AT213884B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolidinverbindungen der allgemeinen Formel : 
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 alkyl-oder Phenylalkenylrest bezeichnet und   R, Rg, R   und   R5   gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und Wasserstoff oder niedrige Alkylreste darstellen, sowie von deren Säureadditionssalzen. Die niedrigen Alkyl-und niedrigen Alkenylreste enthalten vorzugsweise nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome.

   Einige Beispiele von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen sind die Mineralsäuresalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat und Phosphat ; Salze organischer Säuren, wie das Acetat, Benzoat, Tartrat, Maleat,   p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat   und Citrat ; und Salze mit andern starken Säuren, wie das Sulfamat. 



   Gemäss der Erfindung können die Pyrrolidinverbindungen der obigen Formel und deren Säureadditionssalze durch Einführung der Kohlenwasserstoffgruppe in die entsprechenden heterocyclischen Aminoverbindungen der allgemeinen Formel : 
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 hergestellt werden, worin R, R2, R3, R4 und   Rg   die oben angegebene Bedeutung haben. Wenn die einzuführende Kohlenwasserstoffgruppe eine Alkylgruppe ist, kann eine Alkylierung nach einer der üblichen Methoden, z. B. mit Alkylestern, wie den Halogeniden oder Sulfaten, durchgeführt werden. Die Verbindungen, in welchen "Kohlenwasserstoff" eine Methylgruppe darstellt, können auch durch Umsetzung der heterocyclischen Aminoverbindung mit Formaldehyd-Ameisensäure-Mischungen hergestellt werden.

   Wenn die einzuführende Kohlenwasserstoffgruppe eine Alkenyl-, eine Phenylalkyl-oder eine Phenyl alkenylgruppe ist, kann die Reaktion mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Derivat, wie Allylchlorid, Phenylpropylbromid oder Cinnamylbromid durchgeführt werden. 
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 Trennung kann durch fraktionierte Kristallisation eines mit einer optisch aktiven Säure gebildeten Salzes oder Esters durchgeführt werden. 



   Die gemäss der Erfindung erhältlichen freien Basen und ihre Säureadditionssalze besitzen eine wertvolle analgetische Wirksamkeit und sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von Produkten mit analgetischer Wirkung wertvoll. Die im Hinblick auf ihre analgetische Wirkung bevorzugten Produkte sind jene, in welchen R eine Fettsäureacylgruppe darstellt. Solche Produkte sind besonders wertvolle analgetische Mittel in der Beziehung, dass sie die Fähigkeit haben, Schmerzen zu stillen, ohne jene vielfachen Nebenwirkungen hervorzurufen, von denen die Verwendung der Analgetika mit Alkaloidstruktur stets begleitet ist. Aus der Gruppe der bevorzugten Acylverbindungen sind jene besonders zu bevorzugen, die in Form ihrer freien Base die Formel : 
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 besitzen, sowie ihre Säureadditionssalze, weil sie ein Optimum der erwünschten Eigenschaften besitzen. 



   Zum besseren Verständnis der Erfindung seien die folgenden Beispiele angegeben. 
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    :11, 5   g Ameisensäure und 10 ml 37% igen Formaldehyds wurde auf einem Dampfbad drei Stunden erhitzt. Die überschüssige Ameisensäure und das überschüssige Formaldehyd wurden im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die Mischung wurde alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und der Äther abdestilliert. 



  Die Destillation des Rückstandes im Vakuum ergab das gewünschte   1, 4-Dimethyl-3-phenyl-3-   acetoxypyrrolidin. 



   Das Sulfat des 1, 4-Dimethyl-3-phenyl-3-acetoxypyrrolidins kann durch Lösen der freien Base in trockenem Äther und Zugabe einiger Äquivalente Schwefelsäure in trockenem Äther hergestellt werden. Das Salz kann gesammelt und durch Umkristallisation aus einer Mischung von absolutem Äthanol und Äther gereinigt werden. 



   Das als Ausgangsstoff benutzte 4-Methyl-3phenyl-3-acetoxypyrrolidin wird z. B. durch eine Reaktionsfolge hergestellt, die folgende Schritte umfasst : Umsetzung des Methylmethacrylat-Monomeren mit Benzylamin zur Bildung von   Methyl-ox-methyl-ss-benzylaminopropionat ;   
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 äthoxyd zwecks Ringschluss ; Hydrolisieren mit Mineralsäure und anschliessende Umwandlung in die freie Base zur Bildung von 1-Benzyl-4-   methyl-3-pyrrolidon ;   Umsetzung mit Phenyllithium und anschliessende Hydrolyse zur Bildung des l-Benzyl-4-methyl-3-phenyl-3-pyrrolidinols ; Veresterung mit   Essigsäureanhydrid   zur Bildung des l-Benzyl-4-methyl-3-phenyl-3-acetoxypyrrolidins ; und katalytische Hydrierung zur Bildung des 4-Methyl-3-phenyl-3-acetoxypyrrolidins. 



   Beispiel 2 : Zu einer gerührten Suspension von 7 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 10 g 2-Methyl-3-phenyl-3-propionyioxypyrrolidinhydrochlorid in 70 ml Dimethylformamid wurde eine Lösung von 6, 6 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid während einer Dauer von 30 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 400 ml Wasser gegossen und mit einer Gesamtmenge von 250 ml Äther in fünf Portionen extrahiert. 



