AT235825B - Verfahren zur Herstellung neuer α, α-Diphenyl-α-propinoxyessigsäurederivate und ihrer Salze - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung neuer a,   &alpha;-Diphenyl-&alpha;-propinoxyessigsäurederivate   und ihrer Salze 
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer a,   &alpha;-Diphenyl-&alpha;-propinoxyessigsäurederivate   der allgemeinen Formel 
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 in welcher R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppe,   z. B.   eine Phenylgruppe, X eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit   1 - 4   C-Atomen, eine Aralkoxygruppe, z. B.

   Benzyloxygruppe, oder eine Aminoalkoxygruppe, ferner einen Rest der Formel 
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 in welcher    Rl   und    R   Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen oder Alkylgruppen mit   1-4 C-Atomen,   welche auch zu einem Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring geschlossen sein können, oder einen Rest der allgemeinen Formel 
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 in welcher    Rl   und    R   die obige Bedeutung besitzen, und n = 2 oder 3 ist und ihrer Salze.

   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Säuren der allgemeinen Formel 

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 worin Y für Halogen oder die Gruppe 
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 (R in obiger Bedeutung) steht, oder ihre funktionellen Derivate, wie Ester oder Säurechloride, mit Alkoholen oder Alkanolaminen bzw. deren funktionellen Derivaten, wie z. B. Estern, oder mit Aminen der allgemeinen Formeln 
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 in welchen   R,   R die obige Bedeutung besitzen und n = 2 oder 3 ist, umgesetzt werden, worauf in den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 den Fall, dass Y für ein Halogenatom steht, dieses gegen die Gruppe 
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 (R in obiger Bedeutung) ausgetauscht wird und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen in Salze umgewandelt oder Ester niederer Alkanole zu den entsprechenden Säuren verseift werden. 



   Die neue Körperklasse ist nach an sich bekannten Darstellungsmethoden zugänglich. So können a,   oc-Diphenyl-a-propinoxy-essigsäuren   oder ihre funktionellen Derivate, wie Ester oder Säurechloride, mit Alkoholen oder ihren funktionellen Derivaten, wie Halogeniden, oder mit Aminen umgesetzt werden. 



   Als Alkohole kommen in Frage niedere, aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanole oder Butanole, weiterhin Alkanolamine, Dialkylaminoäthanole,   z. B. ss -Dimethy1aminoäthanol,   

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 sen Alkanolaminen kann die Dialkylaminogruppe auch zu einem Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring geschlossen sein, wie   z. B. I3-Piperidinoäthanol   usw. Schliesslich kommen auch substituierteHydroxypiperidine, wie z. B. N-Methyl-4-hydroxypiperidin, in Frage. Funktionelle Derivate von Dialkylaminoalkanolen sind z. B. ss-Dimethylaminoäthylchlorid u. ähnl. 



   Als Amine können Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 einem Piperidin-, Morpholin- oder Pyrrolidinring. Die Morpholin- oder Pyrrolidinreste können substituiert sein. Als Beispiele werden hier 2-Methyl-piperidin und 2,2, 6,6-Tetramethylpiperidin genannt. 



   Ferner können auch Amine der allgemeinen Formel 
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 verwendet werden, in welcher R und   R   die oben genannte Bedeutung besitzen und n = 2 oder 3 ist. 



   Die neue Körperklasse ist weiterhin zugänglich durch Verätherung der Hydroxylgruppe von a,   cx-Di-     phenyl-a-hydroxy-essigsäureestern   bzw. -amiden oder ihren funktionellen Derivaten, wie z. B. den entsprechenden Halogenverbindungen, mit geeigneten Propinolen der Formel 
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 in welcher R die oben genannte Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Verfahrensmethoden. Beson- 
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 amidelen in Gegenwart von Alkalien, wie Erdalkalicarbonaten oder Alkalicarbonaten ; die Verätherung von a,   K-Diphenyl-a-chloressigsäureestern   oder-amiden, die keinen basischen Charakter haben, kann auch durch direktes Erwärmen mit den Propionolen vorgenommen werden. Man kann dabei die Propinole entweder in äquimolekularen Mengen oder auch im Überschuss verwenden.

   Arbeitet man mit äquimolekularen Mengen, so ist die Verwendung eines indifferenten Verdünnungsmittels, wie z. B. wasserfreien Benzols, Toluols od. ähnl. Lösungsmittel zweckmässig. 



   Als Propinole eignen sich vorzüglich Propargylalkohol und seine Derivate, wie z. B. Methylpropargylalkohol (Butin-l-ol-3), Äthylpropargylalkohol, Phenylpropargylalkohol (Phenyläthinylcarbinol) u. ähnl. 



  Es wurde nun gefunden, dass die neue Körperklasse, vor allem die Propinäthercarbonsäurederivate vorzügliche pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. Einige Vertreter der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Körperklasse zeichnen sich durch hohe analgetische Wirksamkeit aus. 



   Es sind zwar schon Benzilsäurederivate mit analgetischer Wirkung beschrieben worden, doch ist deren Verwandtschaft zu der erfindungsgemäss hergestellten Körperklasse nur ganz gering, da die bekannten Benzilsäureäther und-derivate stets gesättigte Gruppen tragen, während die erfindungsgemäss hergestellte Körperklasse sich durch Gruppen mit Dreifachbindungen auszeichnet. Die bisher bekannten Benzilsäurederivate übertreffen in Tierversuchen niemals die analgetische Wirksamkeit des Morphiums. 



   Es sind zwar eine Anzahl neuer synthetischer Analgetika beschrieben worden, welche die Wirkung 

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 Öl ausfällt, das nach kurzer Zeit erstarrt. Fp. : des erhaltenen   ot,     &alpha;-Diphenyl-&alpha;-propargoxy-essigsäure-   diäthylamids 65-67 C. 



