DE1246716B - Verfahren zur Herstellung von alpha, alpha-Diphenyl-alpha-propargoxy-essigsaeureestern bzw. -amiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:

Aktenzeichen:

Anmeldetae:

C07c

C07d
Deutsche K!.: 12 ο-21

K43718IVb/12o
15. Mai 1961
10. August 1967
22. Februar 1968

Auslegetag:
Ausgabetag:
Patentschrift stimmt mit der Auslegeschrift überein

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäureester bzw. -amide der allgemeinen Formel

/ X

COX

O — CH

in der R gleich Wasserstoff, ein niedrig molekularer Alkylrest oder der Phenylrest, X gleich eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkylgruppe bzw. eine Aminogruppe der allgemeinen Formel

ist, in der einer der Reste Ri und R2 gleich Wasserstoff und der andere den ß-Dimethylaminoäthylrest oder den y-Dimethylamino-n-propylrest oder Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom den gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierten Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest bedeuten, und gegebenenfalls deren Salze und quaternären Ammoniumsalze.
Es werden in an sich bekannter Weise

a) «,«-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäuren der allgemeinen Formel

COOH

O — CH

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit den entsprechenden Alkoholen oder den entsprechenden Aminoalkoholen umgesetzt oder b) α,α-Diphenyl-a-chlor-essigsäuren der allgemeinen Formel

COX

X=/ ei

Verfahren zur Herstellung von Λ,Λ-Diphenyl-
\-piopargoxy-essigsäureestern bzw. -amiden

Patentiert für: :

DipL-Chem. Dr. rer. nat. Josef Klosa,
Berlin 37, Jänickestr. 13

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. Josef Klosa, Berlin

mit Propargylalkohol der allgemeinen Formel HO — CH — R

C = CH

in denen X und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Stoffe umgesetzt

und die gegebenenfalls erhaltenen Amine in ihre Salze oder quaternären Ammoniumsalze übergeführt.

Besonders vorteilhaft ist die Verätherung der entsprechenden α,α - Diphenyl - α - chlor - essigsäureester bzw. -amide mit den entsprechenden Propargylalkoholen in Gegenwart von Alkalien. Zweckmäßig und vorteilhaft erfolgt die Verätherung der α,α-Diphenyl-a-chlor-essigsäureester bzw. -amide direkt durch Erwärmen mit den Propargylalkohol in Abwesenheit von säurebindenden Mitteln. Man kann die Propargylalkohol entweder in molekularen Mengen oder auch im Überschuß verwenden, so daß sie gleichzeitig als Verdünnungsmittel dienen. Arbeitet man mit äquimolaren Mengen, so ist die Verwendung eines inerten Verdünnungsmittels zweckmäßig.

Es wurde nun gefunden, daß die neuen, nach der Erfindung hergestellten Verbindungen vorzügliche pharmakodynamische Eigenschaften besitzen. Einige dieser Verbindungen haben ausgezeichnete analgetische Eigenschaften.

Es sind zwar schon Benzilsäurederivate mit analgetischer Wirkung beschrieben worden, z. B. in der deutschen Patentschrift 894 846. Die bekannten Benzilsäureäther enthalten jedoch stets gesättigte oder olefinisch ungesättigte Gruppen und ergeben in Tierversuchen niemals die analgetische Wirksamkeit des Morphiums.

809 504/318

Es ist zwar eine Anzahl neuer analgetisch wirkender Verbindungen beschrieben worden, welche die Wirkung von Morphium im Tierversuch übertreffen, wie die nach dem Verfahren der deutschen Auslegeschrift 1 014 545 herstellbaren Morphiumderivate oder Diphenylpropanderivate (vgl. B. H e 1 w i g , Moderne Arzneimittel, 1961, S. 8 bis 10; P. J a η s s e η , Synthetic Analgetics, Teil 1, 1960, S. 117).

Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen besitzen im Gegensatz zu den bekannten zentra; -" analgetisch wirksamen Verbindungen auch keinerlei Atemlähmung in Tierversuchen und keinerlei Verstopfungserscheinungen im Darm.