  Der vereinigte ätherische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand 1, 2-Dimethyl-3-phenyl-3-propio-   ny10xypyrrolidin   als Öl anfällt. Das Hydrochlorid wurde durch Lösen der freien Base in wasserfreiem Äther und Behandeln mit Chlorwasserstoff 
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   Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Methyl-3-   phenyl-3-propionyloxypyrrolidinhydrochlorid   (Schmelzpunkt 219   C) wird z. B. durch eine Reaktionsfolge hergestellt, die folgende Schritte umfasst : Umsetzung des   Äthy1-oo-brompropionats   
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 (o,-Carbäthoxyäthyl)-N- (ss-cyanoäthyl)-benzyl-amins ; Umsetzung mit konzentrierter Schwefelsäure in absolutem Äthanol zur Bildung des 
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 (ss-carbäthoxyäthyl)-benzylamins ; Kondensation mit Natriumäthoxyd zwecks Ringschluss ; Hydrolyse mit Mineralsäure und anschliessende Umwandlung in die freie Base zur Herstellung des l-Benzyl-2-methyl-3-   pyrro1idons ; Umsetzung mit PhenylIithium   und anschliessende Hydrolyse zur Herstellung des 1-Benzyl-2-methyl-3-phenyl-3-pyrrolidinols ;

   Veresterung mit Propionylchlorid zur Bildung J des l-Benzyl-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidins (Schmelzpunkt des Hydrochlorids   172-174    ; katalytische Hydrierung zur Herstellung des 2-Methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidins und Umwandlung in das Hydrochlorid J durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff. 



   Beispiel 3 : Während 30 Minuten wurde eine Lösung von 2, 6 g Dimethylsulfat in 10 ml Dimethylformamid zu einer gerührten Suspension von 3, 5 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 5 g] 2-Methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidinhydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 250 ml Wasser gegossen und mit einer Gesamtmenge von 210   ml   

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 Äther in drei Portionen extrahiert. Der vereinigte ätherische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei als Rückstand das   1, 2-Dimethyl-3-phenyl-3-propiony10xy-   pyrrolidin als Öl anfällt. Das Hydrochlorid wurde durch Behandeln einer ätherischen Lösung der freien Base mit Chlorwasserstoff hergestellt. 



   Beispiel 4 : Eine aus 9 g 2-Methyl-3-phenyl- 3-propionyloxypyrrolidinhydrochlorid,   9, 25   g   2-Phenäthylbromid   und 42 g Natriumbicarbonat in 150 ml Äthanol bereitete gerührte Reaktionsmischung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und filtriert ; das Filtrat wurde konzentriert, wobei man einen aus 2-Methyl-3-phenyl-1-(2'-phenyläthyl)-3-propionyloxypyrrolidin bestehenden Rückstand erhält. Das Hydrochlorid wurde durch Lösen der freien Base in wasserfreiem Äther und Zugabe von Chlorwasserstoff erhalten ; Schmelzpunkt 174  C nach Kristallisation aus einer Äthanol- Äther-Mischung. 



   Die folgenden weiteren Verbindungen können durch das beschriebene Verfahren ebenfalls erhalten werden. Die freien Basen, die den im folgenden aufgezählten Säureadditionssalzen entsprechen, sind Öle oder niedrig-schmelzende feste Stoffe. 



   1-Methyl-2-äthyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidinhydrochlorid, Schmelzpunkt   179-181   C.     l-Methyl-4-äthyl-3-phenyl-3-propionyloxypyr-   rolidinhydrochlorid, Schmelzpunkt   1550 C.   



   1,2,5-Trimethyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidinhydrochlorid, Schmelzpunkt   161-163  C.   



    1-Methyl-4-propyl-3-phenyl-3-propionyloxy-   pyrrolidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 141 bis 142    C.     l-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyr-   rolidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 213-214  C. 



   1-Benzyl-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidinhydrochlorid, Schmelzpunkt 172 bis 1740 C. 



   1,2-Dimethyl-3-phenyl-3-butyryloxypyrrolidinhydrochlorid, Schmelzpunkt   178-1790 C.   
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2-Dimethyl-3-phenyl-3-acetoxypyrrolidin-hy-rolidin-hydrochlorid, Schmelzpunkt   189-1910 C.   l-Cinnamyl-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin-monotartrat, Schmelzpunkt 180 bis 181  C. l-Isopropyl-2-methyl-3-phenyl-3-propionyloxypyrrolidin-monotartrat, Übergangspunkt   112  C,   Schmelzpunkt   1300 C.   d-1,2-Dimethyl-3-phenyl-3-pyrrolidinol, 
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 lidin-monotartrat-monohydrat, Schmelzpunkt 172 bis   1740 C.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenyl-3-pyrrolidinol-Verbindungen der Formel : 
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 niedrigen Alkenyl-, Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest bezeichnet, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass ein niedriger Alkyl-, niedriger Alkenyl-, Phenylalkyl-oder Phenylalkenylrest an das Aminostickstoffatom einer Verbindung, die in Form der freien Base die Formel : 
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 worin die Symbole R,   R, Rg, R   und Rs die oben angegebene Bedeutung besitzen, eingeführt und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt in die freie Base oder in ein Säureadditionssalz derselben umgewandelt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in eine Verbindung, in welcher R einen niedrigen Fettsäureacylrest, R2 einen Methylrest und Rg, R und Rg Wasserstoff bezeichnen, am Stickstoffatom ein niedriger Alkylrest eingeführt wird.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Methylrest an das Aminostickstoffatom durch Verwendung von Formaldehyd und Ameisensäure eingeführt wird. 1