppe   R   durchgeführt werden. So können aus den entsprechenden halogen-substituierten Alkylderivaten durch Abspalten von Halogenwasserstoff die Mehrfachbindungen ausgebildet werden ; oder man kann dieselben durch Wasserabspaltung aus Hydroxylderivaten erhalten. In ähnlicher Weise kann man die Alkinylderivate aus den Alkenylderivaten herstellen, welche mit Halogen oder Hydroxylgruppen substituiert sind. Wenn man nach dieser Modifikation arbeitet, ist es vorteilhaft, Halogenwasserstoff mit Hilfe eines alkalisch reagierenden Agens, wie   Alkali-oder Erdalkalihydroxyd,   abzuspalten. Die so erhaltenen Produkte können durch Destillation der freien Base oder Kristallisation der Salze gereinigt werden. 



   Die Verbindungen, welche Doppel- oder dreifache Bindungen enthalten, können gegebenenfalls durch katalytische Hydrierung gesättigt werden. Sie können auch durch Umsetzung mit Halogenwasserstoff oder Halogen in die Halogenderivate (Chlorid, Bromid) übergeführt werden. 



   Zur Sättigung der ungesättigten Verbindungen wird für die katalytische Reduktion Palladium oder Raney-Nickel als Katalysator verwendet. Im Falle von Palladium ist es vorteilhaft, den Ausgangsstoff in Form des Salzes, u. zw. eines mineralsauren Salzes, anzuwenden. Die Hydrierung kann vorteilhaft in einem polaren Lösungsmittel, wie Alkohol, durchgeführt werden. Man kann eine teilweise oder komplette Hydrierung erzielen. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können in Salze übergeführt werden, wobei Säuren verwendet werden, welche vorteilhaft oder indifferente biologische Eigenschaften besitzen. Wenn die Reinigung des Produktes durch Bildung eines Salzes erfolgt ist, kann man gegebenenfalls die Basen aus den Salzen freisetzen. Die Verwendung von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie aliphatischen Säuren, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure usw., ist für die Salzbildung vorteilhaft. 



   Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen können in Präparate übergeführt werden, welche unmittelbar für den medizinischen Gebrauch verwendbar sind. Verschiedene Additionsverbindungen, Stabilisierungsmittel können zugesetzt werden. Für perorale oder parenterale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Pulvermischungen, Lösungen oder Suspensionen fertiggestellt werden. In der Humantherapie erwies sich die Verabreichung von 20 bis 100 mg peroralen Dosen als vorteilhaft. 



   Phenylisopropyl-methyl-propinylamin-hydrochlorid kann als antidepressives Mittel verwendet werden, welches zweimal so wirksam als   2-Phenyl-3-methyltetrahydro-l, 4-oxazin   und 4- bis 5-mal schwächer als Phenylisopropylamin ist. Die Verbindung fördert den Stoffwechsel in der Grössenordnung des erwähnten Oxazinderivates, jedoch ist der Effekt auf die Motilität in signifikantem Masse geringer als in den erwähnten Vergleichsfällen. In Dosen, welche die Abnahme des Appetites und eine antidepressive Wirkung erzielen, konnte keine motilitäterhöhende Eigenschaft beobachtet werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. 



   Beispiel 1 : 40 g 1, 2-Dibrompropen werden tropfenweise zu   59, 6 g   Phenylisopropylmethylamin gegeben, worauf das Reaktionsgemisch 7 h auf 100   C erwärmt wird. Hierauf wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 5% iger wässeriger Salzsäure gelöst. Die saure Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert und mit einer 40% igen wässerigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Ein öliger Niederschlag fällt aus, welcher von der wässerigen Phase getrennt wird. Hierauf wird die Wasserlösung dreimal mit Äther extrahiert, worauf die vereinigten Ätherextrakte mit dem Öl vermischt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet werden. Die trockene Lösung wird von dem Kaliumcarbonat   abgeschüttet   und eingeengt. 



