AT226702B - Verfahren zur Herstellung von neuen Flavon-7-oxy-essigsäureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Flavon-7-oxy-essigsäureamidenInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Flavon-7-oxy-essigsäureamiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Flavon-7-oxy-essigsäureamiden der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin den Symbolen R und R, die nachstehende Bedeutung zukommt : Wasserstoff, Alkylreste mit 1-5 C-Atomen, die auch zu einem substituierten oder nicht substituierten Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinringsystem geschlossen sein können, und die weiterhin auch funktionelle oder nicht funktionelle Gruppen, wie
EMI1.2
tragen können ; weiters Arylreste, welche hydriert, wie z. B. der Cyclohexyl-, oder substituiert, wie z. B.
EMI1.3
EMI1.4
: fernernyl-methyl-pyrazolone.
Es wurde gefunden, dass diese neue Körperklasse aus Flavon-7-oxy-essigsäure oder deren funktionellen Derivaten, wie Flavon-7-oxy-essigsäurehalogeniden oder entsprechenden Estern, durch Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel :
EMI1.5
EMI1.6
pylester, allgemein Ester mit niederen Alkoholen in Betracht kommen. Um die Amidierung zu beschleunigen, können geringe, katalytisch wirkende Zusätze von Alkalimetallen beigefügt werden.
<Desc/Clms Page number 2>
Die neue erfindungsgemäss herstellbare Körperklasse zeichnet sich durch ausserordentlich geringe Giftigkeit und bemerkenswerte pharmakodynamische Eigenschaften aus. Vertreter der neuen Körperklasse sind ausserdem sehr leicht in Wasser löslich.
Die neue Körperklasse soll als Heilmittel bzw. Zwischenstufe zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Die Herstellung von FIavon-7-oxy-essigsäurealkylestern sowie Flavon-7-oxy-essigsäure-alkylamino- -alkanolestern ist bekannt (brit. Patentschrift Nr. 803,372). Diese Ester zeichnen sich durch eine gute coronardilatorische Wirkung aus. Die Wirkung dieser Ester ist allerdings kurz, weil sie leicht verseift und wieder in die praktisch wenig wirksame Flavon-7-oxy-essigsäure und Alkohole gespalten werden.
Demgegenüber besitzt die neue erfindungsgemäss herstellbare Körperklasse folgende Vorteile : a) geringe Giftigkeit, b) zum Teil noch bessere coronardilatorische Wirkung als die Ester, c) hohe Beständigkeit und Stabilität und damit langdauernde protahierte Wirksamkeit.
Der Nachweis der grösseren Stabilität der neuen Körperklasse ist leicht zu erbringen. Man rührt je 3 g der Flavon-7-oxy-essigsäurealkylester,welche nach dem Verfahren gemäss der brit. Patentschrift Nr. 803,372 erhalten wurden, und der Flavon-7-oxy-essigsäureamide, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren dargestellt wurden, in einer wässerigen oder alkoholisch-wässerigen Suspension, welche zirka 0, 3-1% an Mineralsäure enthält, 30-100 min in einem Thermostaten bei 30-37 C, also jener Temperatur, die auch im Organismus vorherrscht. Die Aufarbeitung ergibt eine weitgehende Hydrolyse der Ester, während die Flavon-7-oxy-essigsäureamide unverändert wieder zurückerhalten werden. Sie werden also nicht verseift.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Überlegenheit und Vorteile der neuen Körperklasse zahlenmässig an. Als Vergleichskörper wurden getestet :
EMI2.1
<tb>
<tb> Name <SEP> DL <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Coronar-vasodilatorische <SEP> Wirkung
<tb> Khellin <SEP> 160 <SEP> 1
<tb> Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester <SEP> 3200 <SEP> 14
<tb> Flavon-7-oxy-essigsäureamid <SEP> 4860 <SEP> 16 <SEP>
<tb> Flavon-7-oxy-essigsäurediäthylamid <SEP> 3 <SEP> 650 <SEP> 20 <SEP>
<tb>
Die Bestimmung der Toxizität erfolgte durch intraperitoneale Applikation an weissen Mäusen. Die co- ronardilatorische Wirkung wurde nach der Methode nach Langendorff (Pflügers Arch. Bd. 61 [1895], S. 219) in der modifizierten Form nach Morawitz und A. (Zbl. physiol. 26 [1912].
S. 465) durchgeführt.
Die verlängerte und gleichbleibende Wirksamkeit der neuen Körperklasse gegenüber dem Flavon-7- - oxy-essigsäure-alkylaminoalkanolester lässt sich in einem Vergleich der Wirkung an folgenden Körpern zeigen : flavon-7-oxy-essigsäure-(N-ss-dimethylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid (Versuchskörper Fla XXX) und Flavon-7-oxy-essigsäure-(ss-diäthylaminoäthylen)-amid (Beispiel 12, Versuchspräparat Fla XX).
