AT203497B - Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenylmethan-derivaten, ihren Säuresalzen und quartären Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenylmethan-derivaten, ihren Säuresalzen und quartären Salzen 
Es wurde gefunden, dass Diphenylmethanderivate der allgemeinen Formel I : 
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 wertvolle pharmazeutische Mittel darstellen. Sie sind als Antihistamica, zur allgemeinen Dämpfung der Lebensfunktionen, wie z. B. Senkung des Blutdruckes, der Puls- und Atemfrequenz und der Körpertemperatur, ferner als Analgetica usw. verwendbar. 



   In der oben angegebenen Formel I bedeuten die Symbole RI. einen niederen aliphatischen Rest, R2 ein niederes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Am eine sekundäre, tertiäre oder quartäre Aminogruppe, insbesondere eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholinogruppe oder N'-Alkylpiperazingruppe, oder   R2-Am   zusammen einen   l-AlkyI-2-, -3- oder -4-piperidylrest,   einen 1-A1-   kyl-piperidyl-2-, -3- oder -4-methylrest   oder einen l-Alkyl-pyrrolidyl-3-methylrest und die Symbole   Rg, R , Rg   und   Re,   Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen. 



   In der brit. Patentschrift Nr. 708, 699 sind   N-Di-o, o'-tolyl-N'-dialkyl-alkylendiamine be-    schrieben. Diese sind antiallergisch und sedativ wirksam und ihre quartären Salze besitzen spasmolytische Aktivität. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Diphenylmethan-derivate besitzen neben einer antiallergischen und sedativen Wirkung eine ausgesprochene narkosepotenzierende Wirkung. 



   Die Herstellung von Verbindungen der Formel I erfolgt nach einem an sich bekannten Ver-   fahren durch Einführen eines Aminoalkylradikals Am- R2- in ein- oder mehrstufiger Reaktion   in ein Diphenylmethan-derivat der Formel II : 
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 methan-derivat der Formel III : 
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 worin X Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet. 



   Verfahrensgemäss kann man beispielsweise in ein Diphenylmethan-derivat der Formel II (worin   R'1 =   Alkyl und   X = H   oder Metall) mit Hilfe von reaktionsfähigen Estern von Aminoalkoholen, beispielsweise von Halogenwasserstoffestern, den Rest   Am-R2- einführen.   



   Als Aminoalkoholester kann man verwenden :   Dimethylamino-äthylchlorid,   Diäthylamino-äthylchlorid, 2-Dimethylamino-propylchlorid, 3-Dimethylamino-propylchlorid, Piperidino-äthylchlorid, Pyrrolidino-äthylchlorid, l-Methyl-3brompiperidin,   l-Methyl-4-brompiperidin,   1Methyl-piperidyl-3-brommethan, 3-Brommethyl- 1-methyl-pyrrolidin u.   ähnl.   gebaute Körper sowie deren Homologen usw. 



   Man kann weiter in ein Diphenylmethan- 
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 nach der oben erwähnten Methode einführen und anschliessend den Acylrest   R'l   nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, Al-Kohlenwasserstoffhydriden usw. in den entsprechenden Alkylrest Rl überführen. 

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   Zur Einführung des Restes   Am- R2- stehen   noch weitere, zum Stande der Technik gehörende Methoden zur Verfügung. So kann man beispielsweise in ein Diphenylmethanderivat der Formel II (worin   R'1   = Alkyl oder Acyl und X = H oder Metall) mit Hilfe von Dihalogenalkanen einen Halogenalkylrest einführen und in den erhaltenen Halogenalkylderivaten (od. ähnl. substituierten Derivaten, wie z. B. 



  Alkyl- bzw. Arylsulfonyloxy-alkylderivaten) den Halogenrest durch Umsetzen mit primären, sekundären oder tertiären Aminen durch den gewünschen Aminrest ersetzen. 



   Eine Einführung des Restes   Am-R2- gelingt   auch durch Aminoacylierung von Diphenylmethanderivaten der Formel II mit nachfolgender Überführung der CO-Gruppe in die Methylengruppe. 