   Zur Benzoylierung des unveränderten Phenylisopropylmethylamins werden unter Umrühren 240 ml einer   40%igen Natriumhydroxydlösung   und 140 ml Benzoylchlorid dem zurückbleibenden braunen Öl zugesetzt. Die beiden Substanzen werden simultan binnen einer 30-45 min dauernden Zeitperiode hinzugefügt, wobei die Temperatur auf   50-60 0 C steigt.   Das Reaktionsgemisch wird   l   h bei   50-60   C   gerührt und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt, worauf die Lösung mit Benzol versetzt und 

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 die Benzolphase von der wässerigen Phase getrennt wird. Die Benzollösung wird mit einer   5% igen Salz-   säurelösung extrahiert.

   Das   N- (l'-Phenylisopropyl)-N-methyl-2-brompropenylamin   geht hierauf in die wässerige Salzsäurelösung über, während   N-Benzoy1phenylisopropylmethy1amin   in der Benzolphase zurückbleibt und durch Abtreiben des Benzols erhalten werden kann (Phenylisopropylmethylamin kann daraus durch Erwärmen mit einer wässerigen Salzsäurelösung zurückgewonnen werden). Die Salzsäurelösung wird anschliessend alkalisiert, worauf das ausgefallene N-Phenylisopropyl-N-methyl-2-brompropenylamin mit Benzol extrahiert wird. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. 31, 5 g N- (l'-Phenylisopropyl)-Nmethyl-2-brompropenylamin werden erhalten, welches bei   100-101   C/1 mm   Hg Druck gesammelt wird. 



   Beispiel   2 : 21, 92g N- (l'-Phenylisopropyl)-N-methyl-2-brompropenylamin   werden in 320 ml Alkohol gelöst, worauf 40 ml einer 50% igen wässerigen Kaliumhydroxydlösung zugesetzt werden. Das Reaktionsgemisch wird 16 h lang unter   Rückfluss   gekocht. Hierauf wird Alkohol abgetrieben, worauf der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert wird. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. 15 g   N- (l-Phenylisopropyl)-N-methylpropinylamin   werden bei   104-110      mm   Hg Druck gesammelt ; 
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Das Hydrochlorid kann aus der Base durch Zusetzen von Salzsäure enthaltendem Alkohol gewonnen werden.

   Das Salz ist aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisierbar ; F : =   131-131, 5     C. 
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Beispiel 3 : 17, 9 g Allylbromid werden in 44, 1 g   N-I-Phenylisopropylmethy1amin   im Verlauf einer halben Stunde eingetragen. Die Temperatur steigt auf 90   C, worauf die Lösung bei 100   C 2 h lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf nach Beispiel   l   aufgearbeitet, wobei nach erfolgter Vakuumdestillation   20,   5 g N-(1-Phenylisopropyl)-N-methylallylamin erhalten werden.   Kp : 117-121  C/   1 mm Hg. 



   Das Chlorhydrat der Base kann durch Zusetzen von salzsäurehältigem Alkohol hergestellt werden. 



  Das Salz wird aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert. F : 134-135  C. 



     Analyse : C%   = 69,13, H% = 8,98, N5 = 6,50, Cl% = 16, 07 ; berechnet : 69, 15, 8, 49 6, 20 15, 71. 



   Beispiel 4 : 17 g Propyljodid werden zu   29, 8g N- (l-Phenylisopropyl)-methylamin   gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang auf 100   C erwärmt. Eine weitere Behandlung des Gemisches erfolgt nach der in Beispiel l beschriebenen Methode. Als Ergebnis der Vakuumdestillation werden   15, 04 g   
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 hydrat der Base wird durch Zusetzen von wasserfreiem Alkohol, welcher Salzsäure enthält, hergestellt. 