Aus den Kurven in der Zeichnung ist die hervorragende analgetische Wirkung zweier der nach der Erfindung hergestellten Verbindungen ersichtlich. Die schmerzstillende Wirkung wurde im Heißplattentest an weißen Mäusen durchgeführt. Als Menge sind 10 mg je Kilogramm Maus verabreicht worden.

Zur Erläuterung der Kurven wird vermerkt, daß mit 100% jener Reiz bezeichnet wird, der bei allen Tieren Schmerzreaktionen hervorruft. Erhalten die Tiere eine analgetisch wirksame Verbindung, so muß die Spannung gesteigert werden, um die gleiche Schmerzreaktion hervorzurufen, d. h., die Schmerzschwelle ist herabgesetzt.

Das bedeutet, daß bei einer Prozentzahlangabe von 200% der Schmerzreiz doppelt so hoch unter dem Einfluß der Verbindung sein muß, also gesteigert werden muß, damit die gleiche Schmerzreaktion der Tiere ausgelöst wird wie bei 100%.

Die Zahlenangaben stellen also relative Zahlen dar. Sie ergeben ein gutes und verständnisvolles Bild der analgetischen Wirkung einer Verbindung.

Aus den Kurven ist ersichtlich, daß die schmerzstillende Wirkung der nach der Erfindung hergestellten Verbindungen nicht allein stark ist, sondern auch länger anhält. Während z. B. die Kurve bei Morphium eine Spitze erreicht und sodann innerhalb weniger Stunden abfällt, ist die Wirkungsdauer bei den nach der Erfindung hergestellten Verbindungen größer.

Darüber hinaus besitzen diese Verbindungen beachtliche spasmolytische Eigenschaften und sind sowohl muskulotrop wie neurotrop wirksam. Die muskulotrope Wirkung ist höher als diejenige des Papaverins, wie aus den folgenden Vergleichsversuchen ersichtlich ist.

Als Verbindung I dient das α,α-Diphenyl-a-propargoxy - essigsäure - (ß - dimethylaminoäthyl)-

ester-hydrochlorid;
als II das α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure-N - methyl - N - (β - dimethylaminoäthyl) - amid-

hydrochlorid;
als III der α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäuren-butylester.

Die spasmolytische Wirkung wurde gegenüber Atropin und Papaverin (nach Magnus) geprüft.

Im Vergleich zu Atropin sind die parasympathicolytischen Nebenerscheinungen der neuen Verbindungen gering; so sind die Pupillenerweiterung und Hemmung der Speichelsekretion bei gleicher Menge 90-bis 120mal geringer als bei Atropin. Die nach der Erfindung hergestellten Verbindungen sollen als Heilmittel bzw. als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln dienen.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz im Rahmen der Erfindung nicht beansprucht.

Beispiel 1

18 g a,a-Diphenyl-a-chlor-essigsäure-(/3-dimethylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid werden mit 24 ml Propargylalkohol 4 bis 6 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Es löst sich alles auf. Man läßt die Lösung erkalten, fügt 50 ml wasserfreien Äther zu, so daß sich ein öl abscheidet, welches etwas dunkel gefärbt ist und alsdann kristallin erstarrt. Hierauf wird die Mischung filtriert, der Filterrückstand mit Äther gewaschen, und sodann werden die Kristalle in 20 ml heißem Isopropanol oder Methanol gelöst, die Lösung wird mit Tierkohle etwa 15 Minuten gekocht, so daß sie entfärbt wird. Man filtriert sie heiß und versetzt das Filtrat mit 20 bis 30 ml wasserfreiem Äther. Das a,a- Diphenyl - a - propargoxy- essigsäure - (ß - dimethylaminoäthyO-ester-hydrochlorid kristallisiert in schönen glitzernden Kristallen; F. = 160 bis 162⁰C; die Ausbeute beträgt etwa 15 g.

Die freie Base wird durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser und Zusatz von Alkali erhalten, wobei ein öl ausfällt. Die freie Base ist ein öl, welches mit Alkylhalogeniden beständige quaternäre Salze ergibt.