   Zur Aminoacylierung eignen sich beispielsweise die Halogenide oder Anhydride von Di- äthylamino-essigsäure,   Diäthylamino-propion-   säure, Pyrrolidino-essigsäure, Pyrrolidino-propionsäure,   l-Methylpyrrolidin-3-carbonsäure,   1-Me-   thyl-piperidin-3- oder -4-carbonsäure   und andere mehr. 



   Der Rest   Am- R2- kann   des weiteren auch in ein Diphenylmethanderivat der Formel II eingeführt werden, durch Umsetzung der letzteren mit Halogencarbonsäureamiden oder   ot, ss-unge-   sättigten Paraffincarbonsäureamiden, mit anschliessender Reduktion der Carbonamidgruppierung in den erhaltenen Carbamido-alkylderivaten nach den vorstehend beschriebenen Methoden. 



   Folgende Halogencarbonsäureamide können zur Einführung der Carbamidoalkylgruppe beispielsweise verwendet werden : Chloressigsäure-dimethylamid, Chloressigsäure-diäthylamid, Chlor- 
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    K-Chlorpropion-- diäthylamid.   An Stelle der Halogencarbonsäureamide lassen sich selbstverständlich auch ähnlich substituierte Carbonsäureamide verwenden, wie z. B. mit   Alkan- oder Aryl-sulfonsäuren   ver- 
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 sprechend N-substituierte   Acrylsäure- bzw.   Crotonsäureamide, in deren Doppelbindung sich die Aminogruppe der Diphenylmethan-verbindung leicht einlagern lässt. 



   In den so gewonnenen, in der Aminogruppe zweifach substituierten Diphenylmethanderivaten 
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 rest überführen. 



   Eine weitere Möglichkeit der Einführung des Restes Am-R2- in die Diphenylmethan-derivate besteht darin, dass man in Körper der Formel II vorerst einen Rest eintreten lässt, der eine Carbonylgruppe enthält, und dass man im erhaltenen Kondensationsprodukt diese Carbonylgruppe mit Hilfe von Reduktionsmitteln und Aminen in die gewünschte Gruppe Am überführt. Verfahrensgemäss kann man beispielsweise einen Körper der Formel II mit einem Halogenketon, Vinylketon, Halogenaldehyd usw. umsetzen und die erhaltenen Körper in Gegenwart von primären oder sekundären Aminen mit Reduktionsmitteln, vorzugsweise katalytisch erregtem Wasserstoff, behandeln. 



   Für die Einführung des Restes Rl in eine Verbindung der Formel III (X = Metall) stehen die vorerwähnten Methoden zur Verfügung, also direkte Alkylierung mit Hilfe von reaktionsfähigen Estern von Alkanolen, Alkenolen oder Alkinolen, oder Acylierung nach für Acylierungen bekannten Methoden, und nachträgliche Reduktion der Carbonylgruppe des eingeführten Acylrestes zur Methylengruppe. 



   Die so gewonnenen, basisch substituierten Diphenylmethanderivate lassen sich auch in Form ihrer Salze mit Säuren oder sauer reagierenden Verbindungen isolieren und applizieren. Als Säuren bzw. sauer reagierende Verbindungen, die zur Salzbildung geeignet sind, seien genannt : Schwefelsäure,   Chlorwasserstoffsäure,   Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Citronen-   säure, Weinsäure,   Methansulfonsäure, Äthandisulfosäure, Oxyäthansulfosäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Aminosalicylsäure bzw. Halogenxanthine, wie z. B. 8-Chlor-theo-   phyllie   usw. 



   Die in Frage stehenden, basisch substituierten Diphenylmethanderivate lassen sich auch in quaternäre Salze überführen (falls Am = tertiäre Aminogruppe). 



   Als Quaternisierungsmittel eignen sich Alkylhalogenide, Alkylsulfate, Alkyl-sulfonsäurealkylester, Aralkylhalogenide, Alkenylhalogenide usw. 