    B e i s p i e l 7: 35,5 g &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;-chlor-essigsäure-(ss-dimethylaminoäthyl)-ester-hydroxhlorid   werden in 250 ml Propargylalkohol gelöst. In diese Lösung werden unter Rühren 20 g fein gepulvertes und gut getrocknetes Calciumcarbonat eingetragen. Nachdem die erste Kohlendioxydentwicklung nachgelassen hat, erwärmt man das Gemisch auf dem Wasserbad unter Rühren auf 70-85 C, wobei sich weiterhin Kohlendioxyd entwickelt. Man erwärmt das Ganze unter Rühren 12 h, dann lässt man abkühlen, saugt den Kristallbrei ab und wäscht mit wenig warmem Propargylalkohol nach. Aus den vereinigten Filtraten wird Propargylalkohol im Vakuum abdestilliert. Er kann für neue Ansätze verwendet werden. Der Rückstand wird mit 2n-Salzsäure aufgenommen und mit einer 2n-Natronlauge alkalisch gemacht.

   Es scheidet sich ein Öl ab, welches mit Äther ausgeschüttelt wird. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird portionsweise so lange mit Salzsäuregas gesättigtes Äthanol zugefügt, bis keine Trübung mehr eintritt. Das Hydrochlorid des a,   &alpha;-Diphenyl-&alpha;-propargoxy-essigsäure-(ss-dimethyl-     aminoäthyl)-esters   scheidet sich in glitzernden Kristallen vom Fp. : 160-1620C aus. Ausbeute   650/0.   



   Analog dargestellt werden : 
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 (-dimethylamino-isopropyl)-ester-hydrochlorid ; Fp. :181 C. a,   &alpha;-Diphenyl-&alpha;-phenylpropargoxy-essigsäure-[1-methyl-piperidyl-(4)]-ester-hydrochlorid; Fp.:     182-184 C.   
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 Formel 
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 vom Fp. : 140-1420C. 
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 lose   Kristalle ; Fp. : 93 - 950C.   a,   a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-essigsäure-diäthylaminoäthylamid,   farblose   Nadeln ; Fp. :   88 bis 90 C. a,   &alpha;-Diphenyl-&alpha;-phenylpropargoxy-essigsäure-(ss-morpholino-äthyl)-amid,   farblose derbe Kristalle ;   Fp. : 130 - 132 C.    a,   tx-Diphenyl-ct-phenylpropargoxy-essigsäure-morpholid,   farblose   Kristalle ; Fp. : 156 - 1580C.   



    &alpha;,&alpha;-Diphenyl-&alpha;-propargoxy-essigsäure-morpholid, farblose Kristalle; Fp.: 76 - 78 C.     a,     a-Diphenyl-a-phenylpropargoxy-essigsäure-piperidid,   farblose   Kristalle ; Fp. : 82-84 C.   a,   &alpha;-Diphenyl-&alpha;-phenypropargoxy-essigsäure-2-methylpiperidid; Fp.: 85 - 87 C.   a,   &alpha;-Diphenyl-&alpha;-phenylpropargoxy-essigsäure-pyrrolidid; Fp.: 151 - 153 C.  

Claims (1)

1. PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer a, a-Diphenyl-a-propinoxyessigsäurederivate der allgemeinen Formel EMI6.1 in welcher R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppe, z. B. eine Phenylgruppe, X eine Hydroxylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 C-Atomen, eine Aralkoxygruppe, z. B.

   Benzyloxygruppe, oder eine Aminoalkoxygruppe, ferner einen Rest der Formel EMI6.2 in welcher Rl und R Wasserstoff, substituierte oder unsubstituierte Arylgruppen oder Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, welche auch zu einem Piperidin-, Morpholin-oder Pyrrolidinring geschlossen sein können, oder einen Rest der allgemeinen Formel EMI6.3 in welcher R, und R die obige Bedeutung besitzen und n = 2 oder 3 ist, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Säuren der allgemeinen Formel EMI6.4 worin Y für Halogen oder die Gruppe EMI6.5 (R in obiger Bedeutung) steht, oder ihre funktionellen Derivate, wie Ester oder Säurechloride, mit Alkoholen oder Alkanolaminen bzw. deren funktionellen Derivaten, wie z. B.

   Estern, oder mit Aminen der allgemeinen Formeln <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.3 worin X'mit Ausnahme einer Hydroxylgruppe dasselbe wie X bedeutet und Y obige Bedeutung hat, für den Fall, dass Y für ein Halogenatom steht, dieses gegen'die Gruppe EMI7.4 (R in obiger Bedeutung) ausgetauscht wird und gewünschtenfalls die erhaltenen Basen in Salze umgewandelt oder Ester niederer Alkanole zu den entsprechenden Säuren verseift werden.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.5 worin X"mit Ausnahme einer Aminoalkoxy- oder basischen Amidgruppe dasselbe wie X'bedeutet und Hal für ein Halogenatom steht, mit Propinolen der allgemeinen Formel EMI7.6 in welcher R obige Bedeutung besitzt, direkt, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, umgesetzt werden.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyl-oder Aralkylester von a, a-Diphenyl-a-halogenessigsäuren oder Mineralsäuresalze von basischen Estern bzw. Amiden der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 worin X'"den Rest eines Aminoalkohols oder eines Diamins bedeutet, mit Propinolen der allgemeinen Formel EMI8.2 worin R die oben dargelegte Bedeutung besitzt, in Gegenwart von säurebindenden Agentien, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyden oder-carbonaten, umgesetzt werden.