Beispiel 2

Verbindung

II
III

DLfjo intravenös

in mg
je Kilogramm Maus

49
86

oral 10 g je Kilogramm Ratte

Spasmolyse

Atropin

0,06
0,20
0,1

60 g a.a-Diphenyl-a-chlor-essigsäure-^-dimethylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid werden mit 50 ml Phenylpropargylalkohol (= Phenyläthinylcarbinol) und 50 ml wasserfreiem Toluol 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten erstarrt der Kolbeninhalt. Man setzt noch 100 ml Äther zu, verreibt bzw. verrührt den Kolbeninhalt und saugt ihn ab. Die Rohausbeute beträgt etwa 65 g. Das Rohprodukt wird in Isopropanol oder Methanol heiß gelöst, die Lösung filtriert, gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Entfärbungskohle, und das Filtrat mit Äther versetzt, worauf das «,a-Diphenyl-a-(l-phenyl - propargoxy - essigsäure - (ß - dimethylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid (= a,a-Diphenyl-a-(phenyl-äthinyl - methoxy) - essigsäure - (ß - dimethylaminoäthyl)-ester-hydrochlorid) auskristallisiert, F. = 180 bis 182⁰C. Die Ausbeute beträgt etwa 62 g. Die freie Base ist ein öl, welches mit Alkylhalogeniden kristalline quaternäre Salze ergibt, z. B. mit Methyljodid das Methojodid; F. = 196 bis 198°C.

60

Beispiel 3

20 g α,α Diphenyl-a-chlor-essigsäureäthylester, welcher nach bekannten Methoden hergestellt wird, werden mit 40 ml Propargylalkohol in Gegenwart von

20 g Calciumhydroxyd unter Rühren 15 bis 20 Stunden auf 100 bis 105⁰C erhitzt. Man filtriert dann die heiße Mischung und destilliert aus dem Filtrat bei 100 bis 105⁰C die flüchtigen Bestandteile (Propargyl-

Papaverin
= 1

alkohol) ab. Das zurückbleibende öl ist der α,α-Diphenyl - α - propargoxy - essigsäureäthylester; Κρ.ο,ι = 156 bis 158⁰C.

Beispiel 4

0,1 Mol α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure wird mit 0,1 Mol β - Methyl - α - dimethylamino - propylchlorid in Isopropanol 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Isopropanol wird zur Hälfte abgedampft, der Rest der Lösung mit dem gleichen Volumen Äther versetzt, wodurch das α,α-Diphenyla-propargoxy-essigsäure-(/?-rnethyl-y-dimethyl-aminopropyl)-ester-hydrochlorid in schönen derben Kristallen auskristallisiert; F. = 192 bis 194°C; die Ausbeute beträgt 80%.

Beispiel 5

26,6 g α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure werden mit 30 ml n-Butanol in 50 ml Dichloräthan und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure 12 bis 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Daraufhin wird die braune Lösung im Vakuum bei Kp.12 = 60 bis 8O⁰C eingedampft. Das braungefärbte öl wird mit Wasser verrührt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird daraufhin zweimal mit wäßriger 1 n-Sodalösung ausgeschüttelt und hierauf zweimal mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung über Calciumchlorid und destilliert den Äther ab. Der Rückstand ist ein angenehm riechendes bräunliches öl, welches destilliert wird; Kp.0,01 = 123 bis 125⁰C, schwachgelbgefärbtes, angenehm riechendes öl; die Ausbeute an α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure-n-butylester beträgt 80%.
Ebenso werden hergestellt:

35

α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure-n-amyI-ester, farbloses öl, Kp.0,01 = 129 bis 130⁰C, und

α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäure-iso-amylester, schwachgelbgefärbtes, etwas betäubend riechendes öl, Kp.0,01 = 126 bis 127°C.