   Beispiel 1 : 15 g o-Methylamino-diphenylmethan in 100 cm3 abs. Toluol werden mit 3, 9 g Natriumamid in 50 cm3 Toluol vermischt. 



  Anschliessend gibt man 12, 2 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 50 cm3 abs. Toluol zu und erhitzt das Ganze unter Rühren mehrere Stunden auf   1100 C.   Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 50 cm3 2n Sodalösung ausgeschüttelt, die Toluollösung mit   NA, CO,   getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 50 cm3 2n Essigsäure versetzt, wobei zum Teil Kristallisation eintritt (Ausgangsprodukt). Die Kristalle werden abgenutscht, mit 50   cm   2 n Essigsäure und dann mit Wasser gewaschen und das Filtrat mit 100   cm3   gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther ausgezogen, die ätherische Lösung mit Essigsäure extrahiert und die saure Lösung mit 100 cm3 gesättigter Kaliumcarbonatlösung alkalisiert.

   Das sich abscheidende Öl wird ge- 

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 trocknet und im Vakuum destilliert. Man erhält 5-10 g an   o- (N-Methyl-N-3-dimethyl-     aminopropyl)-amino-diphenylmethan.   Dieses siedet unter 0, 09 mm bei   140-143  C   und ist ein gelbes, dünnflüssiges und säurelösliches Öl. 



   Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 136-137 0 C. 



   Aus der Base kann in Äthylacetat als Lösungsmittel mit Hilfe von Dimethylsulfat das externe Methosulfat (in 3-Stellung) hergestellt werden. 



  Dieses schmilzt bei   97-98  C.   



   Beispiel 2 : In gleicher Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 36, 2 g o-   Methylamino-diphenylmethan,     9, 8   g Natriumamid und 32, 5 g Dimethylaminoäthylchlorid in 250 cm3 absolutem Toluol das o- (N-Methyl-   N - dimethyl- aminoäthyl) -amino-diphenylmethan.    



  Dieses siedet unter 0, 07 mm Hg bei   130-132  C   und bildet ein bei   183-184  C   schmelzendes Hydrochlorid. 



   Das externe Methosulfat kann aus der Base (7, 7 g) in Äthylacetat als Lösungsmittel mit Hilfe von Dimethylsulfat (3, 6 g) hergestellt werden. Es lässt sich aus Isopropanol/Äther umfällen und schmilzt bei   128-129  C.   



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 25 g Chloracetylchlorid in 150 cm3 Benzol wird unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 40 g o-Amino-diphenylmethan und 23 g Triäthylamin in 250 cm3 Benzol getropft. Nach Beendigung der Reaktion wird das Ganze mit 250   cm   0, 4 n Salzsäure und 500   cm   Petroläther geschüttelt, das ausgefallene Chloracetylprodukt abgesaugt und mit Petroläther gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther erhält man 39 g des o-Chloracetamino-diphenyl-methans, das bei   113-114  C   schmilzt. 



   20 g dieser Verbindung werden in 150 cm3 Benzol mit 15 g Diäthylamin einige Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der gebildete basische Körper mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die saure Lösung wird alkalisch gemacht und die ausgefallene Base abgesaugt. Man erhält 13, 5 g, d. s. 62% d. Th., 
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 Homologen wirken stark lokalanästhetisch. 



   Das Hydrochlorid der Verbindung kann mit Hilfe von ätherischer Salzsäure hergestellt und aus Isopropanol umkristallisiert werden. Es schmilzt bei 204-206  C. 



   Eine Suspension von 7, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in einer Mischung von 50 cm3 Tetrahydrofuran und 100 cm3 Benzol wird in einem Rührkolben vorgelegt und dazu eine Lösung von 18 g o-Diäthylaminoacetylamino-diphenylmethan in 200 cm3 Benzol getropft. Nach Abklingen der Reaktion wird noch eine Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann mit Wasser und Natronlauge versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Diese wird verdampft, der blassgelbe ölige Rückstand in 100 cm3 2 n Essigsäure gelöst und die saure Lösung filtriert. Das Filtrat wird alkalisch gemacht, dann mit Äther extrahiert und der Extrakt verdampft. Der Rückstand ergibt, im Hochvakuum bei 0, 05 mm destilliert,   14,   9   g o- (Diäthylaminoäthyl)-amino-   diphenylmethan, das bei   151-153  C   übergeht. 