Beide Körper sind leicht löslich in Wasser. Sie werden zu je 4 mg/l in einer Ringer-Locke-Lösung gelöst und der Coronardurchfluss in der Versuchsanordnung nach Langendorff-Morawitz gemessen. In der Zeichnung sind die aus je fünf Versuchs ansätzen erhaltenen Mittelwerte in Form von Kurven graphisch dargestellt. Im Diagramm gibt die Abszisse die Zeit der Perfussion in Minuten und die Ordinate die Zeit des Coronardurchflusses in ml/min an. Die Lösungen wurden einmal frisch für die Versuche hergestellt, dann fünf Tage stehen gelassen ; an jedem Tag wurden die Lösungen 2 h im Thermostaten gerührt.
Die Kurven bedeuten : A : Ringer-Locke-Lösung ; B : Versuchskörper Fla XXX, frisch ; B' : Versuchskörper Fla XXX, nach fünf Tagen ; C : Versuchskörper Fla XX, frisch ; C' : Versuchskörper Fla XX, nach fünf Tagen.
Hieraus ist zu ersehen, dass die mit zu der erfindungsgemäss erhältlichen Körperklasse gehörende Versuchssubstanz Fla XX nicht allein erheblich stärker, sondern auch länger wirksam und in der Wirkung praktisch gleichbleibend ist, da sie ja nicht verseift wird.
Beispiel 1 : Flavon-7-oxy-essigsäurediäthylamid
EMI2.2
<Desc/Clms Page number 3>
6, 2 g Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester werden mit 6 ml wasserfreiem Diäthylamin (Überschuss) in 50 ml absolutem Methanol 5-6 h unter Rückfluss gekocht ; dann wird der Alkohol zur Hälfte abgedampft. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und angesäuert, wobei sich das neue Diäthylamid sofort als farbloses Kristallmehl abscheidet ; es kann aus Alkohol oder Aceton gut umkristallisiert werden. Smp. : 126 -128OC.
Analog können dargestellt werden :
EMI3.1
EMI3.2
: 191-192 C3,2g Flavon-7-oxy-essigsäure-äthylester werden mit2 ml Monoisobutylamin in 20 ml absolutem Methanol 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des Alkohols auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens
EMI3.3
EMI3.4
: 168-1700C.3, 2 g des Flavon-7-oxy-essigsäureäthylesters werden mit 3 ml Cyclohexylamin (Überschuss) 2 h in 20 ml Methanol gekocht, daraufhin wird 3 h stehen gelassen und mit Äther versetzt ; schöne, farblose lange Nadeln, Smp. : 214-216 C, aus Alkohol umkristallisiert.
EMI3.5
EMI3.6
<Desc/Clms Page number 4>
3,2 g Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester werden mit 2 ml ss-Aminoäthanol in 30 ml absolutem Methanol gekocht. Bereits nach 30 min Kochen beginnen sich schöne, farblose lange Nadeln abzuscheiden.
Nach 1 h Ko : ; hzeit ist die Umsetzung vollständig. Ausbeute zirka 850/0. Smp. : 208-210 C.
Beispiel5 :Flavon-7-oxy-essigsäure-(ss-diäthanol)-amid
EMI4.1
3,2 g des Flavon-7-oxy-essigsäureäthylesters werden mit 3, 4 ml Diäthanolamin in 40 ml Methanol 3-4 h unter Rückfluss gekocht ; dann wird einige Stunden stehen gelassen, wobei sich schöne, etwas grün gefärbte lange Nadeln abscheiden. Aus Alkohol umkristallisiert, Smp. : 148-1500C.
Beispiel6 :Flavon-7-oxy-essigsäure-[ss-(1,2-dimethyl)-äthanol]-amid
EMI4.2
l, 2 g des Flavon-7-oxy-essigsäure-methylesters werden mit 1 ml 1, 2-Dimethyläthanolamin in 20 ml Methanol 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach zwei Tage langem Stehen scheiden sich schöne, farblose Kristalle ab ; Smp. : 164-1650C ; durch Verdünnen der Mutterlauge mit Wasser und schwaches Ansäuern lassen sich weitere Mengen erhalten ; Gesamtausbeute 85So.
Beispiel7 :Flavon-7-oxy-essigsäure-[ss-di(1',1,2',2-tetramethyl)-äthanol]-amid
EMI4.3
Die Herstellung erfolgt aus Flavon-7-oxy-essigsäure-(n)-propylester und Di- (1', 1, 2', 2-tetramethyl)- - äthanolamin wie in Beispiel 9. Nach Beendigung der Kochzeit wurde mit Wasser verdünnt und schwach angesäuert. Kristalle ; Smp. : 226-2270C.