  Es kann aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert werden. F : 119-119, 5  C. 
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Beispiel 5 : 11, 9 g Propargylbromid werden unter Rühren in 29, 8   g N- (l-Phenylisopropyl)-methyl-   amin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang auf 100   C erwärmt. Die weitere Behandlung des Gemisches erfolgt nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode. 16 g N-(1-Phenylisopropyl)-N-methyl- 
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   21, 1 = 1, 5225.Salzes : 1310 C.    



   Beispiel 6 : 0, 281 g Phenylisopropyl-N-methyl-propinylaminhydrochlorid werden in 10 ml Alkoho gelöst.   0, 05   g Palladiumschwarz (enthaltend 10% Palladium) werden zugesetzt, worauf das Gemisch in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird.   55, 8   Nml Wasserstoff werden binnen einer halben Stunde aufgenommen. Der Katalysator wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden filtriert, mit Alkohol gewaschen und aus einem Gemisch von Alkohol und Äther umkristallisiert. N-(1-Phenylisopropyl)-N-methylpropylaminhydrochlorid wird erhalten. F: 115-119,5  C. 



   Beispiel 7 : 5g N- (1-Phenyhsopropyl)-N-methylallylaminhydrochlorid werden in 50ml Alkohol gelöst.   0, 5   g Palladiumschwarz werden zugesetzt, worauf die Verbindung in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt wird. 505 Nml Wasserstoff werden binnen einer halben Stunde aufgenommen. Der Katalysator wird filtriert, worauf das Filtrat eingeengt und die ausgeschiedenen Kristalle filtriert werden.   4, 9   g N- (l-Phenylisopropyl)-N-methylpropylaminhydrochlorid werden erhalten. F : 110-115  C. Nach Umkristallisieren aus einem Äther-Alkohol-Gemisch schmilzt das Produkt bei   119-120  C.   



   Beispiel 8 : 15, 15 g 1-Phenylisopropylchlorid und 15g N-Methylpropylamin werden in einem geschlossenen Rohr bei   68-80  C   4 h erwärmt. Hierauf werden 30 ml einer 40%igen wässerigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt, worauf die Ölphase von der wässerigen Phase getrennt wird. Die wässerige Phase wird mit Benzol extrahiert, worauf das isolierte Öl mit den Benzolextrakten vereint wird.

   Die vereinigten Benzollösungen werden über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf Benzol abgetrieben und der Destillationsrückstand fraktioniert wird. 14 g   N- (1-Phenylisopropyl) -N-methylpropy1amin   werden erhal- 
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Beispiel 9   : 15, 5 g   Phenylisopropylchlorid werden in   100ml   Äthanol 10 h lang im geschlossenen Bombenrohr mit 69 g Methylpropinylamin erhitzt, worauf das alkoholische Methylpropinylamin getrieben wird. Dem Rückstand wird eine 5%ige Lauge zugegeben, worauf die entstandenen zwei Phasen voneinander getrennt werden und die wässerige Phase mit Benzol extrahiert wird.

   Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 5%iger Salzsäure extrahiert, wonach die Säurelösung alkalisiert, mit Benzol extrahiert, die Benzolextrakte über Natriumsulphat getrocknet und eingedampft werden. Der Rückstand wird im 
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 Das Chlorhydrat des Produktes schmilzt bei   130-132  C.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropylaminen der allgemeinen Formel 
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 worin RI   1 eine Alkylgruppe mit   niedriger Kohlenstoffatomanzahl und RI   2 eine Propinyl- bzw.   eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe substituierte Allyl-, Propenyl- oder Propylgruppe bedeuten, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 mit Verbindungen der Formel   Y-Rs, (III)    
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Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1-Phenylisopropylhalogenid mit N-Methylpropinylamin umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Überführung der Gruppe R3 in R aus einer Hydroxy-oder Halogenpropyl-bzw.-propenylgruppe Wasser oder Halogenwasserstoff abgespalten wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Überführung der Gruppe R3 in R2 eine Propenyl- bzw. Propinylgruppe, letztere gewünschtenfalls partiell, hydriert wird.