  Das Hydrochlorid der Base schmilzt bei 139 bis   1400   C. 



   Durch Umsetzen der vorgenannten Base mit Formaldehyd und Ameisensäure gewinnt man das   o- (N-ss-Diäthylaminoäthyl-N-methyl)-amino-   diphenylmethan,   das unter 0, 02mm bei 133-136 0 C   siedet und dessen Hydrochlorid bei   122-124  C   schmilzt. Aus dem Amin gewinnt man mit Dimethylsulfat das externe Methosulfat, das-aus Aceton/Äther umkristallisiert - bei 65  C schmilzt. 



   Beispiel 4 : In gleicher Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, kann man auch vom o-NMethylamino-diphenylmethan ausgehen, indem man dieses mit Chloracetylchlorid zum o- (N- 
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 dieses der Reduktion unterwirft. 



   Geht man von   o-N-Äthylamino-diphenylmethan   aus und'setzt dieses mit ss-Pyrrolidinoäthylchlorid um, so gewinnt man das o- (N-Äthyl-N-   pyrrolidinoäthyl)-amino-dipheny ! methan, das unter    0, 015 mm bei   136-137  C   siedet. 



   In gleicher Weise erhält man aus o-N-Propylamino-diphenylmethan und Piperidinoäthylchlorid das   o- (N-Propyl-N-piperidinoäthyl)-amino-diphe-   nylmethan, das unter 0, 03 mm bei   145-147  C   siedet. 



   Beispiel 5 : 30 g o-Methylamino-diphenylmethan und 8 g Natriumamid werden in 200 g Xylol unter Rühren im Ölbad erhitzt. Nun wird aus 39 g 1-Methyl-3-brommethyl-pyrrolidinhydrobromid mit Hilfe von 100 cm3 gesättigter Kaliumcarbonatlösung die freie Base hergestellt, diese in 200 cm3 Xylol aufgenommen und die Xylollösung getrocknet. Die trockene Lösung wird tropfenweise der siedenden Lösung des Amino-diphenylmethan-körpers zugesetzt. Nach 
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32n Natronlauge versetzt. Die Xylolschicht wird abgetrennt und verdampft. Der Rückstand wird in 400 cm3 In Essigsäure gelöst, wobei nach einiger Zeit nicht umgesetztes Amino-diphenylmethan auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren desselben wird das Filtrat alkalisch gemacht und das sich ausscheidende Öl in Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird im Hochvakuum destilliert.

   Man erhält 17 g eines dünnflüssigen, 
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 ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther schmilzt dieses bei 133-135  C. 

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   Aus der Base gewinnt man mit Dimethylsulfat das Methosulfat, das-aus Aceton/Äther   umkristallisiert - bei 80-810 C schmilzt.   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Diphenylmethan-derivaten der allgemeinen Formel : EMI4.1 EMI4.2 zweigtes Alkylen mit 2-4 Kohlenstoffatomen, Am eine sekundäre, tertiäre oder quartäre Aminogruppe, insbesondere eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N'-Alkylpiperazingruppe, oder Ra-Am zusammen einen EMI4.3 -3- oder -4-methylrestR4, Rs und R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen bedeuten, ihren Säuresalzen und quartären Salzen, dadurch ge- kennzeichnet, dass man in eine Verbindung der Formel : EMI4.4 bzw. EMI4.5 worin X entweder Wasserstoff oder ein Metallatom und R'1 Alkyl oder Acyl bedeuten und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, den Rest R bzw.

   Am-R2- in ein- oder mehrstufiger Reaktion einführt, gegebenenfalls den Acylrest-R' durch Reduktion in den Alkylrest R1- umwandelt und die so gewonnenen basischen Verbindungen gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze bzw. quartären Salze überführt.