EMI4.4
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
3,5 g Flavon-7-oxy-essigsäure-n-propylester wurden mit 4 ml N-Methylaminoäthanol in 40 ml Äthanol 4 h gekocht. Daraufhin wurde der Alkohol abgedampft, das Öl wurde mit wenig Alkohol erneut aufgenommen und mit Wasser verdünnt. Es wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert und stehen gelassen. Nach mehreren Tagen kristallisierten verfilzte farblose Nadeln. Smp. : 244-246 C, aus Alkohol.
Ausbeute zirka 3,2 g.
EMI5.2
und N-Äthylaminoäthanol.
Beispiel 9 : Flavon-7-oxy-essigsäure-(n)-propylester
EMI5.3
3g Flavon-7-oxy-essigsäureäthylester und 3g d, l-Norephedrin (freie Base) wurden in 40 ml Methanol 8 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen entstand ein Kristallbrei, der mit Wasser verdünnt wurde. Es wurde mit Salzsäure auf PH 2-3 angesäuert. Die Kristalle wurden abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert.
Smp. : 130-1320C.
Beispiel 10:Flavon-7-oxy-essigsäure-(γ-propanol)-amid
EMI5.4
3, 2g des Flavon-7-oxy-essigsäureäthylesters wurden mit 4 ml 1- Aminopropanol- (3) in 40 ml Äthanol 4 h unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten grüngelbliche Nadeln, die aus Alkohol umkristallisiert wurden.
Smp. : 186-188 C.
Analog:Flavon-7-oxy-essigsäure-(propanol-(2))-amid, Smp. : 184-185 C, aus l-Aminopropanol- (2).
Beispiel 11: Flavon-7-oxy-essigsäure-(γ-methoxypropyl)-amid
EMI5.5
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
EMI6.2
EMI6.3
(1)nol 4 h gekocht. Die braune Lösung wurde eingedampft, so dass bräunliche Kristalle resultierten, die abgesaugt wurden. Durch Verdünnen der Mutterlauge weiterer Ausfall an Kristallen, Smp. : 136-138 C.
Hydrochlorid : Durch Lösen in Alkohol, Zusatz von Äther und Zusatz von alkoholischer Salzsäure, Smp. : 226-22SoG ; sehr leicht löslich in Wasser.
Methyljodid : Lösen der freien Base in Alkohol und Zusatz von Methyljodid ; nach kurzer Zeit schöne, farblose Kristalle. Smp. : 223-225 C.
Beispiel 13 : Flavon-7-oxy-essigsäure- (N-y-cyclohexylamin3propylen)-amid
EMI6.4
EMI6.5
EMI6.6
<Desc/Clms Page number 7>
10.0, 1Mol Flavon-7-oxy-essigsäurechlorid werden in wasserfreiem Benzol suspendiert. Daraufhin werden unter Rühren und Kühlen mit fliessendem Wasser 0,1 Mol γ-Dimethylaminopropylenamin-(1) in wasserfrei- em Benzol zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird noch 1 h gekocht. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit Alkohol nachgewaschen. Ausbeute 80% an Hydrochlorid. Smp. : 154-156 C aus Alkohol und Äther.
Freie Base : Smp. : 136-140 C.
Methyljodid : Smp. : 163-165 C.
Flavon-7-oxy-essigsäurechlorid, welches noch nicht beschrieben ist, wird durch Chlorierung von Flavon-7-oxy-essigsäure mit Thionylchlorid erhalten, Smp. : 2600C.
Analog werden erhalten: Flavon-7-oxy-essigsäure(γ-diäthylaminopropylen)-amid.
Freie Base : Smp. : 113-1150C.
Hydrochlorid : Smp. : 210-2120C.
EMI7.1
Claims (1)
- (B-dimethylaminoäthylen) -amid,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Flavon-7-oxy-essigsäureamiden der allgemeinen Formel : EMI7.2 worin den Symbolen R und R, die nachstehende Bedeutung zukommt : Wasserstoff, Alkylreste mit 1-5 C-Atomen, die auch zu einem substituierten oder nicht substituierten Piperidin-, Morpholin-oder Pyrro- EMI7.3 EMI7.4 EMI7.5 EMI7.6 EMI7.7
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE226702X | 1959-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT226702B true AT226702B (de) | 1963-04-10 |
Family
ID=5866355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT580360A AT226702B (de) | 1959-07-28 | 1960-07-28 | Verfahren zur Herstellung von neuen Flavon-7-oxy-essigsäureamiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT226702B (de) |
-
1960
- 1960-07-28 AT AT580360A patent/AT226702B/de active
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