Die Veresterung kann auch ohne Verdünnungsmittel, wie Dichloräthan, durchgeführt werden; jedoch muß dann mindestens ein lOmolarer überschuß an Alkoholen verwendet werden.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden dargestellt :

α,α - Diphenyl - a - propargoxy - essigsäure - (β - dimethylamino - isopropyl) - ester - hydrochlorid, F. = 140 bis 142°C;

a,a-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäure- (ß - methyl -γ- dimethylaminopropyl) - ester - hydrochlorid, sintert bei 94 bis 96°C, wird aber bei 100⁰C wieder fest und schmilzt dann bei 124 bis 126°C;

a,a-Diphenyl-a-(l-methylpropargoxy)-essigsäure- (ß - dimethylaminoäthyl) - ester - hydrochlorid, F. = 150 bis 152°C;

u,a - Diphenyl - α - propargoxy - essigsäure - (ß - diäthylaminoäthyl) - ester - hydrochlorid, hygroskopische Kristalle, F. = 148 bis 150⁰C;
a,«-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäure- (ß - diäthylaminoäthyl) - ester - hydrochlorid, F. = 150 bis 152°C;

a,a - Diphenyl - α - propargoxy - essigsäure -4' - methylpiperidid-hydrochlorid, F. = 179 bis 181⁰C;

a,a-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäure-4'-methylpiperidid-hydrochlorid, F. = 182 bis 184°C;

a,a - Diphenyl - a - propargoxy - essigsäure - N - methyl - N - (β - dimethylaminoäthyl) - amid - hydrochlorid, F. = 140 bis 142°C;

tt,u-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäure-N - (γ - dimethylaminopropyl) - amid, farblose Kristalle, F. = 93bis95°C;

a,a-Diphenyl-a-( 1-phenylpropargoxy)-essigsäure-N-(ß-diäthylaminoäthyl)-amid, farblose Nadeln, F. = 88 bis 90°C;

a,a-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäure-(ß-morpholinoäthyl)-amid, farblose, derbe Kristalle, F. = 130 bis 132⁰C;

a,a-Diphenyl-a-( 1 -phenylpropargoxy)-essigsäuremorpholid, farblose Kristalle, F. = 156 bis 158⁰C;

α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäuremorpholid, farblose Kristalle, F. = 76 bis 78° C;

a,a-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäurepiperidid, farblose Kristalle, F. = 82 bis 84°C;

a,a-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäure-2'-methylpiperidid, F. = 85 bis 87°C;

a,a-Diphenyl-a-(l-phenylpropargoxy)-essigsäurepyrrolidid, F. = 151 bis 153°C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von α,α-Diphenyla-propargoxy-essigsäureestern bzw. -amiden der allgemeinen Formel

   COX

   O —CH

   in der R gleich Wasserstoff, ein niedrigmolekularer Alkylrest oder der Phenylrest, X gleich eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aminoalkylgruppe bzw. eine Aminogruppe der allgemeinen Formel

   ist, in der einer der Reste Ri und R2 gleich Wasserstoff und der andere den ß-Dimethylaminoäthylrest oder den y-Dimethylamino-n-propylrest oder Ri und Ra zusammen mit dem Stickstoffatom den gegebenenfalls durch niedrigmolekulare Alkylgruppen substituierten Piperidino-, Morpholino- oder Pyrrolidinorest bedeuten, und gegebenenfalls deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

   a) α,α-Diphenyl-a-propargoxy-essigsäuren der allgemeinen Formel

   COOH

   / O — CH

   in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit den entsprechenden Alkoholen oder den entsprechenden Aminoalkoholen umsetzt oder daß man α,α-Diphenyl-a-chlor-essigsäuren der allgemeinen Formel

   COX

   Cl

   mit Propargylalkoholen der allgemeinen Formel R

   HO — CH- C =

   in der X und R die vorstehende Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart säurebindender Stoffe, umsetzt
   und gegebenenfalls die entstandenen Amine in ihre Salze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:

   Deutsche Patentschrift Nr. 894 846;
   deutsche Auslegeschrift Nr. 1014 545;
   B. H e 1 w i g , Moderne Arzneimittel, 1961, S. 8 bis 10;
   P. Janssen, Synthetic Analgetics, Teil 1, 1960,

   ^s· ¹¹⁷-

   Hierzu 1 Blatt Zeichnungen